Ингибиторы циклооксигеназы в периферических тканях и ЦНС –

⇐ ПредыдущаяСтр 2 из 3Следующая ⇒

ненаркотические анальгетики из групп салицилатов, производных пиразолона и др.: кислота ацетилсалициловая, анальгин, кеторолак

НАРКОТИЧЕСКИЕ (ОПИОИДНЫЕ) АНАЛЬГЕТИКИ (НА).

Фармакологические эффекты НА и их антагонистов обусловлены взаимодействием с опиатными рецепторами в ЦНС и в периферических тканях.

Классификация препаратов НА.

1. Галеновые ЛП - настойка и экстракт опия

2. Новогаленовые ЛП - омнопон (содержит 25 алкалоидов опия и очищен от балластных веществ - сапонинов).

3. Алкалоиды опия:

а) производные фенантрена (морфин, кодеин);

б) производные изохинолина (папаверин) - обладают не анальгетической, а спазмолитической активностью.

4. Полусинтетические аналоги морфина - этилморфин, гидрокодон - созданы на основе структуры морфина

5. Синтетические заменители морфина - промедол, фентанил, пентазоцин, буторфанол, бупренорфин.

Классификация опиоидов.

1. Опиоиды-агонисты:

а) натуральные алкалоиды опия фенантренового ряда - морфин, кодеин

б) синтетические опиоиды:

ü фенантренового ряда – этилморфин

ü метилморфинана – леморан, деморан

ü производные фенилпиперидина – промедол, фентанил, алфентанил, суфентанил

ü производные гептанона – декстраморамид (пальфиум), метадон

ü производные пиперидина – пиритрамид (дипидолор)

2. Опиоиды - агонисты-антагонисты – пентазоцин (циклазоцин), налорфин, налбуфин,

бупренорфин, буторфанол

3. Опиоиды - антагонисты – налоксон, налтрексон

НА относятся в основном к 1-ой группе ЛВ. Однако в этом качестве могут быть использованы и ЛВ 2-ой группы, если у них доминируют свойства агонистов (пентазоцин). Т.к. эти анальгетики взаимодействуют с опиатными рецепторами, их называют опиоидами.

Свойства НА:

1. Применяются при болях любой этиологии.

2. Не угнетают другие виды чувствительности.

3. Вызывают эйфорию и приводят к развитию лек. зависимости (физической и психической).

4. При отмене развивается синдром абстиненции.

5. Существуют специфические антагонисты.

Наиболее широкое распространение в медицине получил алкалоид Морфин, выделяемый из опия - застывшего млечного сока головок снотворного мака (Papaver somniferum). В опии содержится более 20 алкалоидов, которые по строению относятся либо к производным фенантрена, либо - к производным изохинолина. Для производных фенантрена (морфин, кодеин) характерно в основном угнетающее действие на ЦНС, а для производных изохинолина (папаверин) - прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы.

Фармакодинамика морфина обусловлена взаимодействием с опиоидными рецепторами в ЦНС и периферических тканях.

Он оказывают выраженное угнетающее влияние на ЦНС, проявляющееся анальгетическим, снотворным и противокашлевым действием. Кроме того, происходит изменение настроения (эйфория) и возникает лекарственная зависимость (психическая и физическая).

1. Болеутоляющий эффект морфина развивается при сохранении сознания и характеризуется выраженной избирательностью, т.к. другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зрение) в терапевтических дозах не подавляются. Морфин более эффективен при продолжительных тупых болях, чем при острых, быстро возникающих.

Механизм болеутоляющего действия выяснен не полностью, по-видимому, обусловлен он влиянием на межнейронную передачу ноцицептивных импульсов на различных уровнях ЦНС. Считают, что складывается он из 2 основных компонентов:

Ø угнетения межнейронной передачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути и

Ø нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее.

Взаимодействуя с опиоидными, преимущественно m-рецепторами, располагающимися на пресинаптической мембране тонких первичных афферентов спинного мозга, морфин уменьшает выделение медиаторов ноцицепции. Пресинаптическое действие морфина обусловлено открыванием К⁺- (m- и d-рецепторы) или блокадой Са²⁺- (k-рецепторы) каналов. Оба процесса приводят к уменьшению входа Са²⁺ в окончания С-волокон, что влечет уменьшение выделения медиатора. Из окончаний С-волокон выделяются различные альгогены (тахикинины, возбуждающие аминокислоты, ряд возбуждающих пептидов). Пресинаптическое действие морфина, сокращающее выделение этих медиаторов, является, видимо, наиболее эффективным компонентом в механизме развития анальгезии.

В результате возбуждения опиоидных рецепторов постсинаптической мембраны (открывание К⁺- или блокада Са²⁺-каналов) происходит гиперполяризация последней и торможение активности нейронов задних рогов. Кроме того, морфин усиливает нисходящие тормозные влияния ряда структур среднего и продолговатого мозга (околоводопроводного серого вещества, ядер шва) на активность нейронов спинного мозга.

На фоне морфина изменяется субъективная оценка боли и отношение к ней:

ü наблюдается изменение ряда параметров, характеризующих болевую реакцию:

ø увеличивается порог восприятия боли,

ø удлиняется период переносимости боли,

ø ослабляются эмоционально-поведенческие реакции на боль.

ü происходят изменения в психической сфере:

ø снижается самоконтроль,

ø усиливается воображение,

ü в ряде случаев возникает эйфория.

ü иногда развивается сонливость.

Обнаружение опиоидных рецепторов в околоводопроводном сером веществе, а также данные о том, что инъекции морфина в эти структуры вызывают анальгезию явились обоснованием для введения НА в желудочки мозга с целью обезболивания в онкологии. Кроме этого, в практику внедрен новый способ обезболивания - спинальная анальгезия опиоидами, при которой снижен риск угнетения дыхания, а также вероятность возникновения тошноты и рвоты.

В последнее время появились данные о наличии у НА периферического компонента анальгетического действия. Так, в условиях воспаления они снижают болевую чувствительность к механическому воздействию. Очевидно, опиоидергические процессы принимают участие в модуляции боли в воспаленных тканях.

2. Седативный эффект может также частично обусловливать изменение восприятия боли. Он, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окраске, что имеет важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли.

Успокаивающий эффект может быть связан с влиянием НА на нейроны коры большого мозга, ретикулярной формации, а также лимбической системы и гипоталамуса.

3. Снотворный эффект. В СТД морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях – снотворный эффект. Сон обычно поверхностный и легко прерывается внешними раздражителями.

4. Эйфория. Проявляется повышением настроения, ощущением душевного комфорта, положительным восприятием окружающей обстановки и жизненных перспектив независимо от реальности. Особенно выражена при повторном применении НА. Однако у ряда лиц отмечается обратное явление – дисфория (плохое самочувствие, отрицательные эмоции).

5. Гипотермический эффект связан с угнетением центра терморегуляции и наиболее отчетлив только при введении больших доз морфина.

6. Повышение выделения АДГ и антидиуретический эффект связаны со стимулирующим влиянием на центры гипоталамуса.

7. Миоз, развивающийся на фоне морфина (особенно в токсических дозах) также имеет центральный генез и связан с возбуждением центров nn. oculomotorii.

8. Угнетение центра дыхания характерно даже для СТД морфина и проявляется снижением его возбудимости к СО₂ и рефлекторным воздействиям. Сначала наступает урежение ЧДД, компенсируемое повышением их амплитуды. При повышении дозы ЧДД снижается еще больше, падает амплитуда дыханий и минутный объем. Нередко отмечается неправильный дыхательный ритм, возможно периодическое дыхание. При отравлении морфином смерть наступает от паралича центра дыхания.

9. Противокашлевой эффект морфина связан с угнетением центральных звеньев кашлевого рефлекса.

10. Противорвотный эффект обусловлен угнетением рвотного центра. Однако в ряде случаев морфин может вызывать тошноту и рвоту, что связывают с возбуждением хеморецепторов триггерной зоны на дне IV желудочка и активацией центра рвоты.

11. Возбуждение центров блуждающего нерва приводит к развитию брадикардии.

Активность сосудодвигательного центра не изменяется.

На спинномозговые рефлексы СТД НА обычно не влияют, в больших дозах - угнетают.

Морфин оказывает выраженное влияние на гладкомышечные органы, содержащие опиатные рецепторы. В отличие от изохинолиновых алкалоидов морфин стимулирует гладкую мускулатуру, повышая ее тонус.

ЖКТ - наблюдается:

ü повышение тонуса сфинктеров и кишечника,

ü снижение перистальтики кишечника,

ü уменьшение секреции поджелудочной железы и выделения желчи,

ü повышение всасывания воды из кишечника и уплотнение его содержимого.

В итоге развивается запор (обстипация).

ü повышается тонус сфинктера Одди, желчных протоков и нарушается поступление желчи в кишечник.

Мочевыводящие пути:

ü повышается тонус и сократительная активность мочеточников,

ü повышается тонус сфинктера мочевого пузыря, затрудняется мочеотделение.

Бронхи:

ü повышается тонус мускулатуры бронхов (прямое миотропное действие, высвобождение Г).

На сосуды морфин практически не влияет и АД, как правило, не изменяет. В высоких дозах может вызывать гипотензию (за счет небольшого угнетения сосудодвигательного центра и высвобождения гистамина), в том числе ортостатического характера.

Фармакокинетика:

ü Из ЖКТ всасывается не очень хорошо, значительная часть инактивируется в печени.

ü В связи с этим для более быстрого и сильного эффекта вводится парентерально (п/к).

ü Длительность действия – 4 - 6 ч.

ü Через ГЭБ проникает плохо (1% от введенной дозы).

ü Выделяется преимущественно почками в неизмененном виде (~10%) и в виде конъюгатов (~90%) и через ЖКТ - в небольшом количестве (7-10%).

Омнопон - смесь алкалоидов опия фенантренового и изохинолинового ряда. Фармакодинамика ЛП аналогична морфину. Основное отличие - слабее повышает тонус гладких мышц.

Промедол - производное пиперидина, продолжительность действия – 3 - 4 ч. По сравнению с морфином:

Ø в 2 – 4 раза слабее по обезболивающей активности;

Ø реже вызывает тошноту и рвоту;

Ø меньше угнетает центр дыхания;

Ø тонус гладкомышечных органов либо снижает (мочеточники, бронхи), либо повышает (ЖКТ, желчевыводящие пути), но уступает по спазмогенному эффекту морфину;

Ø усиливает сократительную активность миометрия;

Ø из ЖКТ всасывается хорошо.

Фентанил обладает очень высокой (в 100 - 400 раз сильнее морфина), но кратковременной (до 30 мин) анальгетической активностью. Вызывает выраженное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания.

Пентазоцин:

Ø уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия;

Ø риск возникновения лекарственной зависимости по сравнению с другими НА относительно невелик (не вызывает эйфорию);

Ø слабее, чем морфин, угнетает дыхание и реже вызывает запоры;

Ø вызывает гипертензию и тахикардию;

Ø из ЖКТ всасывается хорошо;

Ø одновременно является антагонистом НА, хотя и слабым (уступает налорфину в десятки раз) – что проявляется, в частности в том, что при введении ЛП лицам с лек. зависимостью к НА у них развивается абстинентный синдром.

Ко всем НА развивается привыкание (включая перекрестное) и лек. зависимость (психическая и физическая). К пентазоцину лек. зависимость возникает редко.

Применяют НА при стойких болях, связанных с травмами, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями и др.

Фентанил используют главным образом в сочетании с нейролептиком дроперидолом для нейролептанальгезии (НЛА):

Нейролептанальгезия - разновидность анальгезии, достигаемая комбинированным приемом нейролептика (дроперидол) и НА (фентанил). При этом нейролептический эффект сочетается с выраженной анальгезией; сознание сохраняется. Действуют оба ЛС быстро и кратковременно, что облегчает введение в НЛА и выход из нее.

Характеристика НЛА.

Локализация действия средств для НЛА	Положительные стороны НЛА	Препараты
Ретикулярная формация ствола мозга Таламус Гипоталамус	Малая токсичность Большая широта терапевтического действия Обратимость и управляемость Полное обезболивание Противошоковый эффект Седативный эффект	1. Нейролептики: Дроперидол, Галоперидол 2. Анальгетики: Фентанил

Кроме того, НА можно использовать для атараналгезии – разновидности анальгезии при комбинированном применении транквилизатора диазепама с НА (фентанил, пентазоцин).

Широко используют НА для премедикации перед хирургическими операциями. Вводят морфин и при местном обезболивании, т.к. он усиливает действие аиестетиков.

При применении НА (промедола) для обезболивания родов следует учитывать, что они проникают через плацентарный барьер и вызывают угнетение центра дыхания плода.

При болях, вызванных спазмами желчных протоков или мочеточников, а также при язвенной болезни желудка и 12-п.к., кишечных коликах более показано применение промедола и омнопона, т.к. они меньше, чем морфин, повышают тонус гладких мышц. Однако и эти ЛС следует вводить только вместе с М-АХ-блокаторами или миотропными спазмолитиками (папаверин). Иногда НА назначают как противокашлевые средства (при сильном кашле), а также при одышке, связанной с левожелудочковой недостаточностью.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, брадикардия, запоры. НА следует с осторожностью применять у больных с дыхательной недостаточностью, патологией печени. Они противопоказаны детям до 3 лет и старикам (вследствие угнетающего действия на центр дыхания).

Передозировка НА приводит к острому отравлению, проявляющемуся оглушением, потерей сознания, коматозным состоянием. Дыхание угнетено, минутный объем дыхания прогрессивно падает; появляется неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны.

Одним из диагностических признаков острого отравления морфином и НА является резкий миоз. Нарушается кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Острое отравление морфином.

Симптомы и патогенез
Нарушение функций головного мозга	Нарушение функций спинного мозга	Нарушение обмена веществ
1. Выключение сознания, коматозное состояние. 2. Угнетение, вплоть до паралича, центра дыхания: замедление дыхания, поверхностное и типа Чейн-Стокса, острая недостаточность дыхания; вторичная гипоксия, тканевой ацидоз, гипотония, повышение проницаемости сосудов. 3. Возбуждение центров nn. oculomotorii – миоз 4. Возбуждение центров n.vagi – брадикардия	Гипертонус мышц Клонико-тонические судороги	Нарушение терморегуляции - снижение температуры тела, ацидоз

Дата добавления: 2022-06-11; просмотров: 25; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 123 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!