Регуляция уровня глюкозы в крови



Поддержание уровня глюкозы в крови и других тканях осуществляется нейрогуморальной системой.

1. Ауторегуляция на клеточном уровне осуществляется путём либо аллостерических механизмов изменения активности ферментов, либо путём фосфорилирования - дефосфорилирования. Например, АТФ и АДФ являются аллостерическими регуляторами ферментов гликолиза и глюконеогенеза: высокая концентрация АТФ активирует ферменты глюконеогенеза, а высокая концентрация АДФ активируют ключевые ферменты гликолиза. Высокая концентрация сукцинил -КоА является аллостерическим активатором фермента пируваткарбоксилазы (много янтарной кислоты, активен ЦТК, поэтому активируется глюконеогенез, требующий затрат АТФ из ЦТК).

2. Гормональный механизмрегуляции углеводного обмена заключается в изменении активности ферментов аллостерическим путем, либо путем фосфорилирования –дефосфорилирования ферментов. Свой эффект гормоны реализуют с участием посредников, например, ц-АМФ.

Адреналин – гормон мозгового слоя надпочечников. Рецепторы к адреналину содержатся в печени, жировой ткани,мышцах. Он обладает гипергликемическим действием путем активации распада гликогена.

Глюкагон– гормон поджелудочной железы с гипергликемическим действием. Глюкагон усиливает распад гликогена путем активации фосфоролиза в печени.

Гормоны адреналин и глюкагоносуществляют свое действие по следующей схеме:

Увеличение содержания ц-АМФ               увеличение активности

Протеинкиназы         увеличение активности фосфорилазы

Увеличение скорости распада гликогена с образованием глюкозы.

Инсулин –гормон белковой природы, вырабатывается поджелудочной железой. Обладает гипогликемическим действием (снижение уровня глюкозы в крови). Инсулин активирует синтез активного фермента гексокиназы и увеличивает проницаемость клеток для глюкозы. В клетках глюкоза используется для синтеза гликогена, и тормозится процесс распада гликогена и глюконеогенез.

Кортикотропин, соматотропин –гормоны гпофиза, обладают гипергликемическим действием, т.е. повышают уровень глюкозы в крови.

Кортизон, кортизол (глюкокортикоиды) - гормоны коркового слоя надпочечников. Органами – мишенями являются мышечная, соединительная ткани, печень. Обладают гипергликемическим действием за счет активации процесса глюконеогенеза.

Тироксин, трийодтиронин – гормоны щитовидной железы. Оказывают гипергликемическое действие за счет активации глюконеогенеза.

 

 

Патологии углеводного обмена

Увеличение содержания глюкозы в крови — гипергликемия может происходить вследствие чрезмерно интенсивного глюконеогенеза либо в результате понижения способности утилизации глюкозы тканями, например при нарушении процессов ее транспорта через клеточные мембраны.

Понижение содержания глюкозы в крови — гипогликемия — может являться симптомом различных болезней и патологических состояний, причем особенно уязвимым в этом отношении является мозг: следствием гипогликемии могут быть необратимые нарушения его функций.

 Генетически обусловленные дефекты ферментов У. о. являются причиной многих наследственных болезней. Примером генетически обусловленного наследственного нарушения обмена моносахаридов может служить галактоземия, развивающаяся в результате дефекта синтеза фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Признаки галактоземии отмечают также при генетическом дефекте УДФ-глюкоза-4-эпимеразы. Характерными признаками галактоземии являются гипогликемия, галактозурия, появление и накопление в крови наряду с галактозой галактозо-1-фосфата, а также снижение массы тела, жировая дистрофия и цирроз печени, желтуха, катаракта, развивающаяся в раннем возрасте, задержка психомоторного развития. При тяжелой форме галактоземии дети часто погибают ни первом году жизни вследствие нарушений функций печени или пониженной сопротивляемости инфекциям.

Примером наследственной непереносимости моносахаридов является непереносимость фруктозы, которая вызывается генетическим дефектом фруктозофосфатальдолазы и в ряде случаев — снижением активности фруктоза-1,6-дифосфат-альдолазы. Болезнь характеризуется поражениями печени и почек. Для клинической картины характерны судороги, частая рвота, иногда коматозное состояние. Симптомы заболевания появляются в первые месяцы жизни при переводе детей на смешанное или искусственное питание. Нагрузка фруктозой вызывает резкую гипогликемию.

Заболевания, вызванные дефектами ферментов, участвующих в обмене олигосахаридов, в основном заключаются в нарушении расщепления и всасывания углеводов пищи, что происходит главным образом в тонкой кишке.

 Мальтоза и низкомолекулярные декстрины, образовавшиеся из крахмала и гликогена пищи под действием a-амилазы слюны и сока поджелудочной железы, лактоза молока и сахароза расщепляются дисахаридазами (мальтазой, лактазой и сахаразой) до соответствующих моносахаридов в основном в микроворсинках слизистой оболочки тонкой кишки, а затем, если процесс транспорта моносахаридов не нарушен, происходит их всасывание. Отсутствие или снижение активности дисахаридаз к слизистой оболочке тонкой кишки служит главной причиной непереносимости соответствующих дисахаридов, что часто приводит к поражению печени и почек, является причиной диареи, метеоризма (см. Мальабсорбциисиндром). Особенно тяжелыми симптомами характеризуется наследственная непереносимость лактозы, обнаруживающаяся обычно с самого рождения ребенка.

Для диагностики непереносимости сахаров применяют обычно нагрузочные пробы с введением натощак углевода, непереносимость которого подозревают. Более точный диагноз может быть поставлен путем биопсии слизистой оболочки кишечника и определения в полученном материале активности дисахаридаз. Лечение состоит в исключении из пищи продуктов, содержащих соответствующий дисахарид. Больший эффект наблюдают, однако, при назначении ферментных препаратов, что позволяет таким больным употреблять обычную пищу. Например, в случае недостаточности лактазы, содержащий ее ферментный препарат, желательно добавлять в молоко перед употреблением его в пищу. Правильный диагноз заболеваний, вызванных недостаточностью дисахаридаз, крайне важен. Наиболее частой диагностической ошибкой в этих случаях являются установление ложного диагноза дизентерии, других кишечных инфекций, и лечение антибиотиками, приводящее к быстрому ухудшению состояния больных детей и тяжелым последствиям.

  Заболевания, вызванные нарушением обмена гликогена, составляют группу наследственных энзимопатий, объединенных под названиемгликогенозов. Гликогенозыхарактеризуются избыточным накоплением гликогена в клетках, которое может также сопровождаться изменением структуры молекул этого полисахарида. Гликогенозы относят к так называемым болезням накопления. Гликогенозы (гликогенная болезнь) наследуются по аутосомно-рецессивному или сцепленному с полом типу. Почти полное отсутствие в клетках гликогена отмечают при агликогенозе, причиной которого является полное отсутствие или сниженная активность гликогенсинтетазы печени. Заболевания, вызванные нарушением обмена различных гликоконъюгатов, в большинстве случаев являются следствием врожденных нарушений распада гликолипидов, гликопротеинов или гликозаминогликанов (мукополисахаридов) в различных органах. Они также являются болезнями накопления. В зависимости от того, какое соединение аномально накапливается в организме, различают гликолипидозы, гликопротеиноды, мукополисахаридозы. Многие лизосомные гликозидазы, дефект которых лежит в основе наследственных нарушений углеводного обмена, существуют в виде различных форм, так называемых множественных форм, или изоферментов. Заболевание может быть вызвано дефектом какого-либо одного изофермента. Так, например. болезнь Тея — Сакса — следствие дефекта формы AN-ацетилгексозаминидазы (гексозаминидазы А), в то время как дефект форм А и В этого фермента приводит к болезни Сандхоффа. Большинство болезней накопления протекает крайне тяжело, многие из них пока неизлечимы. Клиническая картина при различных болезнях накопления может быть сходной, и, напротив, одно и то же заболевание может проявляться по-разному у разных больных. Поэтому необходимо в каждом случае устанавливать ферментный дефект, выявляемый большей частью в лейкоцитах и фибробластах кожи больных. В качестве субстратов применяют гликоконьюгаты или различные синтетические гликозиды. При различных мукополисахаридозах, а также при некоторых других болезнях накопления (например, при маннозидозе) выводятся с мочой в значительных количествах различающиеся по структуре олигосахариды. Выделение этих соединений из мочи и их идентификацию проводят с целью диагностики болезней накопления.

     При некоторых заболеваниях серьезные нарушения У. о. возникают вторично. Примером такого заболевания является диабет сахарный, обусловленный либо поражением b-клеток островков поджелудочной железы, либо дефектами в структуре самого инсулина или его рецепторов на мембранах клеток инсулинчувствительных тканей. Алиментарные гипергликемия и гиперинсулинемия ведут к развитию ожирения, что увеличивает липолиз и использование неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) в качестве энергетического субстрата. Это ухудшает утилизацию глюкозы в мышечной ткани и стимулирует глюконеогенез. В свою очередь, избыток в крови НЭЖК и инсулина ведет к увеличению синтеза в печени триглицеридов (см. Жиры) и холестерины и, соответственно, к увеличению концентрации в крови липопротеиновочень низкой и низкой плотности. Одной из причин, способствующих развитию таких тяжелых осложнений при диабете, как катаракта, нефропатия, англопатия и гипоксия тканей, является неферментативное гликозилирование белков.

 

Мукополисахаридозы- наследственные тяжёлые заболевания, проявляющиеся значительными нарушениями в умственном развитии детей, поражениями сосудов, помутнением роговицы, деформациями скелета, уменьшением продолжительности жизни. В основе мукополисахаридозов лежат наследственные дефекты каких-либо гидролаз, участвующих в катаболизме гликозаминогликанов. Эти заболевания характеризуются избыточным накоплением гликозаминогликанов в тканях, приводящим к деформации скелета и увеличению органов, содержащих большие количества внеклеточного матрикса. Обычно поражаются ткани, в которых в норме синтезируются наибольшие количества гликозаминогликанов. В лизосомах при этом накапливаются не полностью разрушенные гликозаминогликаны, а с мочой выделяются их олигосахаридные фрагменты. Известно несколько типов мукополисахаридозов, вызванных дефектами разных ферментов гидролиза гликозаминогликанов. Основные типы мукополисахаридозов приведены в таблице.

Для постановки диагноза конкретного заболевания обычно определяют активность лизосомальных гидролаз. Так как эти болезни в настоящее время не поддаются лечению, необходимо проводить пренатальную диагностику при подозрении на носительство дефектных генов.

Типы мукополисахаридозов

Название болезни Продукты накопления Дефектный фермент Симптомы болезни
Болезнь Гурлера Дерматансульфат Гепарансульфат α-L-идуронидаза наблюдается утолщение костей черепа и уменьшение массы головного мозга; нервные клетки изменены ,нарушен рост костей; обнаруживается фиброз миокарда, стенок сосудов оболочек мозга.
Болезнь Гюнтера Дерматансульфат Идуронатсульфатаза Вследствие мутации происходит усиленный синтез пигмента – предшественника порфирина, что приводит к его повышенному содержанию в эритроцитах (до 25 раз). Хроническая фоточувствительность. Вследствие выделения избытка пигмента, моча приобретает кроваво-красный цвет, повышенное оволосение.
Болезнь Санфилиппо Гепарансульфат Гепарансульфатаза, М-ацетил-α-В-глюкозаминидаза или ацетилтрансфераза Отставание в росте, легкие скелетные изменения, иногда небольшое увеличение печени и селезенки, развивается судорожный синдром. Заболевание характеризуется грубыми нарушениями психики, умственной отсталостью (деменцией), ригидностью суставов.
Болезнь Моркио Кератансульфат Хондроитин-6-сульфат Хондроитинсульфат – N-ацетилгалактоз-амин -6 сульфатсульфатаза Характеризуется карликовостью (рост взрослого больного около 100 см), непропорциональным телосложением (относительно короткое туловище, микроцефалия, короткая шея), грубыми чертами лица и значительными деформациями скелета, особенно грудной клетки (куриная, бочкообразная, килеобразная), кифозом или сколиозом грудного и поясничного отделов позвоночника. Тугоподвижность в суставах.
Болезнь Слая Хондроитинсульфаты β-глюкуронидаза Паховые и пупочные грыжи, низкий рост, килевидная грудная клетка, тораколюмбальный кифоз, косолапость, повторные легочные инфекции. Типичны грубые черты лица с запавшей переносицей, вывернутыми вперед ноздрями. Возможно развитие кардиомиопаии, артериальной гипертензии.
Болезнь Марото-Лами Дерматансульфат Хондроитинсульфат - N-ацетилгалактозамин-4-сульфатсульфатаза Характерно отставание в росте, грубые черты лица, малые размеры верхней челюсти, короткая шея, бочкообразная грудная клетка, укороченные ключицы. Отмечаются сгибательные контрактуры суставов верхних конечностей (больные не могут поднять руки вверх); с возрастом появляются контрактуры в суставах нижних конечностей, нарушается походка. Часто присоединяются острые респираторные вирусные инфекции.

 

Мальабсорбция– группа заболеваний, связанная с нарушением:

1. переваривания углеводов в ЖКТ (дефект ферментов);

2. нарушение всасывания продуктов распада моносахаридов.

Примером первой группы заболеваний является лактазная недостаточность (дисахаридазная).

У детей различают 2 формы:

- транзиторная (до года жизни), связанная с незрелостью фермента лактазы;

- генетическая – мутация гена, ответственного за синтез фермента лактазы.

У взрослых:

 - дефект лактазы вследствие экспрессии гена лактазы

возрастного характера, при этом непереносимость молока чаще наблюдается у лиц африканского и азиатского происхождения. Средняя частота данной формы заболевания в странах Европы – 7-12%, в Китае 80%, в отдельных районах Африки – 97% (исторически сложившийся рацион питания);

- приобретенного характера - при кишечных заболеваниях (гастриты, колиты, энтериты). Как известно, активность лактазы ниже, чем других дисахаридаз, поэтому понижение её активности становится более заметным.

  Во всех случаях наблюдается осмотическая диарея, которую вызывают нерасщепленные дисахариды и невсосавшиеся моносахариды, поступающие в дистальные отделы кишечника. Они изменяют осмотическое давление, частично подвергаются ферментативному расщеплению микроорганизмами с образованием кислот, газов, усиливается приток воды в кишечник, увеличивается объем кишечного содержимого, увеличивается перистальтика, появляются метеоризм и боли.

 

 

Эталоны решения задач

1. Дайте название приведенному моносахариду:

Решение.

Этот моносахарид содержит в цепи шесть атомов углерода, из которых три являются хиральными, и одну оксо-группу. Особенности расположения гидроксильных групп при углеродных атомах С-3, С-4 и С-5 указывают на то, что данный моносахарид является
D-фруктозой.

2. Для моносахарида, представленного в форме:

1) укажите возможные формы, в которых он может существовать в растворе;

2) обсудите возможность образования циклических форм с участием гидроксильных групп при С-2 и С-3;

3) определите, какая форма представлена данной формулой;

4) приведите открытую форму этого моносахарида и назовите ее.

Решение.

1) В водных и спиртовых растворах этот моносахарид существует одновременно в открытой форме (оксоформе) и циклических формах - фуранозной (α- и β-) и пиранозной (α- и β-), которые образуются за счет взаимодействия соответствующих гидроксильных групп и альдегидной группы моносахарида;

2) циклические формы с участием гидроксильных групп при С-2 и С-3 не образуются, так как возникающие при этом трех- и четырехчленные циклы неустойчивы;

3) данная формула отвечает α-D-пиранозной форме;

4) приведенной циклической форме соответствует следующая открытая форма:

Особенности расположения гидроксильных групп при углеродных атомах С-2, С-3, С-4 и С-5 указывают на то, что данный моносахарид является D-глюкозой.

3. Приведите все формы, в которых существует глюкоза в водном растворе и назовите их.

1) К какому типу относится реакция образования циклической формы?

2) Какая форма образуется преимущественно?

3) Как называется особенность моносахаридов образовывать в растворе различные формы?

4) От чего зависит соотношение аномеров в растворе?

Решение.

В водном растворе D-глюкоза существует в следующих формах:

Названия образующихся соединений: α-D-глюкопираноза (I), β-D-глюкопираноза (II), β-D-глюкофураноза (III), α-D-глюкофураноза (IV).

1) Реакция образования циклической формы является внутримолекулярной реакцией циклизации.

2) В растворе моносахарида преимущественно образуются пиранозные формы как термодинамически более устойчивые.

3) Особенность моносахаридов образовывать в растворе различные формы называется мутаротацией.

4) Соотношение α- и β-аномеров зависит главным образом от природы растворителя.

4. Изобразите схему реакции взаимодействия галактозы с метиловым спиртом в присутствии сухого HCl. Назовите продукт реакции. Почему реакция протекает только с участием определенной гидроксильной группы моносахарида?

Решение.

Название продуктов реакции: метил-α-D-галактопиранозид (I); метил-β-D-галактопиранозид (II).

Взаимодействие реагента только с гликозидной гидроксильной группой обусловлено повышенной реакционной способностью полуацетального углеродного атома С-1.

5. Изобразите схему реакции алкилгалогенида с моносахаридом:

Назовите продукты реакции.

Решение.

Особенности расположения гидроксильных групп при углерод-ных атомах С-2, С-3, и С-4 указывают на то, что данная циклическая форма соответствует D-глюкозе, поэтому основные продукты реакции называются: метил-2,3,4,6-тетра-O-метил-α-D-глюкопиранозид (I) и метил-2,3,4,6-тетра-O-метил-β-D-глюкопиранозид (II).

Участие в реакции всех гидроксильных групп моносахарида объясняется условиями ее протекания (щелочная среда) и активностью карбокатиона CH3+ как электрофила.

6. Изобразите схему реакции гидролиза приведенного моно-сахарида и назовите продукты реакции:

Какая группа подвергается гидролизу и почему?

Решение.

Так как в качестве субстрата в реакции участвует фуранозная форма оксометилпроизводного D-рибозы, то продукты реакции имеют следующие названия: 2,3,5-три-O-метил-α-D-рибофураноза (I) и 2,3,5-три-O-метил-β-D-рибофураноза (II).

Гидролизу подвергается только метокси-группа при С-1, что объясняется повышенной по сравнению с другими атомами углерода фуранозного цикла электрофильностью атома С-1, вызванной влиянием соседнего атома кислорода, проявляющего свойства акцептора электронов.

7. Изобразите схему реакции уксусного ангидрида с D-глюкопиранозой. Назовите продукт реакции.

Решение.

Название продуктов реакции: 1,2,3,4,6-пента-O-ацил-α-D-глюко-пираноза (I) и 1,2,3,4,6-пента-O-ацил-β-D-глюкопираноза (II).

Ацилирование всех гидроксильных групп в пиранозном цикле
D-глюкозы вызвано высокой ацилирующей способностью уксусного ангидрида.

8. Приведите схему реакции восстановления D-ксилозы водородом. Назовите продукт реакции.

Решение.

Название продукта реакции - ксилит. Восстановлению подвергается в первую очередь альдегидная группа, так как карбо-нильный атом углерода имеет более высокую степень окисления (+2), чем атомы углерода, связанные с гидроксильными группами (+1).

9. Приведите схему изомеризации глюкозы в разбавленном водном щелочном растворе при комнатной температуре. Назовите продукты реакции. В чем заключается роль среды?

Решение.

В разбавленных растворах щелочей при комнатной температуре происходит изомеризация D-глюкозы, в результате которой образуется равновесная смесь моносахаридов, различающихся конфигурацией атомов С-1 и С-2. Продуктами изомеризации
D-глюкозы являются D-манноза (I) и D-фруктоза (II).

Щелочная среда катализирует превращение D-глюкозы в ендиольную форму из-за повышенной подвижности атома водорода при С-2, вызванной соседством с двумя электроноакцепторными группами - альдегидной и гидроксильной.

10. Чем обусловлено образование циклических форм сахаридов? В чем заключается сущность явления мутаротации сахаридов в растворе? Покажите это на примере мальтозы. Все ли сахариды мутаротируют в растворе?

Решение.

Образование циклических форм связано со способностью углеводородной цепи сахарида принимать выгодную клешнеобразную пространственную конформацию, вследствие чего альдегидная и гидроксильная группа оказываются сближенными. В результате нуклеофильной атаки гидроксила по карбонильному атому углерода происходить внутримолекулярная циклизация с образованием дополнительного хирального центра на месте атома С-1, ранее входившего в состав карбонильной группы. Этот атом называется аномерным, а два соответствующих стереоизомера - α- и β-аномерами.

Таким образом, сущность явления мутаротации заключается в том, что многие сахариды существуют в растворе одновременно в виде в двух форм - открытой и циклической, что приводит к появлению α- и β-аномеров:

Мутаротации в растворе подвергаются моносахариды, а также некоторые дисахариды, которые имеют в составе гликозидный гидроксил, не участвующий в образовании гликозидной связи. Такие дисахариды называют восстанавливающими (лактоза, мальтоза, целлобиоза и др.).

В невосстанавливающих дисахаридах гликозидная связь образуется за счет гидроксильных групп при аномерных атомах углерода. В них отсутствуют свободные полуацетальные гидроксильные группы, поэтому растворы таких дисахаридов, например сахарозы, не мутаротируют.

 


Вопросы для самоконтроля

1. Какой сахарид входит в состав большинства полисахаридов?

2. Какие из углеводов не подвергаются гидролизу?

3. В каких формах существуют в растворе моносахариды?

4. Чем вызвано большое число стереомеров в моносахаридах?

5. Почему гликозиды не обладают восстанавливающими свойствами?

6. Почему гликозиды гидролизуются разбавленными водными растворами кислот, но устойчивы к гидролизу в щелочной среде?

7. Чем вызвана повышенная реакционная способность гликозидного гидроксила?

8. Чем вызвано большее содержание в растворе пиранозной формы моносахаридов по сравнению с фуранозной?

9. Приведите примеры восстанавливающих и невосстанавливающих дисахаридов. Чем они отличаются по химическому строению?

10. Какие соединения образуются при гидролизе гликозидов?

11. Как осуществить стереоспецифическое гидролитическое расщепление α- и β-гликозидов?

12. С помощью какого реактива можно доказать восстанавливающие свойства целлобиозы?

13. Какие реактивы используются для обнаружения кетоз?

14. Можно ли обнаружить гликозиды с помощью реактивов Бенедикта и Фелинга?

15. Что образуется в результате мутаротации растворов моносахаридов?

16. Какие моносахариды и где встречаются в свободном виде?

17. Какой дисахарид встречается в молоке и в чем проявляются его полезные свойства для человека в раннем возрасте?

18. Как используется целлюлоза и ее производные?

19. Как используется глюкоза в медицинской практике?

20. В каких растениях содержится значительное количество сахарозы?

21. Какие производные углеводов являются эффективными средствами для лечения заболеваний сердца?

 


Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 1318; Мы поможем в написании вашей работы!






Мы поможем в написании ваших работ!