АПОПТОЗ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ (I ТИПА)
(Т.В. Махорт и др., 2001)
· a-клетки островков Лангерганса окружают b-клетки и несут на своей поверхности Fas L. Взаимодействуя с помощью Fas L с Fas-рецепторами на активированных аутореактивных цитотоксических Т-лимфоцитах, a-клетки инициируют у них Fas-зависимый апоптоз (III). Аутоагрессия против b-клеток предотвращается.
· В некоторых случаях b-клетки сами экспрессируют Fas L, что еще сильнее снижает вероятность их аутоиммунной деструкции.
· Способность аутореактивных Т-лимфоцитов продуцировать более высокий уровень Bcl XL отчасти обусловливает их защиту от апоптоза и является предпосылкой постоянной персистенции иммунореактивных клонов.
· При неполном a-клеточном окружении b-клеток, аутореактивные цитотоксические Т-лимфоциты (СД 8+) "прорывают" a-клеточный барьер и вызывают апоптотическую гибель b-клеток с помощью т.н. перфоринзависимого механизма, т.е. за счет экзоцитоза гранул, содержащих перфорин и гранзим В. Последний вызывает прямую активацию каспаз клеток-мишеней (I).
· Другой механизм иммунной деструкции b-клеток - Fas-зависимый опосредуется участием аутореактивных (СД 4+) Т-лимфоцитов, а именно - ТХ1, проявляющих более высокую устойчивость (по сравнению с СД 8+) к апоптотической гибели. Под влиянием продуцируемых ТХ1 (возможно и макрофагами) цитокинов (ИЛ-1) стимулируется экспрессия на мембране b-клеток Fas-рецептора. При взаимодействии этого рецептора с Fas L, располагающимся на собственной поверхности, или на поверхности a-клеток, запускается механизм апоптоза, приводящий к гибели b-клеток (II).
|
|
· Определенная роль в индукции апоптоза отводится дефициту Zn2+, обладающего антиапоптогенным эффектом и необходимого для нормального функционирования b-клеток.
Участие микроокружения b-клеток в процессе апоптоза
Диабет II типа (от преобладающей инсулинрезистентности с относительным инсулинодефицитом до преобладающего дефекта секреции инсулина с инсулинрезистентностью)
Эта форма диабета определяется так же как инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД), диабет II типа, диабет со «взрослым» началом - название, применяемое к больным, имеющим резистентность к инсулину и обычно относительную (чаще, чем абсолютную) недостаточность инсулина. Изначально, а часто на всем протяжении жизни, инсулин не является жизненно необходимым для этих больных. Возможно, существует много различных причин этой формы диабета, и, вероятно, доля больных этой категории в будущем уменьшится в результате идентификации специфических патогенетических процессов и генетических дефектов, которая сделает возможной их лучшую дифференциацию и более четкую субклассификацию.
|
|
Большинство больных с этой формой имеют ожирение, оно само по себе вызывает некоторую степень инсулинрезистентности. У больных, не имеющих ожирения по традиционным критериям массы, может быть повышенным процент жира тела, распределенного преимущественно в абдоминальной области. При этом типе диабета кетоацидоз редко развивается спонтанно, а когда наблюдается, обычно связан со стрессом в результате другого заболевания, например инфекции. Эта форма диабета часто остается недиагностированной многие годы, так как гипергликемия развивается постепенно и ранние стадии подчас недостаточно выражены, чтобы больной мог отметить какие-либо из классических симптомов диабета. Тем не менее такие больные находятся в состоянии повышенного риска макро-и микрососудистых осложнений. Несмотря на то, что больные с этой формой диабета могут иметь уровни инсулина, представляющиеся нормальными или повышенными, можно было бы ожидать, что они были бы еще выше в ответ на высокую гликемию, если бы b-клетки функционировали нормально. Таким образом, секреция инсулина у этих больных неполноценна и недостаточна для того, чтобы компенсировать инсулинрезистентность. Резистентность к инсулину может уменьшиться в результате снижения массы и/или фармакотерапии гипергликемии, однако она редко восстанавливается до нормальной. Риск развития этого типа диабета возрастает с возрастом, ожирением и недостаточной физической активностью. Он возникает чаще у женщин с предшествовавшим сахарным диабетом беременных и у пациентов с гипертонией и дислипидемией, и его частота варьирует в разных расовых и этнических подгруппах. Необходимо обращать внимание не только на обмен глюкозы, но и на ожирение, гипертонию, нарушение липидного обмена, курение, сердечно-сосудистую патологию, инфекции, побочные эффекты терапии.
|
|
До конца патогенез СД II типа неясен. Он ассоциирован с генетической предрасположенностью, в большей мере, чем аутоиммунная форма диабета I типа. Однако генетика этой формы диабета сложна и пока четко не определена. Конкордантность между двумя однояйцовыми близнецами составляет более 90% Однако генетические факторы четко не определены. Несколько генов, которые могли бы иметь ключевое значение в развитии диабета, были идентифицированы, в том числе гены, ответственные за функцию гексокиназы и трансмембранный перенос глюкозы ( белков-переносчиков глют-4). Выявлено несколько генных ассоциаций, наличие которых увеличивает склонность к развитию СД II типа. Важны приобретенные признаки. Так, примерно у 40% больных имеет место ожирение. Клетки островков Лангерганса у больных СД II типа, как правило, гистологически нормальны, хотя у пожилых больных могут быть очаги амилоидоза. Это обычно скопление белка амилина (состоит из 37 аминокислот), однако маловероятно, что амилин
|
|
имеет значение в развитии СД II типа. У многих больных клетки островков, по-видимому, нечувствительны к глюкозе, поэтому у них нарушена секреция инсулина. У больных с ожирением часто концентрация инсулина в сыворотке выше нормы, что свидетельствует о резистентности периферических тканей к его действию.
Метаболический синдромX (инсулинрезистентность) составляет патофизиологическую основу сочетания СД II типа, гипертонической болезни, ишемической болезни сердца (ИБС). Основной причиной СД II типа является нечувствительность инсулинзависимых тканей (печень, мышцы, жировая ткань) к инсулину. Инсулин оказывает свое действие на клетки этих тканей путем связывания со специфическими рецепторами на клеточной мембране. При этом запускается ряд внутриклеточных процессов, направленных на захват глюкозы клеткой (фосфорилирование белков-транспортеров) и внутриклеточный метаболизм глюкозы.
Дата добавления: 2018-02-15; просмотров: 607; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!