Глава 2 ВВЕДЕНИЕ В БИОФАРМАЦИЮ
Для научной и практической медицины и фармации второй половины XX столетия характерны возрастающая роль лекарственного лечения в комплексе лечебных мероприятий, значительное расширение ассортимента препаратов, использование лекарственных препаратов с сильным фармакологическим эффектом, а также выявление многих нежелательных и часто весьма опасных сторон их действия. Это нашло отражение не только в более глубоком и тщательном изучении возможных механизмов действия современных препаратов, но и в открытии и исследовании физико-химических закономерностей, влияющих на фармакологическое действие .лекарственных препаратов, а в конечном счете и на их терапевтический эффект, что и явилось теоретической основой фармации - биофармации.
Биофармация сложилась как самостоятельное направление фармацевтической науки в начале 60-х годов. Однако возникновение биофармации подготовлено всем ходом поступательного развития фармации, фармакологии, химии, биологии, научной и практической медицины и других дисциплин Толчком к возникновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, используемых вспомогательных веществ, их физического состояния.
При назначении в одной из клиник США таблеток бисгидрооксикумарина - антикоагулянта, широко используемого в качестве препарата, действующего специфически на процессы свертывания крови, приобретенного от двух различных фармацевтических фирм, сделанного в виде таблеток, содержащих одинаковые дозы, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза активнее таблеток из другой фирмы. Химическим анализом не обнаружено никаких отклонений в содержании бисгидрооксикумарина в таблетках обеих фирм. Это был первый случай (получивший широкую огласку) точно установленной терапевтической неадекватности, неэквивалентности препаратов, содержащих одинаковые дозы одного и того же действующего вещества, но изготовленных разными предприятиями. Подобное явление обнаружено у многих антибиотиков (тетрациклинов, левомицетина, эритромицина), стероидных гормонов, сульфаниламидов и др.
|
|
|
Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным Все препараты соответствовали требованиям фармакопеи, и потому, согласно общепринятой концепции, должны были быть полностью равноценными. Наступил своего рода кризис доверия к тем оценочным тестам, которые были разработаны в соответствии с общепринятым положением - действие препарата определяется исключительно фармакологической активностью лекарственного вещества, обусловленной его химической структурой и дозой.
|
|
|
Фармация долгое время была оторвана от клиники, а поэтому унаследовала от разных эпох товароведческий подход к характеристике лекарственных препаратов как продукту, обладающему определенной массой, цветом, внешним видом, в лучшем случае количественным содержанием действующего вещества, и оказалась не в состоянии объяснить феномен их терапевтической неадекватности. Объяснение этому.,,,, как и многим другим проблемам современного лекарствоведения, дала новая отрасль фармации, медицины, биологии - биофармация, знаменующая рождение биологического этапа фармации.
Биофармацию можно определить как науку, изучающую биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственной формы, технологии приготовления. Впервые основные положения биофармации сформулированы в работах J. Wagnera. В нашей стране первые работы по биофармации опубликованы проф. П. Л. Сеновым, А. И. Тенцовой, И. С. Ажгихиным.
При выведении теоретических основ биофармации исходят из необходимости познания и изучения биологических реакций, происходящих в организме, как при введении лекарственных препаратов, так и при образовании их метаболитов.
|
|
|
Отправным пунктом биофармации является признание биологического значения фармацевтических процессов, протекающих при получении препаратов, и рассмотрение их в качестве сложных физико-химических систем, способных вступать в определенные взаимодействия с биологическими системами. Биофармация ни в коей мере не подменяет собой фармакологию. Она не изучает механизм действия биологически активного вещества, точки его приложения. Биофармация как бы принимает от фармакологии лекарственные вещества с установленным спектром действия, точками их приложения. Но это биологически активное вещество еще не пригодно для применения. Фармация призвана создавать особый продукт - лекарственный препарат в определенной лекарственной форме, удобной для приема, хранения, транспортировки. Для этого лекарственные вещества измельчают, растворяют, смешивают, придают им различные лекарственные формы, используя разнообразные вспомогательные вещества, применяя многочисленные механические приемы, машины, аппараты и т. д. При этом одни стороны биологического действия могут быть усилены, другие ослаблены, или вообще активность препарата сведена на нет. Изучение этих изменений, процессов, факторов, влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов, и составляет главную задачу биофармации. А на основе полученных результатов биофармация призвана создавать рациональные, терапевтически адекватные препараты с минимумом побочных эффектов. В настоящее время можно выделить несколько направлений биофармацевтических исследований: изучение роли фармацевтических факторов, условий всасывания, транспорта, биотрансформации, распределения и выделения лекарственных веществ, биологической доступности препаратов и методов ее определения; разработка методов определения лекарственных веществ (или их активных метаболитов) в биологических жидкостях, как объективных показателей действительной эффективности лекарственных средств; изучение фармакинетики препаратов и зависимости между содержанием действующего вещества в крови или других жидкостях или органах и выраженностью клинического эффекта. Последнее направление развивается в рамках нескольких дисциплин: биофармации, клинической фармакологии, фармакологии.
|
|
|
Приведенный перечень далеко не исчерпывает область биофармацевтического поиска, хотя он отражает широкий спектр интересов биофармации.
Особое значение для биофармации представляет изучение фармацевтических факторов.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Термин «фармацевтические факторы» получил распространение в последние десятилетия в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существенной зависимости эффективности препаратов от методов их получения.
Понятие «фармацевтические факторы» распространяется не на все процессы, имеющие место при изготовлении лекарственных препаратов, а только на те, для которых установлено определенное их влияние на терапевтическую активность лекарственных веществ. В настоящее время все разнообразие таких факторов сводят к 5 группам:
1) химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);
2) физико-химическое состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т. д.);
3) вспомогательные вещества, их природа, количество;
4) вид лекарственной формы и пути введения;
5) фармацевтическая технология.
Исследование влияния химической модификации препарата показало, что кинетика высвобождения и всасывания во многом обусловлена характером лекарственного вещества.
Физико-химическое состояние лекарственного вещества оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Известна способность химических соединений иметь различную структуру, характеризующуюся в каждом конкретном случае специфической совокупностью свойств. Характер растворителя, скорость кристаллизации, температура процесса, примеси, величина давления и другие переменные существенно влияют как на геометрическую форму образующихся кристаллов, так и на их состав.
Накоплено достаточное количество экспериментального материала о зависимости структуры веществ и их биологической доступности. Наиболее изучены полиморфные превращения для сульфаниламидов, стероидов, барбитуратов и антибиотиков. Считают, например, что 30-60% сульфаниламидов, 70% барбитуратов полиморфны, '/з всех органических соединений имеет по крайней мере две кристаллические формы. При исследовании зависимости всасывания хлорамфеникола пальматата установлены 4 полиморфные формы: А, В, С и аморфная, из них наиболее активна форма В. При назначении таблеток, содержащих смеси форм А и В, в плазме крови хлорамфеникола было тем больше, чем меньше количество формы А. Через 2 ч после назначения смесей полиморфных форм хлорамфеникола (пик концентрации наступает именно за этот период) только форма В обеспечивала надежную и самую высокую его концентрацию.
Биофармация всегда уделяла серьезное внимание степени дисперсности лекарственных веществ, исходя из общеизвестного положения об ускорении их всасывания с уменьшением размера частиц ингредиентов Многочисленными исследованиями установлены точ ные количественные характеристики зависимости между скоростью и полнотой всасывания лекарственных веществ, их концентрацией и размером частиц.
Если для получения таблеток использован гризео-фульвин с размером частиц 5 мкм и менее, то такой препарат в 2-3 раза эффективней обычного (размер частиц около 100 мкм). Через 3 ч после приема порошка альдактона со степенью измельчения до 30- 50 мкм в крови его определялось в 2 раза меньше, чем после приема микронизированного порошка. И таких примеров много.
Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь сложного и значительного влияния на действу ющие вещества, как вспомогательные вещества, их природа, количество. И дело не только в том, что вспомогательные вещества присутствуют почти в каждом препарате. Являясь своеобразной матрицей активных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному и во всех случаях применения так или иначе воздействуют на систему: лекарственное вещество - организм.
Биофармация показала полнейшую несостоятельность эмпирического отношения к вспомогательным веществам, унаследованного фармацией от далекого прошлого. До самого недавнего времени во вспомогательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводилось к приданию соответствующей формы и объема лекарственного вещества с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции, интерференция и др.).
Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо-жидкостный, жидкостно-жидкостный, тонкослойная хроматография, ядерно-магнитный резонанс, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволило установить самые интимные взаимоотношения лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, поли-этиленоксиды, производные целлюлозы, неионактивные ПАВ, способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразования) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. Например, при назначении амфетамина в виде таблеток, драже, гранул, суспензий, сиропов, включающих в качестве вспомогательного вещества карбоксиметилцеллюлозу, препарат практически не всасывается и не обеспечивает соответствующий фармакотерапевтический эффект Аналогичное явление имеет место при использовании в качестве вспомогательного вещества (склеивающего, скользящего, загустителя) полиэтиленгликоля-4000 (ПЭО-4000) Многим лекарственным веществам, в частности фенобарбиталу, ПЭО-4000 обеспечивает лишь весьма слабую способность к растворению и всасыванию. Магния стеарат и кислота стеариновая замедляют скорость растворения кислоты салициловой из таблеток, в то время как натрия лаурилсульфат ускоряет ее. Многие вспомогательные вещества разлагают кислоту ацетилсалициловую с выделением кислоты салициловой, которая оказывает сильное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка. Следует подчеркнуть, что применение любого вспомогательного вещества - это индивидуальный случай и он требует проведения специальных исследований по выяснению влияния не только и не столько на технологические характеристики препарата, сколько на процессы всасывания и элиминации лекарственных веществ. Раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества - такому требованию долж ны отвечать вспомогательные вещества.
Важным для прикладной и теоретической фармации вопросом является современная трактовка лекарственной формы, поскольку она является практически единственным фармацевтическим фактором, с которым врач сталкивается в своей повседневной работе. Однако до последнего времени лекарственная форма не представляла специального клинического интереса, поскольку эффективность препарата связывалась только с наличием в нем действующего ингредиента и его дозой. С развитием аналитических методов контроля препаратов и особенно определения действующих веществ в биологических жидкостях получены данные, указывающие на зависимость скорости всасывания лекарственных веществ, их концентрации в биожидкостях, характера распределения в тканях и органах, а также биотрансформации от вида лекарственной формы и пути ее введения. Это влияние настолько существенно, что биофармация подчеркивает необходимость его определения в каждом конкретном случае.
Следует особо подчеркнуть, что само понимание лекарственной формы в биофармации претерпело коренные изменения. Существовавшее до последнего времени представление о ней носило в значительной мере формальный характер. Лекарственная форма рассматривалась в основном с точки зрения ее соответствия чисто технологическим требованиям, т. е. как более или менее удобная для применения и обладающая соответствующими свойствами: массой, размером, консистенцией, видом поверхности. Такое обедненное представление не соответствует реальному значению и не раскрывает ее внутреннего смысла.
Биофармация утверждает: лекарственная форма всей совокупностью свойств (а не только активным веществом) воздействует на патологический процесс в организме и может считаться важной структурной единицей фармакотерапии. Это по существу означает качественно новую трактовку лекарственной формы, а следовательно, и новый подход к ее оценке. Выделяя лекарственную форму в особый фактор, биофармация подчеркивает сложный, реализуемый через различные механизмы характер этого взаимодействия, учет которого позволяет значительно повысить эффективность препаратов и уменьшить возможные и нежелательные их действия.
Фармацевтическая технология во многом обусловливает качество препарата, в том числе и его терапевтическую эффективность. В то же время именно в производственных процессах сосредоточены всевозможные явления, которые приводят к появлению терапевтически неадекватных препаратов.
Самая распространенная лекарственная форма - таблетки. При их изготовлении применяются различные технологические приемы, вспомогательные вещества и аппараты, которые могут вызывать изменения биологической активности препарата. Распространенной стадией технологического процесса является влажная грануляция с последующей сушкой, при которой наблюдаются изменения поверхностных и дезинтегрирующих свойств таблеток: дисперсности, прочности, растворения. При влажной грануляции часто имеют место деструктивные процессы типа гидролиза, окисления, изомерии Так, при таблетировании кис лоты ацетилсалициловой при использовании влажной грануляции происходит ее разложение с выделением кислоты салициловой Влажная грануляция приводит к деструкции алкалоидов раувольфии, многих антибиотиков, часто имеет место «цементация» таблеток (анальгин, амидопирин)
Величина давления, создаваемого при изготовлении таблеток, определяет не только физико-химические свойства последних, например прочность, но и способность их распадаться и высвобождать лекарственные вещества.
Таким образом, в каждом случае изготовления препарата должны быть подобраны фармацевтические факторы с учетом всестороннего их влияния на активность и побочные реакции лекарственного средства Следует применять только те вещества, те технологические процессы, создавать те лекарственные формы, которые будут обеспечивать получение терапевтически адекватных препаратов с требуемой активностью.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ
Способность лекарственного вещества оказывать лечебное воздействие является лишь его потенциальным свойством, которое может значительно изменяться в зависимости от применения его в виде той или иной лекарственной формы. При использовании различного исходного сырья, вспомогательных веществ, технологических операций, оборудования могут быть получены препараты, отвечающие требованиям фармакопеи или нормативно-технической документации (НТД), содержащие одинаковое количество действующего вещества, но при этом имеющие разную скорость высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы и разную скорость и полноту всасывания. Если не учитывать перечисленных факторов, то это может привести к тому, что на различных заводах и производственных сериях будут получены неэквивалентные препараты. При назначении разных доз в организм больного будет поступать разное количество лекарственного вещества, т е. препараты окажутся терапевтически неадекватными.
Выявление терапевтической неадекватности препаратов обусловило изменение взглядов как на процесс изготовления, так и на оценку качества лекарственных препаратов. Стало очевидным, что нельзя только на основании показателей, принятых в НТД, включая количественное содержание действующего вещества, получить полную информацию о возможном изменении его активности в лекарственной форме. Для этого необходимо знать, как ведет себя лекарственное вещество в условиях организма, т. е. знать его биологическую доступность.
Биологическая доступность (БД) определяется долей всосавшегося в кровь лекарственного вещества от общего содержания его в соответствующей лекарственной форме, скоростью его появления в кровеносном русле, продолжительностью нахождения его определенной концентрации в организме Исследование биологической доступности дает ответы на вопросы какая часть дозы лекарственного вещества всосалась, как быстро происходило всасывание; как долго и в какой концентрации лекарственное вещество находилось в организме.
В 1974 г. понятие биологической доступности было признано XVII ассамблеей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)
Существенной трудностью исследования БД является отсутствие надежных методов, которые позволяли бы на основании опытов in vitro или на животных определить БД препарата для человека. Исследования in vitro и па животных дают полезную информацию о БД лекарственных препаратов, по они имеют ценность лишь в том случае, если подтверждена корреляция результатов опытов с данными, полученными на людях. Поэтому отдается предпочтение исследованию БД на людях (добровольцы или больные в условиях клиники).
Существуют два основных метода определения БД. Первый метод - фармакокинетический - основан- на измерении изменения концентрации лекарственного вещества в плазме крови во времени или путем определения общего количества лекарственного вещества или его метаболитов, выделившихся с мочой после введения одной или повторных доз.
Второй метод - фармакодинамический - основан на измерении фармакодинамических или биохимических реакций на лекарственное вещество или его активные метаболиты. Второй метод является более сложным, поэтому определение БД чаще проводится с помощью фармакокинетического метода.
Степень БД определяют в сравнении со стандартной лекарственной формой, которая хорошо всасывается. При этом используют одинаковые дозы стандартной и исследуемой лекарственной формы. БД выражается в процентах и может быть представлена в виде следующего уравнения:
БД =B/A · 100,
где БД - количество всосавшегося лекарственного вещества после назначения: А - стандартной лекарственной формы, В - исследуемой формы.
Различают абсолютную и относительную БД. В качестве стандартной лекарственной формы при определении абсолютной БД применяют раствор для внутривенного введения, что дает наиболее четкие результаты, так как вся доза поступает в большой круг кровообращения.
На практике чаще приходится определять относительную БД, когда стандартом является хорошо всасывающаяся пероральная лекарственная форма (например, раствор). При фармакокинетическом методе определения БД производят последовательный забор проб биожидкостей (чаще всего кровь или мочу) в течение строго определенного времени и с помощью наиболее точных и чувствительных аналитических методов определяют в них концентрацию лекарственного вещества. На основании полученных данных (содержание веществ или их метаболитов) строят графики, отражающие кинетику того или иного лекарственного вещества во времени, и с помощью фармакокинетических методов рассчитывают БД.
ВОЗ выделила группы лекарственных веществ, требующих изучения БД. Они имеют крутую кривую зависимости между дозой и реакцией вследствие плохой растворимости, своего пролонгированного действия или из-за того, что покрыты оболочкой. К их числу в первую очередь относятся стероидные гормоны, сердечные гликозиды, препараты гипогликемического действия, противосудорожные, кумариновые антикоагулянты, некоторые антибиотики, химиотерапевтические препараты.
Сравнительная сложность определения БД на людях, требующая в ряде случаев решения этических вопросов, побудила исследователей искать другие пути.
Исследования in vivo невозможны для массовой оценки качества препаратов в производственных условиях. Необходимы более простые, но точные методы in vitro, при которых используют способность лекарственных веществ растворяться и высвобождаться из лекарственной формы. При разработке этого теста (он получил название «теста растворения») исследователи исходили из предположения, что всасывание большинства лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте происходит посредством диффузии ингредиентов через липофильные мембраны и с некоторым приближением может быть выражено известным уравнением Фика.
ds/dt = К(С1 - С2),
где ds/dt - скорость диффузии, см/мин; К - константа диффузии; С1 - концентрация с внешней стороны мембраны, мг/мл; С2 - концентрация с внутренней стороны мембраны, мг/мл.
Скорость диффузии лекарственного вещества пропорциональна его концентрации в месте всасывания
В практике имеет место весьма частая, хотя и не обязательная, корреляция между скоростью растворения (высвобождения в растворяющую среду лекарственного вещества) и степенью его БД. Таким образом, растворение в первом приближении характеризует БД препарата. Доступность, определяемую в опытах in vitro, ряд исследователей называют в отличие от биологической фармацевтической.
Впервые «тест растворения» введен в XVIII издание фармакопеи США - в 1970 г на 7 препаратов и в национальный формуляр - на 5 препаратов С этого времени в США работы по изучению скорости растворения интенсивно развивались, и уже в фармакопеях США последующих лет число препаратов, подвергаемых «тесту растворения», значительно возросло: в 1975 г. их было 20, 1981 г.- 71, 1983 г - 203, а в XXI издании (1985 г.) -700. Этот тест введен в 1980 г в Британскую, в 1982 г. - Японскую, в 1978 г. - Европейскую фармакопею, в 1977 г. - Компендиум медикаменторум стран СЭВ. В 1985 г. в нашей стране утверждена временная фармакопейная статья («ВФС) «Растворение», она включена в общую статью «Таблетки» ГФ XI. Под растворением подразумевают количество действующего вещества, которое в стандартных условиях за определенное время должно перейти в раствор из твердой дозированной лекарственной формы.
Существует несколько методов определения скорости растворения, которые классифицируют исходя из объема среды, ее подвижности, значения рН и других физических показателей. Чаще всего их классифицируют по методам с естественной и принудительной конвекцией растворяющей среды.
Многими фармакопеями мира, в том числе и нашей страны, принят для этой цели прибор типа «вращающаяся корзинка», описание которого дано в главе «Таблетки». В настоящее время внедряются приборы, автоматизирующие процессы определения скорости растворения, а также позволяющие проводить исследования препаратов в условиях, близких к условиям желудочно-кишечного тракта. Так, в приборе «Резомат -1» (ФРГ) высвобождение лекарственных веществ из лекарственной формы в раствор происходит в водной фазе (при изменении значения рН от 1,2 до 7,8), которая находится в гидростатическом равновесии с липидным растворителем - хлороформом. Водная фаза имитирует среду желудочно-кишечного тракта, липидный растворитель - всасывание через липидные мембраны. Определение содержания лекарственного вещества в той и другой фазе характеризует процессы его высвобождения и всасывания.
Фирма «Сарториус» (ФРГ) выпускает установку, включающую две модели, которые позволяют изучать скорости растворения и всасывания твердых лекарственных форм. При определении растворения моделируют условия функционирования желудочно-кишечного тракта. Для этого искусственный желудочный сок (рН 1,2), находящийся в камере растворения, через 30 мин превращают в искусственный кишечный сок (рН 6,5). Во время испытания камера вращается вокруг горизонтальной оси, имитируя перистальтические движения желудка и кишечника. Через заданные промежутки времени определенный объем содержимого автоматически проталкивается в коллектор для сбора фракций.
Модель всасывания состоит из диффузионной камеры с двумя отсеками, разделенными липидным барьером, представляющим мембранный фильтр. Имеются два типа фильтров: для изучения всасывания из желудка и из кишечника. В один из отсеков помещается искусственный желудочный или кишечный сок, в другой - искусственная плазма. В ходе диффузии лекарственного вещества в искусственную плазму определяют константу скорости диффузии, которая пропорциональна константе скорости всасывания. Константу скорости диффузии лекарственного вещества через мембрану можно рассчитать по уравнению.
| Vd = | dM1 | = | dM2 | = KdF | M1 |
| dt | dt | V |
где Vd - скорость диффузии из искусственного желудочного или кишечного сока в искусственную плазму (обратная диффузия равна 0), см/мин; t - время, мин; М1 - количество растворенного вещества в желудочном или кишечном соке, мг/мл; М2 - количество вещества в плазме, мг/мл; V - объем желудочного или кишечного сока, мл; F - площадь мембраны, см2; Kd - константа скорости диффузии (мембрана определенной толщины), см/мин.
Константа скорости диффузии может быть подсчитана как через уменьшение концентрации лекарственного вещества в желудочном или кишечном соке, так и через изменение его концентрации в искусственной плазме.
Следует подчеркнуть, что любой метод и прибор ценны тогда, когда они дают результаты, коррелирующие с опытами in vivo. Исследования БД позволяют создавать терапевтически адекватные препараты, объективно оценивать влияние фармацевтических факторов на их биологическую активность, предвидеть кинетику в организме и в конечном счете повысить терапевтическую эффективность.
Таким образом, в комплексе фармацевтических дисциплин биофармация занимает особое место благодаря не только новизне идей, но и главным образом в связи со значением (для теории и практики современной фармации и медицины) фактов, полученных в ходе биофармацевтического эксперимента. Новая биофармацевтическая концепция заполнила глубокий вакуум между клинической медициной и фармацией. За недолгий период своего существования биофармация обогатилась множеством открытий и заняла прочное место в системе современного лекарствоведения.
Контрольные вопросы
1. Дайте определение биофармацин, охарактеризуйте основные направления биофармацевтическнх исследований и укажите их значение для теории и практики фармации и медицины.
2. Назовите предпосылки возникновения биофармацевтнческого направления в фармации
3. Назовите фармацевтические факторы, оказывающие влияние на терапевтическую эффективность препаратов. Приведите примеры.
4. Какие фармацевтические факторы и почему представляют интерес для врача?
5. Каковы причины возникновения терапевтической неадекватности лекарственных препаратов?
6. Что такое биологическая доступность лекарственных препаратов и каковы методы ее определения?
7. В чем состоит трудность определения биологической доступности препаратов и каковы пути решения этой проблемы?
8. Дайте анализ методов и приборов определения фармацевтической доступности лекарственных препаратов.
Дата добавления: 2020-04-25; просмотров: 294; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!