Mechanism of action of hormones. Action in the cells steroid, protein and peptide hormones.
Peptide and Steroid Hormone Action
Definitions
· Hormone – biologically active molecule that is released into circulation from site of synthesis and acts at a distant site
o can be either hydrophilic (polypeptide hormone) or lipophilic (steroid) – biogenic amines can be either
o binds specific receptor – on cell surface (hydrophilic hormones) or inside cell (lipophilic hormones)
o lipophilic hormones bind carrier proteins to travel in circulation; hydrophilic hormones travel freely
· cis -acting elements – DNA segments in the promoter region which bind trans -acting elements
· trans -acting elements – molecules that impact downstream gene transcription when they bind cis -acting elements
Steroids and Polypeptide Hormones – Mechanisms of Transcription Activation
· Q: What do steroid hormones and polypeptide hormones (at least those that bind Gs)have in common?
· A: Both regulate gene transcription by communicating with core transcription complex through the same integrator (CBP)
· (1) Polypeptide Hormones – receptor is unique to specific target cell
o There are three classes of cell surface receptors used by polypeptide hormones:
§ (a) Ligand-gated Ion Channels – involved in secretion rather than transcription control
§ (b) Catalytic Receptors (receptor tyrosine kinases) – few hormones use these; more often assoc. with cytokines
§ one exception: the receptor for the polypeptide hormone insulin is a receptor tyrosine kinase
§ (c) G-protein Receptors – the vast majority of polypeptide hormones that influence transcription use these
o G-protein Receptors have a seven-transmembrane structure and interact with a G-protein and an effector enzyme
§ different G proteins have different functions: Gs activates adenylate cyclase, Gp activate phospholipase C, etc.
o Peptide hormones work fast and at low concentration since each receptor can activate multiple G-proteins (and so forth).
o Mechanism of transcription activation by GS-binding hormones:
§ (a) Hormone binds receptor, which interacts with G-protein (Gs) – this complex activates adenylate cyclase
§ (b) Adenylate cyclase converts ATP to cAMP, which activates the catalytic subunit of Protein Kinase A (PKA)
§ (c) PKA phosphorylates the cAMP response element binding protein (CREB), a trans -acting factor that binds DNA
§ the cis -acting DNA element bound by CREB is called the cAMP response element (CRE)
§ (d) CREB (bound to the DNA) binds the CREB-binding protein (CBP) – and so do steroid hormones! (see below)
|
|
|
§ (e) CBP in turn interacts with pCAF to acetylate histones – DNA becomes uncoiled and can be transcribed
o Note: In addition to affecting gene transcription, polypeptide hormones are also able to stimulate secretion
§ peptide hormones are the only known biological substance that can do this
§ involves activation of secretory vesicles through unknown mechanism involving Ca++ and membrane potential
§ unlike transcription activation, this effect is instantaneous and stops immediately when hormone is removed
· (2) Steroid Hormones – receptors exist in every nucleated cell (but cells respond differently)
o Steroids are cholesterol derivatives (estrogen, androgen, progesterone, glucocorticoids, mineralcorticoids, vitamin D3)
§ some non-steroids have actions similar to steroids: biogenic amines (thyroid hormone), retinoid acid derivatives (vit. A)
§ unlike peptide hormones, steroid hormones bind nuclear receptors that enter the nucleus and bind DNA
§ steroid hormone receptors are transcription factors with DNA binding, activation, and ligand binding domains
o Steroid hormones work slower and require higher concentrations since each steroid molecule activates only one transcription event.
o Mechanism of transcription activation by steroid hormones:
§ (a) Hormone binds cytosolic steroid hormone receptor, causing DNA binding region to be exposed
§ exception – thyroid hormone receptor always binds DNA, but binding hormone greatly increases activity
§ (b) Hormone-receptor complex is translocated to the nucleus, where it dimerizes and binds DNA
§ distal zinc finger causes receptors to dimerize, proximal zinc finger recognizes cis -acting elements on DNA
§ homodimerization causes binding to palindromic sequences separated by 3 nucleotides
§ examples: Progesterone Receptor, Glucocoritcoid R, Mineralcorticoid R, Androgen R, Estrogen R
§ heterodimerization causes binding to multiple sequences on DNA, each separated by 3-5 nucleotides
§ examples: Thyroid Receptor, Vit-D Receptor, RAR, RXR
§ (c) If steroid activates transcription, DNA-bound receptor binds a co-activator; this binds CREB-binding prot. (CBP)
|
|
|
§ if steroid represses transcription, receptor binds a co-receptor instead; this binds a histone deacetylase
§ (d) CBP interacts with pCAF to acetylate histones as above – DNA becomes uncoiled and can be transcribed
· Note that both peptide hormones and steroid hormones are able to communicate with the core transcription complex through the same integrator (CBP).
·
39. A.N.Bah and V.I.Palladina,s theories on biological oxidation.
1. Биологическое окисление имеет огромное значение для живых организмов. Большая часть энергии, необходимой для жизнедеятельности, образуется в результате окислительно-восстановительных реакций.
Окисление веществ может осуществляться следующими способами: а) отщеплением водорода от субстрата, который окисляется (процесс дегидрирования), б) отдачей субстратом электрона в) присоединением кислорода к субстрату. В живых клетках встречаются все перечисленные типы окислительных реакций, катализируемых соответствующими ферментами - ок-сидоредуктазамы. Процесс окисления происходит не изолированно, он связан с реакцией восстановления: одновременно происходят реакции присоединения водорода или электрона, т.е. осуществляются окислительно-восстановительные реакции.
Окислением называют все химические реакции, при которых происходит отдача электронов, что сопровождается увеличением положительных валентностей. Но одновременно с окислением одного вещества должно происходить и восстановление, т.е. присоединения электронов в другое вещество.
|
|
|
Одна из первых теорий биологического окисления, связанных с «активацией» кислорода, была развита русским ученым О.М.Бахом (1897), который считал, что молекула кислорода способна действовать как окислитель органических веществ только после своей активации результате разрыва одного из н "связей в его молекуле (-OO-). Активация происходит, в частности, если в среде присутствуют соединения, которые легко окисляются (например, имеющих двойные связи), при участии ферментов оксигеназ.
Соединения, легко окисляются, например, ненасыщенные жирные кислоты, взаимодействуя с кислородом, образуют пероксиды. В этих реакциях окисления параллельно с восстановлением. Таким образом О.М. Бах впервые сформулировал идею о сопряженность окислительно-восстановительных процессов при дыхании. Теория А.Н. Баха получила название «перекисной теории» активации кислорода.
Однако истинный механизм активации кислорода во время окисления различных субстратов дыхания оказался другим.
Значительную роль в развитии теории биологического окисления сыграли работы другого российского ученого - В.И. Палладина (1907). Он развил представление о дыхании как систему ферментативных процессов и особое значение придавал окислению субстратов путем отщепления водорода (процесс дегидрирования).
|
|
|
Изучая окисление субстратов в растениях, В.И. Палладин установил, что оно может происходить без кислорода, если в среде имеются вещества, способные присоединять отщепленным при окислении водород. Такими веществами могут быть пигменты или хромогены и другие вещества, которые выполняют функцию промежуточных переносчиков водорода. Присоединяя водород от субстратов при этом окисляются, хромогены восстанавливаются и становятся бесцветными. Таким образом, В.И. Палладин придавал большое значение процесса окисления как процесса дегидрирования, а также указывал на важную роль кислорода как акцептора водорода в процессах биологического окисления.
Исследования В.И. Палладина были подтверждены работами Г. Виланда, который установил на примере окисления альдегидов, что процесс дегидрирования субстратов является основным процессом, который лежит в основе биологического окисления, и кислород взаимодействует уже с активированными атомами водорода. Таким образом, была создана концепция окисления веществ путем их дегидрирования, которая стала называться теорией Пал-Ладина-Виланда. Большую роль в подтверждении этой теории сыграло открытие и изучение целого ряда ферментов-дегидрогеназ, катализирующих отщепление атомов водорода от различных субстратов.
В дальнейшем были изучены: связь дыхания с другими процессами обмена веществ, в том числе и с процессом фосфорилирования; свойства ферментов, катализирующих реакции биологического окисления; локализация этих ферментов в клетке; механизм аккумуляции и преобразования энергии и т.п..
Biological oxidation is essential for living organisms. Most of the energy required for life, formed as a result of redox reactions.
Oxidation of substances in the following ways: a) cleavage of hydrogen from the substrate, which is oxidized (dehydrogenation process), b) returns the electron in the substrate) addition of oxygen to the substrate. In living cells, there are all these types of oxidation reactions catalyzed by the corresponding enzymes - ca - sidoreduktazamy. The oxidation process does not occur in isolation, it is associated with a reduction reaction: reactions occur simultaneously adding hydrogen or an electron, ie carried out redox reactions.
Oxidation called all chemical reactions in which there is the return of electrons, which is accompanied by an increase in positive valences. However, simultaneously with the oxidation of one substance and recovery should occur, i.e. joining the electrons to another compound.
One of the first theories of biological oxidation associated with the " activation " of oxygen, was developed by Russian scientists O.M.Bahom (1897), who believed that the oxygen molecule is able to act as an oxidant for organic substances only after its activation by bursting of one of the n "connections in the molecule (-OO-). activation occurs, in particular if the compounds are present in an environment which easily oxidize (e.g., having a double bond), with the participation of oxygenase enzymes.
The compounds are readily oxidized, such as unsaturated fatty acids, interacting with the oxygen to form peroxides. In these oxidation reactions in parallel with the restoration. Thus OM Bach was first formulated the idea of conjugate redox processes during respiration. AN Theory Bach was called " peroxide theory" oxygen activation.
However, the true mechanism of activation of oxygen during the oxidation of various substrates breathing was different.
Significant role in the development of the theory of biological oxidation played another Russian scientist - VI Palladin (1907). He developed the idea of the breath as a system of enzymatic processes and the particular importance attached to substrate oxidation by hydrogen abstraction (dehydrogenation process).
Studying the oxidation of substrates in plants, VI Palladin found that it can occur without oxygen if the medium contains a substance capable attach cleaved by oxidation of hydrogen. Such compounds may be pigments or chromogens, and other substances which function as intermediate carriers of hydrogen. Attaching hydrogen from substrates with oxidized chromogens restored and become colorless. Thus, VI Palladin attached great importance to the oxidation process as a process of dehydration, and pointed to the important role of oxygen as a hydrogen acceptor in biological oxidation processes.
Research VI Palladin works were confirmed H. Wieland, who set the example of oxidation of aldehydes that dehydrogenation process substrates is the fundamental process that underlies the biological oxidation and oxygen interacts with already activated hydrogen atoms. Thus, the concept was created by the oxidation of substances their dehydrogenation, which became known as the theory of Pal- Laden - Wieland. A large role in the confirmation of this theory played the discovery and study of a number of enzymes dehydrogenases catalyze the cleavage of the hydrogen atoms from various substrates.
In the future, were studied: communication with other respiratory metabolic processes, including the process of phosphorylation, and the properties of enzymes that catalyze biological oxidation reaction; localization of these enzymes in the cell, the mechanism of accumulation and transformation of energy and the like.
2. БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОКИСЛЕНИЕ - это совокупность окислительных процессов в живом организме, протекающих с обязательным участием кислорода. Синоним - ТКАНЕВОЕ ДЫХАНИЕ. Окисление одного вещества невозможно без восстановления другого вещества. Окислительно-восстановительных процессов в живой природе очень много. Часть окислительно-восстановительных процессов, протекающих с участием кислорода, относится к биологическому окислению.
Biological oxidation - a collection of oxidative processes in vivo, occurring with the obligatory participation of oxygen. Synonym - tissue respiration. Oxidation one substance recovery possible without other substances. Redox processes in nature very much. Part of redox processes occurring with oxygen refers to the biological oxidation.
А. Лавуазье в конце XVIII века показал, что животный организм потребляет из воздуха кислород и выделяет углекислый газ. Сделал вывод, что горение и окисление - это одно и то же, что биологическое окисление представляет собой "медленное горение", происходящее в присутствии воды и при низкой температуре.
В конце XIX века русские исследователи А.Н. Бах и В.И.Палладин, работая независимо друг от друга, предложили 2 основные теории для объяснения процессов, протекающих в ходе биологического окисления.
1-я теория: А.Н.Бах (1857-1946) полагал, что в живых клетках существуют особые ферменты - "оксигеназы", которые взаимодействуют с кислородом, образуя перекиси. Сам кислород является не очень активным окислителем. Зато перекиси ("активный кислород") являются очень сильными окислителями и способны передавать кислород окисляемому веществу.
Эта теория известна как "перекисная" или "теория активации кислорода".
2-я теория: В.И. Палладин (1859-1922) создал теорию "активации водорода". Считал, что универсальным путем окисления является отнятие от веществ (субстратов) водорода с участием специальных ферментов - хромогенов. После этого водород, по Палладину, может передаваться или на молекулу кислорода с образованием воды, или на другие молекулы, восстанавливая их.
Впоследствии теория В.И.Палладина блестяще подтвердилась для процессов митохондриального окисления, а ферменты, принимающие непосредственное участие в отнятии водорода от субстратов, в настоящее время называются дегидрогеназами.
Lavoisier in the late XVIII century has shown that the animal organism consumes oxygen from the air and release carbon dioxide. Concluded that the burning and oxidation - it is the same as that of the biological oxidation is a " slow burn " occurs in the presence of water and at low temperatures.
At the end of the XIX century Russian researchers AN Bach and V.I.Palladin, working independently, have offered two main theories to explain the processes occurring during the biological oxidation.
1st Theory: A.N.Bah (1857-1946) believed that in living cells, there are special enzymes - " oxygenase " that react with oxygen to form peroxides. Oxygen itself is not very active oxidant. But peroxide ("active oxygen ") are very strong oxidants and can transmit oxygen oxidizing agents.
This theory is known as the " peroxide " or " theory of oxygen activation."
2nd theory: VI Palladin (1859-1922) developed a theory of " hydrogen activation." Believed that universal by oxidation is weaning substances (substrates) of hydrogen with special enzymes - chromogens. Thereafter, hydrogen, by Palladino, or may be transmitted by an oxygen molecule to form water or other molecules, restoring them.
Subsequently, the theory was brilliantly confirmed V.I.Palladina for mitochondrial oxidation processes and enzymes directly involved in the withdrawal of the hydrogen from substrates, currently called dehydrogenases.
Дата добавления: 2016-01-04; просмотров: 38; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!