Противопоказания: аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.

 

 

МОНОБАКТАМЫ

К этой группе относится препарат азтреонам. Спектр активности – узкий. Устойчив в отношении β-лактамаз, продуцируемых рядом грамотрицательных бактерий, относящихся к группам Klebsiella, Pseudomonas, Serratia, разрушается β-лактамазами стафилококков, бактероидов и БЛРС, не действует на ацинетобактер. Клиническое значение имеет активность азтреонама в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae и P.aeruginosa, в том числе в отношении штаммов, устойчивых к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам.

На грамположительные бактерии и анаэробы он не действует.

Угнетает синтез клеточной стенки и благодаря этому оказывает бактерицидный эффект. Вводят азтреонам парентерально.

Показания: азтреонам является препаратом резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями – инфекции НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония); интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; инфекции МВП; инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов; сепсис.

Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с АМП, активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).

Из побочных эффектов отмечаются диспепсические нарушения, кожные аллергические реакции, головная боль, возможна суперинфекция, редко гепатотоксическое действие.

 

 

3. Амлодипин. Механизм действия, фармакологические свойства, показания и противопоказания к применению, побочные эффекты.

Амлодипи́н — блокатор медленных кальциевых каналов 3-го поколения, оказывает антиангинальное и гипотензивное действие. Связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход Ca²⁺ в клетку из экстрацеллюлярного прострнства через потенциалозависимые медленные кальциевые каналы (L-каналы) (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Относится к блокаторам кальциевых каналов L-типа, используемым при стенокардии. Меньшее поступление ионов кальция в клетки миокарда приводит к уменьшению использования энергии фосфатных связей для механической работы сердца. При этом сила сердечных сокращений и работа сердца понижаются. Соответственно уменьшается потребность сердца в кислороде. Снижение работы сердца связано также с расширением периферических артерий и понижением артериального давления (снижается сопротивление току крови и, следовательно, уменьшается постнагрузка на сердце). Частота сердечных сокращений под влиянием блокаторов кальциевых каналов изменяется неоднозначно. Это связано с тем, что последние оказывают прямое отрицательное хронотропное действие на сердце, которое в той или иной степени нивелируется рефлекторной тахикардией, возникающей в ответ на гипотензивное действие препаратов. Антиангинальный эффект блокаторов кальциевых каналов обеспечивается также выраженным расширением коронарных сосудов, что повышает доставку к сердцу кислорода. Блокаторы кальциевых каналов улучшают субэндокардиальный кровоток и, возможно, увеличивают коллатеральное кровообращение.

У больных стенокардией разовая суточная доза увеличивает время выполнения физической нагрузки, замедляет развитие стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента S-T. Оказывает длительный дозозависимый гипотензивный эффект.

Не вызывает резкого снижения артериального давления, снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка, оказывает антиатеросклеротическое и кардиопротекторное действие при ишемической болезни сердца.

Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием.

Показания: артериальная гипертензия, стенокардия напряжения, вазоспастическая стенокардия, ишемическая болезнь сердца, в том числе с хронической сердечной недостаточностью или снижением фракции выброса менее 40 %.

Противопоказания: гиперчувствительность, тяжелая артериальная гипотензия, беременность, период лактации.

Побочные эффекты:

§ Головная боль, головокружение, чрезмерная утомляемость, сонливость, изменение настроения, судороги.

§ Тошнота, боль в животе; гипербилирубинемия, желтуха, повышение активности «печеночных» трансаминаз.

§ Сердцебиение, отеки лодыжек и стоп, одышка, «приливы» крови к лицу.

§ Кожный зуд, сыпь.

Симптомы передозировки — чрезмерная периферическая вазодилатация, снижение артериального давления, тахикардия. Лечение — промывание желудка, назначение активированного угля, поддержание функций сердечно-сосудистой системы, контроль показателей функции сердца и легких, возвышенное положение конечностей, контроль за ОЦК и диурезом, симптоматическая и поддерживающая терапия, внутривенное введение глюконата кальция и допамина. Гемодиализ неэффективен.

 

4. Выписать рецепт на препарат для лечения депрессии.

Amitriptyline

Таблетки, 10 мг или 25 мг. № 10

Внутрь, не разжевывая, сразу после еды.

Взрослым при депрессии начальная доза — 25–50 мг на ночь.

 

5. Целесообразно ли одновременное применение фуросемида с ванкомицином?

Фуросемид – петлевой диуретик. При одновременном применении с антибиотиками группы аминогликозидов возможно усиление нефро- и ототоксического действия.

 

 

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ № 2

 

 

1. Фармакодинамика ЛС.

 

Клиническая фармакодинамика – раздел клинической фармакологии, изучает воздействие ЛС на организм человека, а также взаимодействие различных ЛС в организме при их одновременном назначении.

У каждого вещества есть места преимущественного их действия — локализация действия.

• Избирательное и общее действие. После резорбции лекарственные вещества могут проявлять к определенным тканям особо высокую чувствительность, благодаря чему на них оказывают избирательное действие. Чем выше дифференцирована ткань, тем больше возможности для проявления избирательного действия. После всасывания действие лекарственного вещества отражается на всем организме.

• Прямое и косвенное действие.

◦ Прямое действие — это непосредственное влияние вещества на ткань, орган, в результате чего возникает первичная реакция.

◦ Изменения в органах, где лекарственные вещества не вступают в первичный контакт, называются косвенным действием.

Прямое действие называют первичным, а косвенное — вторичным.

• Главное и побочное действие. Главным называется ведущее действие вещества, наиболее ярко и сильно у него выраженное. Побочное действие, когда наряду с лечебным эффектом какого-либо вещества проявляется нежелательное, вредное с точки зрения клинициста влияние. Побочные действия надо предупреждать.

• Обратимое и необратимое действие. Все лекарственные вещества вызывают временные изменения функций органов и организма, с прекращением действия вещества функции восстанавливаются (обратимое действие). Однако некоторые вещества, применяемые в больших дозах, могут вызвать необратимые изменения в органах и тканях (некроз тканей при действии кислот и щелочей).

• Этиотропное и патогенетическое действие. Этиотропным или причинным действием называют воздействие лекарственных средств на причину данного заболевания. Патогенетическое действие или патогенетическое лечение — это применение лекарственных веществ для устранения основных нарушений, вызванных патологическим процессом.

Основными механизмами действия являются:

• действие на специфические рецепторы: вещества, возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами; вещества, препятствующие действию специфических агонистов, — антагонистами (антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным);

• влияние на активность ферментов, повышение или угнетение их активности;

• физико-химическое воздействие на мембраны клеток, изменение их электрического потенциала и процесса транспорта ионов;

• прямое химическое действие на молекулы или ионы внутри клетки.

 

 

2. Антигипертензивные средства. Классификация. Механизм действия, фармакологические свойства, показания и противопоказания, побочные эффекты.

Классификация антигипертензивных средств:

I. Средства, уменьшающие стимулирующее влияние адренергической иннервации на сердечно-сосудистую систему (нейротропные средства)

1. Средства, понижающие тонус вазомоторных центров Клофелин Гуанфацин Метилдофа Моксонидин

2. Средства, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы) Пентамин Гигроний

3. Средства, угнетающие адренергические нейроны на уровне пресинаптических окончаний (симпатолитики) Резерпин

4. Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы)

II. Средства, влияющие на системную гуморальную регуляцию артериального давления

1. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

§ Ингибиторы синтеза ангиотензина II Каптоприл Эналаприл

§ Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (АТ1) Лозартан

2. Ингибиторы вазопептидаз Омапатрилат

III. Препараты миотропного действия (миотропные средства)

1. Средства, влияющие на ионные каналы

§ Блокаторы кальциевых каналов Фенигидин Дилтиазем

§ Активаторы калиевых каналов Миноксидил Диазоксид

2. Донаторы окиси азота (NO) Натрия нитропруссид

3. Разные препараты Апрессин Дибазол Магния сульфат

IV. Средства, влияющие на водно-солевой обмен (диуретики) Дихлотиазид Фуросемид Спиронолактон

 

НЕЙРОТРОПНЫЕ ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА

Ø Средства, понижающие тонус вазомоторных центров

· К гипотензивным веществам центрального действия относится производное имидазолина клофелин. Его гипотензивное действие связано со стимулирующим влиянием на постсинаптические α₂-адренорецепторы и имидазолиновые I₁-рецепторы нейронов (I₁-рецепторы обнаружены в мембранах клеток в стволе мозга, хромаффинных клетках, почках, тромбоцитах. I₂-рецепторы локализуются в митохондриях и плазматических мембранах в коре головного мозга, почках, печени, тромбоцитах, плаценте и многих других органах и тканях.) ядер солитарного тракта в ростральной вентролатеральной части продолговатого мозга. Это в свою очередь приводит к угнетению нейронов вазомоторного центра продолговатого мозга и снижению тонуса симпатической иннервации. В результате происходит подавление спонтанной эфферентной импульсации уже в преганглионарных симпатических волокнах. Одновременно повышается тонус блуждающих нервов. Выраженная и стойкая гипотензия связана со снижением как работы сердца (возникает брадикардия, снижение сердечного выброса), так и общего периферического сопротивления сосудов. В связи со снижением тонуса симпатических нервов понижается высвобождение ренина. Стимулируя периферические пресинаптические а₂-адренорецепторы, клофелин уменьшает высвобождение из варикозных утолщений медиатора норадреналина. Однако это лишь некоторое дополнение к основному центральному действию препарата. Падению артериального давления может предшествовать кратковременная гипертензия (за счет возбуждения препаратом внесинаптических а₂-адренорецепторов сосудов, однако к последним клофелин имеет низкий аффинитет). Результатом угнетающего влияния клофелина на ЦНС являются также седативный и снотворный эффекты, понижение температуры тела.

Применяют клофелин при гипертонической болезни и гипертензивных кризах. Назначают внутрь и парентерально.

· Аналогичный клофелину препарат гуанфацин вызывает более продолжительный эффект. t1/2 = 12-24 ч. Назначают его 1 раз в сутки.

· Синтезированы препараты, являющиеся преимущественными агонистами имидазолиновых I₁ рецепторов, к которым относится моксонидин. Он обладает выраженной гипотензивной активностью. Снижает артериальное давление за счет уменьшения общего периферического сопротивления, понижения продукции ренина, а также снижения работы сердца. У моксонидина отсутствует седативное действие, типичное для клофелина и метилдофы. Назначают обычно 1 раз в сутки. Основной побочный эффект – сухость во рту.

· К этой же группе относится рилменидин.

· К веществам, влияющим на центральные механизмы регуляции артериального давления, относят и метилдофу. Метилдофа превращается в α-метилнорадреналин, который стимулирует постсинаптические α₂-адренорецепторы в ЦНС, подавляя активность нейронов, регулирующих уровень артериального давления. Влияние препарата на ЦНС проявляется также седативным действием и сонливостью. Гипотензия при длительном введении метилдофы связана в основном со снижением общего периферического сопротивления сосудов, хотя при первоначальном введении препарата уменьшается и сердечный выброс.

Возможны различные побочные эффекты. Об угнетающем влиянии на ЦНС упоминалось выше. Иногда возникают депрессия, паркинсонизм. Ортостатический коллапс наблюдается реже, чем при применении октадина и ганглиоблокаторов. Бывают диспепсические расстройства, сухость во рту, задержка в организме ионов натрия и воды, кожные высыпания, иногда импотенция, редко агранулоцитоз, тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Противопоказания: гиперчувствительность, кардиогенный шок, артериальная гипотензия, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, облитерирующие заболевания периферических артерий, выраженная синусовая брадикардия, порфирия, кормление грудью; воспалительные заболевания переднего отдела глаза.

 

Ø Средства, блокирующие вегетативные ганглии (ганглиоблокаторы) Пентамин Гигроний

Симпатическая иннервация может быть блокирована и в своей периферической части – на уровне ганглиев, окончаний постганглионарных волокон и адренорецепторов.

Ганглиоблокирующие средства (пентамин, бензогексоний и др.) – это эффективные гипотензивные вещества, однако в настоящее время они утратили свою значимость в качестве лекарственных средств, применяемых при лечении гипертонической болезни. Это объясняется тем, что ганглиоблокаторы не обладают избирательным влиянием только на симпатические ганглии, а блокируют одновременно и парасимпатические ганглии. Последнее проявляется рядом неблагоприятных побочных эффектов. Так, в результате угнетения парасимпатических ганглиев нередко отмечается снижение тонуса кишечника с развитием запора, а в тяжелых случаях развивается непроходимость кишечника. Могут возникать понижение тонуса мышц мочевого пузыря, нарушение аккомодации, сухость слизистой оболочки полости рта. Кроме того, типичным осложнением при применении ганглиоблокаторов, связанным с угнетением симпатических ганглиев и нарушением компенсаторных реакций, является ортостатическая гипотензия. К этим веществам относительно быстро развивается привыкание.

Ганглиоблокаторы применяют главным образом для управляемой гипотензии при проведении хирургических операций. Для этих целей используют преимущественно препараты короткого действия (гигроний, арфонад). Управляемая гипотензия благоприятствует выполнению операций на сердце и сосудах и улучшает кровоснабжение периферических тканей. Снижение артериального давления и уменьшение кровотечения из сосудов операционного поля облегчают проведение таких операций, как тиреоидэктомия, мастэктомия и др. В нейрохирургии важно, что гипотензивный эффект этих веществ уменьшает возможность развития отека мозга.

Ганглиоблокаторы длительного действия применяют при язвенной болезни, облитерирующем эндартериите, отеке легких, артериальной эмболии, редко – при гипертонической болезни (в основном при гипертензивных кризах).

По механизму действия ганглиоблокаторы относятся к антидеполяризующим веществам. Имеются данные о том, что ряд ганглиоблокаторов (гексоний, пирилен) блокируют открытые ионные каналы, а не н-холинорецепторы. Вместе с тем отдельные ганглиоблокаторы (например, арфонад) блокируют н-холинорецепторы (так называемые распознающие участки холинорецептора; мешают связаться ацетилхолину).

В результате угнетения симпатических ганглиев расширяются кровеносные сосуды (артериальные и венозные), снижается артериальное и венозное давление. Нарушение передачи импульсов в парасимпатических ганглиях проявляется угнетением секреции слюнных желез, желез желудка, торможением моторики пищеварительного тракта.

Химически основные ганглиоблокаторы могут быть представлены следующими группами:

1. Бис-четвертичные аммониевые соединения Бензогексоний, Пентамин, Гигроний

§ Гигроний и арфонад понижают артериальное давление в основном вследствие угнетения симпатических ганглиев. Арфонад способствует также высвобождению гистамина и обладает некоторым прямым миотропным сосудорасширяющим эффектом. Гигроний характеризуется более избирательным ганглиоблокирующим действием. Кроме того, он в 5-6 раз менее токсичен, чем арфонад.

§ Бензогексоний обладает достаточно высокой активностью, выраженной избирательностью действия, но продолжительность эффекта невелика (3-4 ч). Кроме того, в желудочно-кишечном тракте бензогексоний всасывается плохо. В связи с этим наиболее целесообразно парентеральное введение, что является существенным его недостатком. Аналогичными свойствами обладает пентамин. Он несколько уступает бензогексонию по активности и продолжительности действия.

2. Третичные амины Пирилен, Пахикарпина гидройодид

§ Для длительного применения более удобны третичные амины, например, пирилен. Он хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, обладает выраженной активностью и значительной продолжительностью действия (8 ч и более). По активности он аналогичен бензогексонию, но менее токсичен. При назначении третичных аминов следует учитывать, что в отличие от четвертичных аммониевых солей они хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Это свойство может явиться причиной их отрицательного влияния на функции ЦНС.

 

Ø Средства, угнетающие адренергические нейроны на уровне пресинаптических окончаний (симпатолитики)

Симпатолитиками называют вещества, которые блокируют симпа­тическую иннервацию на уровне окончаний постганглионарных (адренергических) волокон. Симпатолитики уменьшают выделение медиатора норадреналина адренергическими нервными оконча­ниями. Симпатолитики нарушают передачу возбуждения на уровне варикозных утолщений адренергических волокон, т.е. действуют пресинаптически.

Блокируя адренергические нервные окончания, симпатолитики устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации на – сердце и кровеносные сосуды. В результате происходит ослабление и урежение сокращений сердца, расширение кровеносных сосудов — артериальное давление снижается.

При блокаде симпатолитиками симпатической иннервации преоб­ладающими становятся влияния парасимпатической иннервации.

• Гуанетидин (октадин) – эффективное гипотензивное средство длительного действия. Препарат назначают внутрь 1 раз в день. Гипотензивное действие развивается постепенно, достигает максимума через несколько дней лечения и после отмены препара­та сохраняется до 2 нед. Механизм симпатолитического действия гуанетидина связан с его способностью захватываться окончаниями адренергических волокон. Гуанетидин проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадреналин. Накапливаясь в везикулах, гуанетидин препятствует синтезу норадреналина. Действие гуанетидина на везикулы необратимо. Та­ким образом, гуанетидин вызывает значительное истощение запасов норадреналина в адренергических нервных окончаниях, что ведет к ослаблению влияний симпатической иннервации.

Действие гуанетидина при систематическом применении разви­вается в течение нескольких дней, так как для нарушения норадренергической передачи необходимо снижение запасов норадренали­на в окончаниях адренергических волокон более чем наполовину. +

Гуанетидин не влияет на уровень катехоламинов в надпочечни­ках, так как в них отсутствует механизм обратного нейронального захвата. Гуанетидин не влияет на ЦНС, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Несмотря на высокую эффективность гуанетидина, его примене­ние ограничено, так как препарат вызывает выраженную ортостатическую гипотензию, брадикардию, заложенность носа, увеличение секреции НСl, диарею, нарушение эякуляции. При феохромоцитоме гуанетидин не снижает, а повышает артериальное давление.

Используют гуанетидин только при тяжелых формах артериальной гипертензии.

• Резерпин — алкалоид. Под его влиянием ускоряется высвобождение катехоламинов из гранулярных депо пресинаптических нервных окончаний. Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах, что приводит к снижению его содержания в варикозных утолщениях. Основная часть накапливающегося в цитоплазме варикозного утолщения свободного норадреналина дезаминируется, так как резерпин (как и октадин) не угнетает МАО. Небольшая часть норадреналина выделяется из окончаний в неизмененном виде. Препарат уменьшает содержание норадреналина в сердце, сосудах, мозговом слое надпочечников и других органах. Снижение уровня катехоламинов (и серотонина) отмечается и в ЦНС. Вследствие этого резерпин угнетает ЦНС. Он оказывает седативное и слабое антипсихотическое действие, в связи с чем его относят также к группе антипсихотических средств. Резерпин способствует развитию сна. Подавляет интероцептивные рефлексы. Усиливает действие снотворных наркотического типа и средств для наркоза. Несколько угнетает дыхание, снижает температуру тела.

В качестве антипсихотического средства резерпин в настоящее время почти не применяется; практическое значение имеет гипотензивный эффект, обусловленный его периферическим симпатолическим действием.

Артериальное давление при введении резерпина снижается постепенно (максимальный эффект наблюдается через несколько дней). Гипотензия при длительном введении резерпина связана со снижением сердечного выброса, а также с уменьшением общего периферического сопротивления сосудов и угнетением прессорных рефлексов.

Угнетение резерпином адренергической иннервации приводит к преобладанию холинергических эффектов. Это проявляется брадикардией, повышением секреторной и двигательной активности желудочно-кишечного тракта, миозом.

По способности снижать артериальное давление резерпин уступает гуанетидину, но по длительности действия соответствует ему. Препарат применяют при легких формах артериальной гипертензии, обыч­но вместе с тиазидными диуретиками 1 раз в день.

В отличие от гуанетидина резерпин практически не вызывает ортостатической гипотензии.

По­бочные эффекты: субъективно неприятное седативное действие, сонливость, головокружение, депрессия, явления паркинсонизма, брадикардия, заложенность носа, сухость во рту, усиленная секреция желез же­лудка, диарея, гинекомас­тия, импотенция, нарушения менструального цикла.

При появлении признаков депрессии препарат следует отменить.

Резерпин противопоказан при депрессии, болезни Паркинсона, язвенной болезни, феохромоцитоме.

За последние годы применение симпатолитиков при артериальной гипертензии значительно сократилось, что связано с появлением новых, более совершенных гипотензивных средств.

Увеличение на фоне действия симпатолитиков секреции пищеварительных желез, а также брадикардию можно устранить препаратами группы атропина. Стимулирующее влияние на моторику кишечника иногда нивелируют сочетанием с ганглиоблокаторами, которые снижают моторику желудочно-кишечного тракта.

 

Ø Средства, блокирующие адренорецепторы (адреноблокаторы)

Из веществ, блокирующих адренорецепторы, наибольшее внимание привлекают β-адреноблокаторы. Их гипотензивное действие включает ряд компонентов. Они понижают сердечный выброс, а при систематическом назначении снижают и общее периферическое сопротивление сосудов. β-Адреноблокаторы угнетают пресинаптические β₂-адренорецепторы, а также уменьшают выделение ренина (блок β₁-адренорецепторов). Кроме того, их гипотензивное действие связывают с угнетающим влиянием на ЦНС.

При длительном применении β-адреноблокаторов наступает отчетливое снижение артериального давления.

β –Адреноблокаторы – средства 1-го ряда при лечении тахиаритмий и экстрасистолии, стенокардии напряжения, артериальной гипертензии + ИМ

К β ₁ β₂-адреноблокаторам (неселективные β -адреноблокаторы) относятся пропранолол, надолол, тимолол и др.

· Пропранолол (анаприлин) в связи с блокадой β₁-адренорецепторов:

1) угнетает деятельность сердца:

2) уменьшает секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почек. В связи с блокадой β ₂-адренорецепторов: суживает кровеносные сосуды (в том числе и коронарные), повышает тонус гладких мышц бронхов, сократительную активность миометрия, уменьшает гипергликемическое действие адреналина.

Пропранолол липофилен, легко проникает в ЦНС. Длительность действия пропранолола — около 6 ч.

Пропранолол уменьшает сердечный выброс и при изолирован­ной систолической гипертензии может снизить артериальное давле­ние при первом же применении. Однако обычно при однократном применении пропранолола артериальное давление снижается незначительно, так как, блокируя β ₂-адренорецепторы кровеносных сосу­дов, пропранолол вызывает сужение сосудов и повышение общего периферического сопротивления. При систематическом назначении пропранолола в течение 1-2 нед сужение сосудов сменяется их расширением и артериальное давление существенно снижается. Расширение сосудов объясняют:

1) восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (ослаблен у больных гипертонической болезнью),

2) угнетением центральных симпатических влияний на сердце и сосуды,

3) угнетающим влиянием пропранолола на секрецию ренина (блок β_1-рецепторов),

4) блокадой пресинаптических β ₂-адренорецепторов (уменьша­ется выделение норадреналина симпатическими волокнами).

При лечении феохромоцитомы а-адреноблокаторами пропрано­лол применяют после снижения артериального давления.

Побочные эффекты: слабость при физическом напряжении, чрезмерное ослабление сокращений сердца, брадикардия, затруднение атриовентрикулярной проводимости, сухость глаз, ощущение похолодания конечностей (сужение периферичес­ких сосудов), повышение тонуса бронхов, повышение тонуса миометрия, гипогликемия; пропранолол усиливает действие гипогликемических средств.

Пропранолол противопоказан при сердечной недостаточности, нарушении атриовентрикулярной проводимости, спазмах перифе­рических сосудов, бронхиальной астме, беременности.

• Надолол отличается от пропранолола длительным дей­ствием — до 24 ч. Назначают внутрь 1 раз в день для систематичес­кого лечения гипертонической болезни, стенокардии напряжения.

β₁-Адреноблокаторы (кардиоселективные β-адреноблокаторы) блокируют преимущественно β₁-адренорецепторы и в меньшей сте­пени β₂-адренорецепторы. В связи с блокадой β₁-адренорецепторов эти вещества угнетают деятельность сердца, снижают секрецию ренина.

Для кратковременного лечения можно использовать метопролол, талинолол, которые действуют 6-8 ч и назна­чаются 3 раза в сутки.

Для систематического длительного лечения рекомендуют при­менять атенолол, бисопролол(действуют 24 ч), бетаксолол (дей­ствует около 36 ч). Эти препараты назначают 1 раз в сутки.

• Атенолол, в отличие от пропранолола, — гидрофиль­ное соединение, плохо проникает через гематоэнцефалический ба­рьер и, следовательно, меньше влияет на ЦНС. Атенолол применя­ют при артериальной гипертензии, в остром периоде инфаркта миокарда, при стабильной стенокардии (стенокардии на­пряжения), тахиаритмиях, а также для профилактики мигрени.

Атенолол противопоказан при бронхиальной астме, стенокардии Принцметала, выраженной брадикардии, атриовентрикулярном блоке II—III степени, спастических заболеваниях периферических сосудов.

• Бетаксолол применяют при артериальной гипертензии, а также в виде глазных капель при открытоугольной глаукоме.

• Метопролол на β₂-адренорецепторы бронхов сосудов оказывает незначительное влияние. Максимальный эффект развивается примерно через 1,5 ч и сохраняется около 5-6 ч. Применяют его внутрь при артериальной гипертензии, сердечной аритмии, стенокардии.

Из побочных эффектов отмечаются головная боль, утомляемость, нарушение сна.

При бронхиальной астме метопролол может несколько повышать тонус бронхов.

• К β1-адреноблокаторам относится и небиволол, обладающий также сосудорасширяющим свойством. Применяется при артериальной гипертензии.

 

Адреноблокаторы, обладающие одновременно β- и а-адреноблокирующей активностью (лабеталол).

• Лабеталол применяют при артериальной гипертензии как для быстрого снижения артериального давления при гипертензивных кризах (вводят внутривенно медленно), так и для систе­матического лечения. Уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает артериальное давление без существенного влияния на сердечный выброс (чем отличается от β-адреноблокаторов). При длительном применении препарат уменьшает также частоту сердечных сокращений, предупреждает повышение сердечного выброса при физической и психоэмоциональной нагрузке. Уменьшает продукцию ренина.

Он снижает общее периферическое сопротивление сосудов.

Побочные эффекты лабеталола: ортостатическая гипотензия, го­ловокружение, повышение тонуса бронхов, тошнота, диарея, импо­тенция.

• Карведилол (дилатренд) по свойствам и применению сходен с лабеталолом.

o Обладает антиоксидантными свойствами. Сосудорасширяющий эффект карведилола связан со снижением общего периферического сопротивления сосудов. Продукция ренинаподавляется. Уменьшается пред- и постнагрузка на сердце. Показано также, что препарат препятствует гипертрофии левого желудочка.  

o Препарат назначают внутрь 2 раза в день при артериальной ги­пертензии, а также при умеренной хронической сердечной недо­статочности.

o Побочные эффекты карведилола: брадикардия, ортостатическая гипотензия, диарея.

o Продолжительность гипотензивного действия превышает 15 ч.

o Применяется карведилол при артериальной гипертензии, коронарной болезни сердца, хронической сердечной недостаточности.

 

α-Адреноблокаторы могут быть рекомендованы при повышении артериального давления, связанном с содержанием в крови высоких концентраций адреналина (при феохромоцитоме). Для систематического применения они не используются, так как не обеспечивают стойкой гипотензии (иногда их применяют при гипертензивных кризах).

К препаратам, обладающим преимущественным влиянием на постсинаптические α₁-адренорецепторы, относится празозин. При действии празозина в адренергических синапсах сохраняется механизм обратной отрицательной связи и не происходит избыточного высвобождения норадреналина.

• По α₁-адреноблокирующей активности он превосходит фентоламин примерно в 10 раз. Основной эффект празозина – понижение артериального давления. Этот эффект обусловлен снижением тонуса артериальных и в меньшей степени венозных сосудов, уменьшением венозного возврата и работы сердца, снижением общего периферического сопротивления.

• Частота сердечных сокращений изменяется мало (возможна небольшая тахикардия).

• Имеются данные об ингибирующем влиянии празозина на фосфодиэстеразу.

• Препарат эффективен при введении внутрь. Действие его наступает через 30- 60 мин и сохраняется в течение 8-10 ч.

• Применяют празозин в качестве антигипертензивного средства, сердечной недостаточности, а также при доброкачественной гиперплазии предстательной железы; назначают обычно внутрь.

• Побочные эффекты: головная боль, сердцебиение, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение; может задерживать в тканях воду.

К α₁-адреноблокаторам относится также доксазозин (кардура), превосходящий празозин по продолжительности гипотензивного эффекта.

 

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМНУЮ ГУМОРАЛЬНУЮ РЕГУЛЯЦИЮ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ

Ø Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему.

Большой интерес представляют препараты, ингибирующие ангиотензинпревращающий фермент. Последний является пептидилдипептидгидролазой (кининаза II). Образуется в эндотелии сосудов, в легких, почках и других периферических тканях. Этот фермент способствует превращению ангиотензина I в высокоактивный ангиотензин II.

o Первым непептидным ингибитором ангиотензинпревращающего фермента был каптоприл, применяемый и в настоящее время. Он обладает высоким сродством к ангиотензинпревращающему ферменту, намного превышающим таковое для ангиотензина I. На центральную и вегетативную нервную систему каптоприл не влияет.

Основное его действие связано с уменьшением образования ангиотензина II. Это проявляется меньшей активацией ангиотензиновых рецепторов сосудов и коры надпочечников, а также уменьшением стимулирующего влияния на симпатическую иннервацию. При этом тонус резистивных сосудов снижается. Может наблюдаться и некоторое расширение вен. Уменьшается высвобождение минералокортикоида альдостерона, что приводит к меньшей задержке в организме ионов натрия и сокращению объема экстрацеллюлярной жидкости. Все это в целом вызывает снижение общего периферического сопротивления. Сердечный выброс и частота сердечных сокращений существенно не изменяются.

Следует иметь в виду, что, ингибируя ангиотензинпревращающий фермент (кининазу II), каптоприл замедляет инактивацию брадикинина, вызывающего сосудорасширяющий эффект. Как известно, брадикинин способствует высвобождению простациклина, простагландина Е₂ и других веществ, оказывающих сосудорасширяющее действие. Однако все эти влияния имеют второстепенное значение.

В ЦНС он не проникает. Через плаценту не проходит.

Применяют каптоприл при артериальной гипертензии. Он особенно эффективен при повышенном содержании ренина. Каптоприл используют также при застойной сердечной недостаточности и при ишемической болезни сердца.

Из побочных эффектов возможны аллергические реакции, нарушение вкусового ощущения, ангионевротический отек, тахикардия, сухой кашель, редко лейкопения, протеинурия.

Синтезирован и ряд других эффективных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: эналаприл, лизиноприл, фозиноприл, трандолаприл и др.

o Эналаприла малеат является пролекарством. В печени из него образуется метаболит эналаприлат. Он активнее каптоприла и действует продолжительнее – более 24 ч. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта.

Побочные эффекты аналогичны таковым для каптоприла, но отмечаются реже. Последнее объясняется тем, что эналаприл и другие приведенные препараты отличаются от каптоприла отсутствием в структуре тиоловых (SH) групп, с которыми связывают многие побочные эффекты каптоприла.

o Лизиноприл (диротон) по активности незначительно превосходит эналаприлат. Всасывается из кишечника медленнее, чем эналаприл, и неполно. С белками практически не связывается; не метаболизируется.

Из побочных эффектов наиболее часто отмечаются головная боль, головокружение, кашель, диарея, ангионевротический отек (лица, губ, век).

o Фозиноприл аналогично эналаприлу является пролекарством. Содержит в структуре атом фосфора. В печени из него образуется фозиноприлат. Выделяются фозиноприл и его метаболиты не только почками, но и желчью, что представляет интерес в случае использования препарата у пациентов с нарушенной функцией почек. Побочные эффекты выражены мало (головокружение, головная боль).

o Беназеприл – пролекарство. В организме под влиянием печеночных эстераз превращается в активное соединение – беназеприлат. Быстро всасывается из кишечника. Сохраняется гипотензия при однократном введении препарата до 24 ч. Побочные эффекты выражены в небольшой степени и имеют преходящий характер.

o Трандолаприл также является пролекарством. В печени он быстро превращается в трандолаприлат, который и обеспечивает ингибирование биосинтеза ангиотензина II. Трандолаприл – один из наиболее эффективных и длительно действующих препаратов этой группы. Благодаря высокой липофильности трандолаприлат легко проникает через тканевые барьеры. В связи с этим он активно ингибирует ангиотензинпревращающий фермент не только в эндотелии сосудов, но и в различных тканях. По ингибирующему влиянию на ангиотензинпревращающий фермент в тканях он превосходит эналаприл в 6-10 раз и более. Гипотензивное действие препарата сохраняется до 48 ч. Для поддержания стабильного эффекта трандолаприл принимают 1 раз в сутки.

Важно учитывать, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента полностью не блокируют биосинтез ангиотензина II. Это связано с тем, что образование ангиотензина II в тканях регулируется и другими ферментами. Поэтому более полного выключения ренин-ангиотензиновой системы, по-видимому, можно достигнуть только блокаторами ангиотензиновых рецепторов.

o Первым препаратом этого типа действия был саралазин. По химической структуре он относится к пептидам. Показано, что саралазин конкурирует с ангиотензином II за ангиотензиновые рецепторы в сосудах и коре надпочечника. Он является частичным агонистом ангиотензиновых рецепторов. При повышенном уровне ангиотензина II препарат снижает тонус резистивных сосудов. Действует саралазин кратковременно (6-8 мин), так как разрушается пептидазами. Особенно эффективен саралазин при повышенном содержании ренина. В принципе его можно применять при гипертензивных кризах. Однако с практической точки зрения для лечения артериальной гипертензии это весьма несовершенный препарат, так как он неэффективен при энтеральном введении, быстро разрушается в крови и обладает свойствами агониста.

При феохромоцитоме саралазин способен вызывать высвобождение значительных количеств адреналина.

o Конкурентным антагонистом ангиотензиновых рецепторов типа AT₁ является производное имидазола лозартан. Он устраняет все эффекты ангиотензина II (вазопрессорное действие, повышение продукции альдостерона, стимуляцию адренергической иннервации и др.). Понижает артериальное давление благодаря уменьшению общего периферического сопротивления. Соответственно снижается постнагрузка на сердце. Препарат уменьшает содержание альдостерона в крови. Обладает диуретическим (натрийуретическим) эффектом. Увеличивает выведение из организма мочевой кислоты (урикозурическое действие). В организме из него образуется активный длительно действующий метаболит, являющийся неконкурентным антагонистом АТ1-рецепторов. Метаболит в 10-40 раз активнее лозартана. Максимальная концентрация метаболита в крови создается примерно через 3 ч. Через гематоэнцефалический барьер лозартан и его метаболит практически не проникают. Назначают препарат при артериальной гипертензии внутрь 1 раз в сутки. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, аллергические реакции.

Лозартан противопоказан при беременности, лактации, повышенной чувствительности к нему.

o К антагонистам ангиотензина II относится также валсартан, блокирующий АТ₁-рецепторы. Препарат вводится внутрь. Применяется при артериальных гипертензиях и хронической сердечной недостаточности. Из побочных эффектов возможны головокружение, головная боль, диспепсические явления.

o Блокатором ангиотензиновых рецепторов (АТ₁) является и ирбесартан. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект после однократного введения сохраняется до 24 ч. Побочные эффекты возникают редко.

Ø Ингибиторы вазопептидаз

Созданы гипотензивные средства, являющиеся ингибиторами вазопептидаз. К последним относятся ферменты клеточных мембран из группы цинк-металлопептидаз: ангиотензинпревращающий фермент и нейтральная эндопептидаза. Первый фермент, как уже отмечалось, способствует образованию вазопрессорного соединения ангиотензина II, а второй участвует в деструкции ряда вазодилатирующих пептидов (натрийуретических пептидов, брадикинина, адреномедулина).

o Полученный препарат омапатрилат ингибирует оба фермента и благодаря этому снижает образование прессорного соединения ангиотензина II и одновременно повышает содержание указанных пептидов с вазодилатирующим действием. В итоге систолическое и диастолическое давление снижаются. При этом создаются благоприятные условия и для функционирования сердца. Считается, что препарат обладает кардиопротекторным действием.

Принимают препарат 1 раз в сутки.

Переносится омапатрилат хорошо. Из побочных эффектов, по предварительным данным, наблюдаются головная боль, кашель, диарея, кожные высыпания и др. Однако более обоснованное суждение о безопасности препарата, характере и частоте побочных эффектов можно будет высказать только после достаточно широкого исследования.

Применяется для лечения артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых заболеваний.

 

ПРЕПАРАТЫ МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ (МИОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА)

Ø Средства, влияющие на ионные каналы

· Средства, блокирующие кальциевые каналы

Хорошо известно, что в механизме поддержания тонуса гладких мышц кровеносных сосудов ионы кальция играют существенную роль. Поэтому нарушение их проникновения внутрь гладкомышечных клеток приводит к снижению сосудистого тонуса и к гипотензии.

§ Фелодипин блокирует преимущественно кальциевые каналы сосудов. Отличается большей продолжительностью действия. t1/2 = 11-16 ч. Назначают 1 раз в сутки. Применяют при артериальной гипертензии и стенокардии.

Из побочных эффектов отмечаются головокружение, головная боль, чувство усталости; изредка возникают кожные высыпания.

Противопоказания: гиперчувствительность, выраженная артериальная гипотензия, острый инфаркт миокарда, кардиогенный шок, клинически значимый аортальный стеноз, декомпенсированная сердечная недостаточность, беременность, кормление грудью.

§ Блокатором кальциевых каналов из группы производных дигидропиридина является также лацидипин. Основное действие его направлено на кальциевые каналы гладких мышц сосудов. Препарат снижает общее периферическое сопротивление сосудов, вызывая гипотензию. Прямого действия на сердце практически не оказывает.

Применяется при артериальной гипертензии. Вводят внутрь 1 раз в сутки.

Из побочных эффектов возможны головокружение, головная боль, сердцебиение, тошнота, пастозность на лодыжках, голенях, кожная сыпь и др.

· Активаторы калиевых каналов

Ряд гипотензивных средств снижает тонус сосудов благодаря открыванию калиевых каналов. Последнее вызывает гиперполяризацию мембраны гладкомышечных клеток, что снижает поступление внутрь клеток ионов кальция, необходимых для поддержания сосудистого тонуса. Все это приводит к снижению тонуса гладких мышц сосудов и к гипотензивному эффекту.

§ Наиболее активным препаратом этой группы для энтерального применения является миноксидил. Он расширяет артериолы, уменьшает общее периферическое сопротивление и благодаря этому снижает артериальное давление. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Гипотензивный эффект сохраняется до 24 ч. Основная его часть метаболизируется и выделяется почками.

Из побочных эффектов следует отметить гирсутизм лица. Увеличение высвобождения ренина может приводить к задержке в организме ионов натрия и воды и к развитию отеков.

§ Диазоксид также относят к активаторам калиевых каналов. Он влияет преимущественно нарезистивные сосуды (артериолы). При внутривенном введении оказывает быстро наступающее и выраженное гипотензивное действие. При энтеральном введении снижение артериального давления происходит более постепенно. Помимо снижения тонуса артериол, препарат угнетает также работу сердца. Длительность гипотензивного эффекта достигает 12-18 ч. Диазоксид вводят обычно внутривенно. Препарат применяется для купирования гипертензивных кризов.

К неблагоприятным эффектам диазоксида, препятствующим его систематическому применению, относятся задержка в организме ионов натрия и воды, гипергликемия и повышение содержания в крови мочевой кислоты.

Не назначается больным с острым нарушением мозгового кровообращения, в остром периоде инфаркта миокарда и гиперчувствительностью к диазоксиду.

Ø Донаторы окиси азота

Представителем этой группы является натрия нитропруссид, который относится к миотропным гипотензивным средствам, влияющим и на резистивные, и на емкостные сосуды. Благодаря такой направленности действия препарат не приводит к увеличению сердечного выброса, так как венозный возврат к сердцу снижается. Однако рефлекторно частота сердечных сокращений повышается. По механизму действия натрия нитропруссид аналогичен нитроглицерину. Высвобождающаяся из препарата окись азота стимулирует цитозольную гуанилатциклазу, повышает содержание цГМФ, уменьшает концентрацию свободных ионов кальция; благодаря этому снижается тонус гладких мышц сосудов.

При одномоментной внутривенной инъекции натрия нитропруссид действует 1-2 мин. Поэтому вводят его путем внутривенной капельной инфузии при гипертензивных кризах, при сердечной недостаточности, для управляемой гипотензии. При его применении возможны тахикардия, головная боль, диспепсические расстройства, мышечные фасцикуляции и др.

 

Ø Разные миотропные препараты

К разным спазмолитикам миотропного действия, применяемым при гипертонической болезни, могут быть отнесены апрессин, дибазол и магния сульфат.

· Апрессин относится к средствам, расширяющим преимущественно резистивные сосуды (артериолы и мелкие артерии). Он вызывает расширение прекапиллярных резистивных сосудов и таким путем уменьшает общее периферическое сопротивление и снижает артериальное давление. На посткапиллярные емкостные сосуды влияет мало. В связи со снижением артериального давления рефлекторно возникают учащение ритма и повышение сердечного выброса. Почечный кровоток первоначально несколько возрастает, а затем возвращается к исходному уровню. Обычно длительность гипотензивного действия составляет 6-8 ч.

Применяют апрессин редко, так как он вызывает различные побочные эффекты: тахикардию, боли в области сердца, головную боль, диспепсические нарушения, острый ревматоидный синдром, явления, сходные с системной красной волчанкой, и др.

· Дибазол является производным бензимидазола. Он оказывает спазмолитическое действие в отношении всех гладкомышечных органов. Расширяет сосуды. Снижает артериальное давление (в результате расширения периферических сосудов и уменьшения сердечного выброса). Гипотензивная активность дибазола весьма умеренна, и эффект его непродолжителен. При гипертонической болезни его обычно назначают в сочетании с другими препаратами, понижающими артериальное давление. В случае гипертензивного криза дибазол вводят внутривенно. Переносится он хорошо. Побочные эффекты наблюдаются редко.

· При повышении артериального давления и особенно при гипертензивных кризах иногда используют магния сульфат (вводят внутримышечно или внутривенно). Возникающая гипотензия в основном связана с прямым миотропным действием магния сульфата. Кроме того, он угнетает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, уменьшая высвобождение из преганглионарных волокон ацетилхолина. Препарат оказывает тормозящее действие и на вазомоторные центры. Угнетение ионами магния ЦНС проявляется также успокаивающим, противосудорожным, а в больших дозах наркотическим эффектом. Широта наркотического действия мала, и при передозировке быстро наступает депрессия центра дыхания.

 

 

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОДНО-СОЛЕВОЙ ОБМЕН (ДИУРЕТИКИ)

Такие вещества нередко называют салуретиками. Важным компонентом в гипотензивном действии диуретиков является уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости. Это первоначально снижает сердечный выброс (который вскоре восстанавливается), а затем происходит постепенное стойкое уменьшение общего периферического сопротивления. Артериальное давление при этом снижается. Кроме того, на фоне действия диуретиков изменяется реакция сосудов на вазоактивные вещества. Усиливается эффект депрессорных средств (например, ганглиоблокаторов, симпатолитиков и др.) и ослабляется – прессорных (норадреналина, ангиотензина II). Однако в целом механизм гипотензивного действия диуретиков остается недостаточно ясным.

· В качестве гипотензивного средства часто используют дихлотиазид (гипотиазид). Он повышает выведение с мочой ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды. На фоне действия дихлотиазида увеличивается эффективность многих гипотензивных средств. В связи с этим его часто назначают в комбинации с другими веществами, снижающими артериальное давление. Основными побочными эффектами дихлотиазида являются гипокалиемия, гипомагниемия, а также повышение содержания в крови мочевой кислоты.

Профилактика и лечение гипокалиемии заключаются в назначении калия хлорида, магния хлорида или других препаратов калия и магния.

· Из диуретиков для снижения артериального давления используют также фуросемид (лазикс) и кислоту этакриновую.

· При гипертонической болезни применяется и диуретик спиронолактон (альдактон), являющийся антагонистом альдостерона. Аналогично дихлотиазиду он способствует выведению ионов натрия, хлора и воды, но не вызывает гипокалиемии (возможна даже гиперкалиемия) и не приводит к накоплению в крови мочевой кислоты.

 

 

3. Амоксициллина клавуланат. Механизм действия, фармакологические свойства, показания и противопоказания к применению, побочные эффекты.

Спектр активности аминопенициллинов расширен за счет действия на некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae – E.coli, Shigella spp., Salmonella spp. и P.mirabilis, для которых характерен низкий уровень продукции хромосомных β-лактамаз.

Преимущество аминопенициллинов перед природными пенициллинами отмечается в отношении Haemophilus spp. Важное значение имеет действие амоксициллина на H.pylori.

По спектру и уровню активности в отношении грамположительных бактерий и анаэробов аминопенициллины сопоставимы с природными пенициллинами. Однако листерии более чувствительны к аминопенициллинам.

Антимикробный спектр ингибиторозащищенных аминопенициллинов (амоксициллин/клавуланат,) расширен за счет таких грамотрицательных бактерий, как Klebsiella spp., P.vulgaris, C.diversus, а также анаэробов группы B.fragilis, которые синтезируют хромосомные β-лактамазы класса А. Кроме того, ингибиторозащищенные аминопенициллины активны в отношении микрофлоры с приобретенной резистентностью, обусловленной продукцией β-лактамаз: стафилококков, гонококков, M.catarrhalis, Haemophilus spp., E.coli, P.mirabilis.

В отношении микроорганизмов, устойчивость которых к пенициллинам не связана с продукцией β-лактамаз (например, MRSA, S.pneumoniae), ингибиторозащищенные аминопенициллины каких-либо преимуществ не проявляют.

Основные показания: при легких и неосложненных инфекциях, а их ингибиторозащищенных производных – при более тяжелых или рецидивирующих формах, а также при наличии данных о высокой частоте распространения β-лактамазопродуцирующих микроорганизмов.

Путь введения (парентерально или внутрь) выбирается в зависимости от тяжести инфекции. Для приема внутрь более целесообразно использовать амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.

· Инфекции ВДП и НДП: ОСО, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония.

· Внебольничные инфекции МВП: острый цистит, пиелонефрит.

· Эрадикация H.pylori при язвенной болезни (амоксициллин).

· Профилактика эндокардита.

· Дополнительными показаниями для назначения ингибиторозащищенных аминопенициллинов являются: инфекции кожи и мягких тканей; интраабдоминальные инфекции; периоперационная профилактика.

Побочные действия: крапивница, эритема, отек Квинке, ринит, конъюнктивит. Возможно развитие суперинфекций. Головокружение, атаксия, спутанность сознания, депрессия, периферические невропатии, судороги. Тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, боли в эпигастрии, глоссит, стоматит.

Преимущественно при применении в комбинации с клавулановой кислотой: холестатическая желтуха, гепатит; редко – многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит.

Противопоказания: указания в анамнезе на нарушения функции печени и желтуху, связанные с приемом амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой.

 

 

4. Выписать рецепт на препарат для терапии анафилактического шока.

Prednisolon

Раствор для инъекций 30 мг; Таб. 5 мг 30 шт

При астматическом статусе: 500–1200 мг/сут с последующим снижением до 300 мг/сут и переходом на поддерживающие дозы.

 

5. Целесообразно ли одновременное применение леводопы и карбидопы?

Да лол

 

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ № 3

 

1. Фармакокинетика ЛС.

 

Фармакокинетика – изучает кинетические закономерности процессов, происходящих с лекарственным средством в организме. Главная задача клинической фармакокинетики – повышение эффективности и безопасности лекарственной терапии. Основные фармакокинетические процессы:

· всасывание,

· метаболизм (биотрансформация),

· распределение

· выведение

Основанием к практическому применению фармакокинетики является тот факт, что для многих лекарственных средств имеется более тесная корреляция между клиническим эффектом и концентрацией их в плазме крови, чем между клиническим эффектом и применяемой дозой. Зная терапевтическую концентрацию лекарственного средства, можно осуществлять мониторный контроль за изменением концентраций лекарственного вещества в крови и по мере надобности вносить соответствующие коррективы в схему применения его.

К ситуациям, когда мониторное наблюдение за концентрацией лекарственного вещества в крови необходимо, относятся:

· изменяющийся уровень концентрации лекарства в крови;

· низкий терапевтический индекс препарата;

· подозрения на нарушения биодоступности лекарства;

· трудности в дифференцировке токсического действия и симптомов заболевания;

· применение нескольких препаратов (возможность их взаимодействия);

· наличие у больного различных факторов, влияющих на фармакокинетику;

· подозрение на несоблюдение больным режима применения препарата.

 

 

2. ЛС для лечения язвенной болезни. Классификация. Механизм действия, фармакологические свойства, показания и противопоказания, побочные эффекты.

Схема 1.

Ø Препарат висмута (субцитрат или субсалицилат) по 120 мг 4 р/сут 14 дн.

Ø Антибиотики – кларитромицин (0,5 г 2 р/сут 14 дн) в сочетании с амоксициллином (по 1 г 2 р/сут, 14 дн).

Схема 2.

Ø Амоксициллин – так же

Ø Препарат висмута – так же

Ø Фуразолидон – по 100 мг 4 р/сут 14 дн

Схема 3.

Ø ИПП: Лансопразол – по 30 мг 2 р/сут 14 дней или Омепразол по 20 мг 1-2 р/сут или Рабепразол по 10-20 мг 1 р/сут.

Ø Метронидазол по 500 мг 2-3 р/сут 14 дней

Ø Препарат висмута – так же

Ø Тетрациклин по 500 мг 4 р/сут 14 дней

 

Основные вещества, угнетающие экскрецию хлористоводородной кислоты желудка, могут быть представлены следующими группами.

I. Ингибиторы протонового насоса. Данная АТФаза обеспечивает секрецию соляной кислоты париетальными клетками за счет обмена протонов на ионы калия. Используемые в настоящее время блокаторы ингибируют фермент необратимо, секреция кислоты восстанавливается лишь после синтеза фермента заново.

Механизм: ингибируют H+-K+-АТФазу (протонный насос) на апикальной мембране париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Активация возможна только при кислом значении pH.

Показания: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия пищевода, язва желудка, язва ДПК, хронический гастрит, дуоденит.

· Значительным достижением в деле создания веществ, снижающих кислотность желудочного сока, является синтез производного замещенного бензимидазола – омепразола (лосек, пептикум). Это представитель принципиально нового типа противоязвенных препаратов, угнетающих функцию протонового насоса (Н+, К+-АТФазы) париетальных клеток желудка. Сам омепразол, являющийся слабым основанием, при нейтральном рН неэффективен. Однако в кислой среде канальцев париетальных клеток он превращается в активный метаболит сульфенамид, который необратимо ингибирует мембранную Н+,К+-АТФазу, взаимодействуя с ней за счет дисульфидного мостика. Этим объясняется высокая избирательность действия омепразола именно на париетальные клетки, где имеется необходимая среда для образования сульфенамида. Превращение омепразола в сульфенамид происходит быстро (через 2-4 мин). Сульфенамид, являющийся катионом, абсорбции не подвергается.

Омепразол эффективно подавляет базальную и вызванную любым раздражителем секрецию хлористоводородной кислоты. Снижает общий объем желудочной секреции и угнетает выделение пепсиногена. Кроме того, у омепразола обнаружена гастропротекторная активность, механизм которой неясен. Всасывается омепразол быстро. Действует продолжительно (назначают 1 раз в сутки). Он подвергается быстрой биотрансформации. Следует учитывать, что концентрация омепразола в плазме не коррелирует со степенью и продолжительностью подавления секреции хлористоводородной кислоты желудка (t1/2 ~ 1ч, а длительность действия до 2-3 сут).

Омепразол обладает высокой эффективностью при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, желудка, при язвенном пептическом эзофагите, синдроме Золлингера-Эллисона. Назначают его внутрь.

Препарат хорошо переносится. Возможны диарея, тошнота, кишечные колики, слабость, головная боль и другие побочные эффекты, однако они выражены в небольшой степени и наблюдаются лишь у части пациентов. Обычно отмечается компенсаторная гипергастринемия.

· К ингибиторам протонового насоса относится также препарат пантопразол, лансопразол, рабепразол (частично обратим). Схожны с омепразолом. Длительность действия – 1,5-2ч, но тк для синтеза фермента необходимо минимум 18 ч, принимают их раз в сутки. Комбинируют с антибактериальными средствами (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол).

II. Средства, блокирующие гистаминовые Н₂-рецепторы. В качестве блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов в настоящее время используют ранитидин, фамотидин, низатидин и циметидин, которые обладают выраженной активностью при достаточной безопасности. В химическом отношении блокаторы гистаминовых Н_2-рецепторов можно рассматривать как производные гистамина. Гистаминовые Н₂-рецепторы связаны с аденилатциклазой. Это проявляется в том, что при возбуждении гистамином Н₂-рецепторов происходит повышение содержания внутриклеточного цАМФ. При этом возрастает секреторная активность париетальных клеток слизистой оболочки желудка. Кроме того, увеличение содержания цАМФ при стимуляции гистамином Н₂-рецепторов установлено в тучных клетках, базофилах, Т-лимфоцитах, клетках миокарда, жировой ткани, в некоторых отделах ЦНС. Блокаторы Н₂-рецепторов являются конкурентными антагонистами гистамина. Их наиболее выраженный эффект связан с влиянием на секрецию желез слизистой оболочки желудка. Действуют они на Н₂-рецепторы париетальных клеток и значительно уменьшают вызванную различными раздражителями секрецию хлористоводородной кислоты. Снижается и базальная секреция последней. В меньшей степени угнетается вызванная секреция пепсиногена и, возможно, внутреннего фактора Касла. Объем желудочного сока уменьшается.

Применяют блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов при язве двенадцатиперстной кишки и желудка, при гипергастринемии, пептическом (рефлюкс) эзофагите, эрозивном гастрите, дуодените.

· Циметидин. Эффект сохраняется около 6 ч. Обладает антиандрогенной активностью (блокирует рецепторы андрогенных гормонов), в связи с чем может вызывать у мужчин нарушение половой функции и гинекомастию. Оказывает угнетающее влияние на систему микросомальных энзимов печени (связывается с рецепторами цитохрома Р-450, который относится к оксидазам смешанных функций) и поэтому может потенцировать действие ряда лекарственных средств (диазепама, анаприлина, теофиллина и др.). При длительном применении циметидина следует контролировать состав периферической крови, так как он может вызывать лейкопению. (Блокатор 1го поколения, а Ранитидин – 2го)

· Ранитидин отличается высокой блокирующей активностью и избирательностью действия в отношении Н₂-рецепторов в сочетании с низкой токсичностью. Антиандрогенного действия практически не оказывает. Незначительно влияет на активность микросомальных ферментов печени. Хорошо проходит через плацентарный барьер; при назначении внутрь обнаруживается в небольших количествах в спинномозговой жидкости.

Ранитидин хорошо переносится больными и серьезных побочных эффектов не вызывает. У части больных отмечаются головная боль, утомляемость, возможны кожная сыпь, диарея или запор.

С учетом значения Helicobacter pylori в развитии язвенной болезни желудка был создан препарат ранитидин висмут цитрат (пилорид), сочетающий в себе свойства блокатора гистаминовых Н₂-рецепторов с высокой бактерицидной активностью в отношении Helicobacter pylori. Препарат обладает выраженной терапевтической эффективностью при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

· Фамотидин активнее ранитидина и действует более продолжительно (примерно на 30%). Антиандрогенное действие у него отсутствует. На микросомальные ферменты печени не влияет. (3е поколение)

· Низатидин (и роксатидин, 5-го поколения) сходен с ранитидином. (4ое поколение). Стимулирует выработку защитной слизи и нормализуют моторную функцию ЖКТ.

III. Средства, блокирующие холинорецепторы. М-холиноблокаторы уменьшают влияние парасимпатической системы на париетальые клетки слизистой оболочки желудка и энтерохромаффиноподобные клетки, регулирующие активность париетальных клеток.

· М-холиноблокаторы неизбирательного действия: Атропина сульфат. Недостаточно эффективно угнетают секрецию обкладочных клеток. Вызывают ряд побочных эффектов: сухость во рту, расширение зрачков, паралич аккомодации, тахикардию. В настоящее время при язвенной болезни применяются редко.

· Средства, блокирующие преимущественно м-холинорецепторы: Пирензепин

Представляет интерес препарат пирензепин (гастроцепин), блокирующий преимущественно м₁-холинорецепторы (энтерохромаффиных клеток и G-клеток) . Это трициклическое соединение, являющееся производным бензодиазепина. Все эффекты, наблюдаемые при действии пирензепина, периферического происхождения, так как через гематоэнцефалический барьер он практически не проходит.

Механизм и локализация действия пирензепина недостаточно ясны. Рядом авторов показано, что он блокирует м₁-холинорецепторы энтерохромаффинных клеток и парасимпатических ганглиев желудка.

Действие пирензепина проявляется в угнетении базальной и вызванной специфическими раздражителями секреции хлористоводородной кислоты и пепсиногена. Пирензепин вызывает также снижение высвобождения гастрина в ответ на пищевое раздражение.

Имеются данные о том, что пирензепин в определенной степени повышает устойчивость клеток слизистой оболочки желудка к повреждению. Это так называемое гастропротекторное действие, которое не связано со снижением секреции желудочного сока.

В небольшой степени пирензепин снижает секрецию слюнных желез.

Из желудочно-кишечного тракта он всасывается не полностью (примерно 1/2-1/3 дозы). Вещество в незначительной степени метаболизируется. Через гематоэнцефалический барьер и плаценту пирензепин не проходит. Всосавшаяся часть препарата выделяется почками, а также с желчью в неизмененном виде.

IV. Простагландины и их синтетические производные: Мизопростол. Оказывает цитопротекторное действие, связанное с увеличением образования слизи в желудке и повышением секреции бикарбоната слизистой оболочкой желудка. Оказывая непосредственное влияние на париетальные клетки желудка, мизопростол подавляет базальную, ночную и стимулированную (пищей, гистамином, пентагастрином) секрецию. Уменьшает базальную (но не стимулированную гистамином) продукцию пепсина.

Побочное действие: боль в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, запор, боли внизу живота, связанные с сокращениями миометрия, дисменорея, полименорея, меноррагия, метроррагия, кожная сыпь, зуд, отек Квинке.

+/- При одновременном применении с антацидами уменьшается концентрация мизопростола в плазме крови.

+/- При одновременном применении с магнийсодержащими антацидами возможно усиление диареи.

+ Весьма перспективны блокаторы гастриновых рецепторов. Уже синтезированы первые вещества такого типа (например, проглумид), но практического применения они еще не получили.

Проглумид – антагонист холицистокинина, используется при язве желудка.

 

АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА

Классификация антацидных средств:

· Всасывающиеся антациды

o Натрия гидрокарбонат;

o Кальция карбонат;

o Магния оксид;

o Магния карбонат основной (смесь Mg(OH)2, 4MgC03, H20);

o Смесь Бурже (натрий сернокислый + натрий фосфорнокислый + натрия бикарбонат);

o Смесь Ренни (кальция карбонат + магния карбонат);

o Смесь Тамс (кальция карбонат + магния карбонат).

· Невсасывающиеся антациды

o Алгеддрат

o Алюминиевая соль фосфорной кислоты (наиболее яркий представитель Фосфалюгель);

o Алюминиево-магневые антациды (Маалокс);

o Алюминиево-магниевые препараты с добавлением алгината (Топалкан);

o Трисиликат магния.

· Адсорбирующиеся антациды

o Висмута субнитрат

o Викалин

o Викаир

Показания к применению антацидов:

• для снятия симптомов гастродуоденальных язв, рефлюкс-эзофагита при самолечении;

• как средство проведения дифференциального диагноза ex juvantibus между кардиальными и некардиальными загрудинными болями;

• как средство дифференциального диагноза ex juvantibus эпигастральных язвенных и билиарных болей;

• для купирования симптомов ЯБ, ГЭРБ, хронического панкреатита в первые дни обострений до назначения стандартизированного лечения;

• как лечебное средство, принимаемое пациентами по требованию (on demand) при изжоге, язвенных голодных болях, язвенной диспепсии и т. д.

Нередко для снижения избыточной кислотности желудочного сока прибегают к антацидным средствам. Они представляют собой основания, которые вступают в химическую реакцию с хлористоводородной кислотой желудочного сока и нейтрализуют ее. Действие препаратов непродолжительно, 30-60 мин. Применяют для купирования боли и изжоги при обострении язвенной болезни. При систематическом лечении язвенной болезни антациды принимают через 1-3ч после еды и на ночь, растворив в ½ стакана воды.

· К быстродействующим антацидным средствам относится натрия гидрокарбонат (NaHCO3, пищевая сода). Однако он вызывает образование в желудке СО2: NaHCO3 + HCl ↔ NaCl + CO2 + H2O. Это приводит к растяжению желудка и, кроме того, может быть причиной вторичного повышения отделения хлористоводородной кислоты. Натрия гидрокарбонат хорошо растворим в воде, легко абсорбируется и может быть причиной системного алкалоза (при частых повторных приемах).

Показания к применению: гиперацидные состояния, изжога, метаболический ацидоз.

Противопоказания: алкалоз.

Побочные эффекты: снижение аппетита, отрыжка, рвота.

· К препаратам магния относятся магния окись (MgO) и магния трисиликат [2MgO3SiO2(H2O)n]. Действие их развивается медленнее, чем натрия гидрокарбоната, но оно в 3-4 раза активнее натрия гидрокарбоната. СО2 при применении не образуется. MgO + 2HC1 ↔ MgCl2 + H2O. Соединения магния плохо растворимы. Лишь очень небольшая их часть всасывается из кишечника. Системного действия они обычно не оказывают. Однако при патологии почек возможна гипермагниемия. При приеме в больших количествах соединения магния вызывают послабляющее действие. Магния трисиликат обладает также адсорбирующими свойствами. Попадая в кишечник, препарат оказывает слабительный эффект, поэтому его применяют при гиперацидных состояниях, сопровождающихся запором.

· Алюминия гидроокись [A1(OH)3] является антацидным и адсорбирующим средством. При взаимодействии с хлористоводородной кислотой желудка СО2 не образуется. A1(OH)3 + 3HC1 ↔ A1C13 + 3H2O. Системного алкалоза при ее применении не возникает. Может вызывать запор.

· Антацидной активностью обладает также кальция карбонат осажденный (СаСО3, мел). Взаимодействие его с хлористоводородной кислотой желудочного сока приводит к образованию углекислоты. CaCO3 + 2HC1 ↔ CaC12 + CO2 + H2O. Действие развивается быстро, эффективность средняя. Из пищеварительного тракта кальция карбонат всасывается незначительно и поэтому обычно системного действия не оказывает. Однако в больших дозах может вызывать гиперкальциемию и системный алкалоз. Кальция карбонат, как и препараты алюминия, иногда является причиной запора. Выраженный антидиарейный эффект.

· При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидном гастрите и других воспалительных процессах пищеварительного тракта применяют препарат алмагель, в состав которого входят гель алюминия гидроокиси, магния окись и D-сорбит. Алмагель-А, кроме указанных ингредиентов, содержит местный анестетик анестезин. Помимо антацидного свойства обладает адсорбирующим, слабительным и желчегонным действиями. Гелевая форма создает условия для равномерного распределения препарата по слизистой оболочке желудка.

Препарат применяют при гиперацидных состояниях, сопровождающихся болью, тошнотой и рвотой.

· Маалокс – комбинация гидроксида алюминия и гидроксида магния, с добавлением сорбитола и маннита. Таблетки и суспензии для приема внутрь.

Также стимулирует синтез простагландина Е и поэтому увеличивает выработку защитной слизи в желудке, предохраняя слизистую оболочку от действия соляной кислоты и пепсина.

Алюминийсодержащие невсасывающиеся антациды образуют в тонкой кишке нерастворимые соли фосфата алюминия, таким образом препятствуя абсорбции фосфатов.

Дефицит фосфатов: слабость, недомогание, угнетение синтеза витамина Д.

В тяжелых случаях – остеопороз, поражения почек и головного мозга, поэтому длительность курса лечения не должна превышать 2х дней.

 

 

ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ

Классификация гастропротекторов:

• Средства, повышающие секрецию слизи:

o Мизопростол

o Эндопростил

o Карбеноксолон

• Средства, образующие защитную пленку:

o Сукральфат

o Висмута субнитрат

o Висмута трикалия дицитрат

• Обволакивающие и вяжущие средства – препараты висмута (Викалин, Викаир)

Используют гастропротекторы для сохранения структуры и основных функций слизистой оболочки и ее компонентов (особенно эндотелия сосудов, обеспечивающих микроциркуляцию в слизистой оболочке). В основном такие препараты предназначены для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

• К числу веществ, усиливающих барьерную функцию слизи, продуцируемой клетками слизистой оболочки желудка, относится карбеноксолон натрий (биогастрон). Под влиянием карбеноксолона секреция слизи усиливается, она становится более вязкой, образуя достаточно прочный защитный барьер. Кроме того, показано, что карбеноксолон ингибирует ферменты, принимающие участие в инактивации простагландинов. В ряде работ установлено также, что одновременно угнетаются активация пепсиногена и переход его в пепсин. Всасывается препарат из желудка. Около 90% связывается с белками плазмы. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Выделяется в основном кишечником. Более благоприятный эффект дает при язвенной болезни желудка, чем двенадцатиперстной кишки.

Побочные эффекты обусловлены тем, что карбеноксолон имеет стероидоподобную структуру и обладает отчетливой минералокортикоидной активностью. Последняя проявляется в задержке в организме воды, ионов натрия; возникают отеки, гипертензия, гипокалиемия. Спиронолактон устраняет эти эффекты, но нивелирует и терапевтический эффект.

Диуретики из группы тиазидов препятствуют задержке в тканях воды, не влияя на гастропротекторный эффект карбеноксолона.

• Как известно, в слизистой оболочке желудка в основном синтезируются простагландины Е2 и I2, которые повышают устойчивость ее клеток к повреждающим воздействиям, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке. Кроме того, они угнетают секрецию хлористоводородной кислоты, повышают секрецию бикарбоната и слизи. Отмечено также, что простагландины стимулируют регенерацию клеток слизистой оболочки. В принципе, такие препараты целесообразно использовать в качестве гастропротекторов, однако у многих пациентов они вызывают диарею, что существенно ограничивает их применение. В настоящее время из группы простагландинов в качестве противоязвенного препарата применяют мизопростол (синтетический аналог простагландина Е). Он эффективен при энтеральном введении. Особенно показан для профилактики язвенного поражения слизистой оболочки желудка при применении нестероидных противовоспалительных средств и препаратов ГК. По эффективности при остром развитии язвы желудка заметно уступает блокаторам гистаминовых Н₂-рецепторов. Связывается с рецепторами ПГЕ париетальных клеток желудка, угнетает базальную, стимулированную и ночную секрецию желудочного сока и соляной кислоты, усиливает образование бикарбоната и слизи, улучшает кровоток и проявляет цитопротективное действие.

• К гастропротекторам может быть также отнесен соматостатин, используемый для остановки кровотечения из пептических язв.

• Энпростил – синтетический аналог простагландина Е. По свойствам близок мизопростолу, но лучше переносится и реже вызывает побочные эффекты.

• Сукральфат (антепсин) представляет собой вязкий желто-белый гель, состоящий из сульфатированного сахарида сукрозы и полиалюминиевого оксида. При рН < 4,0, т.е. в кислой среде, происходит его полимеризация. Образуется клейкое вещество, которое особенно интенсивно покрывает язвенную поверхность. Сукралфат сохраняет вязкость и клейкость и в двенадцатиперстной кишке. С нормальной слизистой оболочкой препарат взаимодействует в значительно меньшей степени. Язвенную поверхность в желудке и двенадцатиперстной кишке гель прочно покрывает примерно на 6 ч. В гастропротекторном действии сукралфата принимают также участие простагландины и SH-содержащие вещества.

Снижает активность пепсина, адсорбирует попадающие в желудок при гастродуоденальном рефлюксе желчные кислоты. Локальное антацидное действие – нейтрализует соляную кислотц в области язвы.

Принимают препарат до еды и перед сном. Учитывая, что кислота является активатором полимеризации сукралфата, нельзя комбинировать последний с антацидными средствами и блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов. Сукралфат не всасывается и системное действие не оказывает. Из побочных эффектов возможны запор, сухость в ротовой полости.

• К этой же подгруппе относится висмута трикалия дицитрат (денол, висмута субцитрат, трикалий дицитратовисмутат) – [Bi(OH)3(C6H5O7)2]n. Он представляет собой коллоидную суспензию, которая под влиянием хлористоводородной кислоты желудка образует белый осадок, обладающий высоким сродством к гликопротеинам слизистой оболочки, особенно некротических тканей язвенной поверхности. В результате язва покрывается защитным белым слоем полимергликопротеинового комплекса (образует на поверхности язв за счет денатурации белков защитную пленку; увеличивает выработку защитной слизи; угнетает размножение H.pylori). Побочных эффектов препарат практически не вызывает.

• Висмута субнитрат – вяжущее средство. Применяют при язве желудка и двенадцатиперстной кишки. Действуют длительно, принимают 2-3 раза в сутки.

• Викалин – комбинированный препарат, содержащий висмута субнитрат, натрия гидрокарбонат, магния карбонат (антацидное и вяжущее действие), крушины ольховидной кору (слабительный эффект), рутозид и келлин (проивовоспалительный и спазмолитический эффект).

• Викаир – отличии от викалина не содержит рутозид и келлин.

Последние два – при гиперацидном гастрите, язвенной болезни. По 1-2 таблетки 3 раза в день после еды, курс лечения – 1-3 мес.

 

+ Метронидазол – будет свой вопрос.

+ Тетрациклин

Тетрациклины обладают бактериостатическим эффектом, который связан с нарушением синтеза белка в микробной клетке.

Тетрациклины считаются АМП с широким спектром антимикробной активности, однако в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность.

Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен пневмококк (за исключением АРП). В то же время устойчивы более 50% штаммов S.pyogenes, более 70% нозокомиальных штаммов стафилококков и подавляющее большинство энтерококков. Из грамотрицательных кокков наиболее чувствительны менингококки и M.catarrhalis, а многие гонококки резистентны.

Тетрациклины действуют на некоторые грамположительные и грамотрицательные палочки – листерии, H.influenzae, H.ducreyi, иерсинии, кампилобактеры (включая H.pylori), бруцеллы, бартонеллы, вибрионы (включая холерный), возбудителей паховой гранулемы, сибирской язвы, чумы, туляремии. Большинство штаммов кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, энтеробактера устойчивы.

Тетрациклины активны в отношении спирохет, лептоспир, боррелий, риккетсий, хламидий, микоплазм, актиномицетов, некоторых простейших.

Среди анаэробной флоры к тетрациклинам чувствительны клостридии (кроме C.difficile), фузобактерии, P.acnes. Большинство штаммов бактероидов устойчивы.

Нежелательные реакции: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Головокружение, неустойчивость; повышение внутричерепного давления при длительном приеме. Гепатотоксичность, вплоть до развития жировой дистрофии или некроза печени.  Кости: нарушение образования костной ткани, замедление линейного роста костей (у детей). Зубы: дисколорация (желтое или серо-коричневое окрашивание), дефекты эмали. Фотосенсибилизация: сыпь и дерматит под влиянием солнечного света, причем поражение кожи нередко сочетается с поражением ногтей. Аллергические реакции (перекрестные ко всем тетрациклинам).

Показания: хламидийные инфекции (пситтакоз, трахома, уретрит, простатит, цервицит). Микоплазменные инфекции. Боррелиозы. Риккетсиозы. Бруцеллез, лептоспироз, сибирская язва, чума, туляремия (в двух последних случаях – в сочетании со стрептомицином или гентамицином). Инфекции НДП: обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония. Кишечные инфекции: холера, иерсиниоз. Гинекологические инфекции: аднексит, сальпингоофорит (при тяжелом течении – в сочетании с β-лактамами, аминогликозидами, метронидазолом). Угревая сыпь. Розовые угри. Раневая инфекция после укусов животных. ИППП: сифилис (при аллергии к пенициллину), паховая гранулема, венерическая лимфогранулема. Инфекции глаз. Актиномикоз. Бациллярный ангиоматоз. Эрадикация H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (тетрациклин в сочетании с антисекреторными ЛС, висмута субцитратом и другими АМП). Профилактика тропической малярии.

Противопоказания: возраст до 8 лет. Беременность. Кормление грудью. Тяжелая патология печени. Почечная недостаточность (тетрациклин).

+ Кларитромицин – полусинтетический макролид.

Механизм действия эритромицина заключается в угнетении синтеза белка рибосомами бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы. Кларитромицин (клацид) в 2-4 раза активнее эритромицина в отношении стафилококков и стрептококков. Эффективен при инфекциях, вызванных Micobacterium avium intracellulare и Helicobacter pylori.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, в том числе после приема пищи. В ткани мозга не проходит. Частично метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Действует более продолжительно, чем эритромицин.

+ Фуразолидон – производное Нитрофурана.

В основном для лечения инфекций кишечника и мочевыводящих путей. Нитрофураны эффективны в отношении микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам и сульфаниламидам.

Фуразолидон применяют при кишечных инфекциях (бациллярной дизентерии, паратифе, токсикоинфекциях), а также при трихомонадном кольпите и лямблиозе. Вводят его внутрь, интравагинально, ректально.

Может вызывать диспепсические явления, аллергические реакции.

С целью уменьшения побочных эффектов при приеме производных нитрофурана рекомендуются обильное питье, блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов, витамины группы В.

 

3. Метопролол. Механизм действия, фармакологические свойства, показания и противопоказания к применению, побочные эффекты.

 

Синтезированы соединения, блокирующие преимущественно β₁-адренорецепторы. Одно из них – метопролол (корвитол, эгилок). На β₂-адренорецепторы бронхов, сосудов он оказывает незначительное влияние.

Всасывается метопролол из кишечника хорошо, но при прохождении через печень значительная его часть разрушается. Максимальный эффект развивается примерно через 1,5 ч и сохраняется около 5-6 ч. Выделяется метопролол почками, в основном в виде метаболитов.

Из побочных эффектов отмечаются головная боль, утомляемость, нарушение сна. При бронхиальной астме метопролол может несколько повышать тонус бронхов. Тошнота, рвота, боль в животе, сухость во рту, запоры или диарея, в отдельных случаях – нарушение функции печени; гиперемия кожи, экзантема, фотодерматоз, усиление потоотделения, обратимая алопеция. Гипергликемия, гипотиреоидное состояние. Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь.

Преимущественно на β₁-адренорецепторы действуют также талинолол (корданум), атенолол (тенормин) и бисопролол (конкор). Его принимают 2-3 раза/сут.

Основным механизмом их действия является селективное связывание с β–адренорецепторами различных органов и тканей, приводящее к конкурентному и обратимому ингибированию β–адреноэргической стимуляции.

Показания: ИБС, стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (острая фаза, а также вторичная профилактика). Артериальная гипертензия, гипертонический криз. ХСН (компенсированная) в комбинации с диуретиками, ингибиторами АПФ и сердечными гликозидами.
Нарушения ритма (в т.ч. при общей анестезии) – синусовая тахикардия, желудочковая и суправентрикулярная аритмии, врожденный синдром удлиненного интервала Q-T.
Тиреотоксикоз (комплексная терапия), абстинентный синдром, мигрень (профилактика).

Противопоказания: гиперчувствительность, кардиогенный шок, AV блокада II-III ст., SA блокада, СССУ, синусовая брадикардия, острая СН или декомпенсированная ХСН, стенокардия Принцметала, артериальная гипотензия, острый инфаркт миокарда; период лактации, одновременный прием ингибиторов МАО или одновременное в/в введение верапамила.

 

 

4. Выписать рецепт на противосудорожный препарат с нормотимическим действием.

Карбамазепин* (Carbamazepine*)

Таблетки пролонгированного действия, 200 мг, 400 мг. № 10

Внутрь, во время или после еды, запивая достаточным количеством жидкости. 

 

5. При применении каких препаратов существует риск развития дисульфирамоподобного (тетурамоподобного) эффекта?

Определенные лекарственные препараты, принятые вместе с алкоголем, способны вызывать в организме человека сложные процессы. Совокупность подобной симптоматики известна под названием дисульфирамоподобной реакции – состояния, часто приводящего к непредсказуемым последствиям. Дисульфирамоподобный эффект проявляется довольно быстро после принятия с препаратом любого количества алкоголя. Реакции выглядят следующим образом:

Ø В результате выпитого спиртного нарушается или полностью прекращается функция печеночного фермента алькогольдегидрогеназы, что вызывает замедленный распад этанола на составляющие элементы.

Ø Активное накапливание этилового спирта в организме вызывает сильнейшую интоксикацию.

Ø В итоге неизбежно развиваются дисульфирамоподобные явления, имеющие много общего с алкогольным отравлением.

Признаками развития дисульфирамоподобной реакции становятся тошнота и рвота, головокружения, учащенное сердцебиение (тахикардия), резкое понижение артериального давления, вялое состояние и резкий упадок сил.

+ Седативные препараты. Антигистамины. Антидепрессанты. Жаропонижающие. Мочегонные. Анальгетики. Сульфаниламиды????

 

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ № 4

 

1. Механизмы всасывания ЛС.

Способы абсорбции (транспорта) ЛС через биологические мембраны:

1) Фильтрация (водная диффузия) – пассивное перемещение молекул вещества по градиенту концентрации через заполненные водой поры в мембране каждой клетки и между соседними клетками.

2) Пассивная диффузия (липидная диффузия) – основной механизм переноса ЛВ, процесс растворения лекарства в липидах мембраны и движение через них.

3) Транспорт при помощи специфических переносчиков – перенос ЛВ при помощи встроенных в мембрану переносчиков (чаще белков), характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов:

· облегченная диффузия – осуществляется по градиенту концентрации без затраты АТФ;

· активный транспорт – против градиента концентрации с затратами АТФ

Насыщаемый процесс – т. е. скорость абсорбции увеличивается лишь до тех пор, пока количество молекул лекарственного вещества не сравняется с количеством переносчиков.

4) Эндоцитоз и пиноцитоз – лекарство связывается со специальным распознающим компонентом мембраны клетки, возникает инвагинация мембраны и формируется пузырек, содержащий молекулы лекарства.

Факторы, влияющие на перенос лекарств в организме:

1. физико-химические свойства вещества (гидро- и липофильность, ионизация, поляризуемость, размер молекул, концентрация)

2. структура барьеров переноса

3. кровоток

Липидная диффузия представляет собой процесс растворения лекарства в липидах мембраны и движение через них. Этот путь абсорбции также подчиняется закону Фика, но он не зависит от размеров лекарственного вещества, а определяется лишь их липофильностью. Наиболее липофильными являются незаряженные молекулы. Липидная диффузия – основной путь абсорбции лекарств.

Все ЛС – слабые кислоты или слабые основания, имеющие свои значения константы ионизации (рК). Если значение рН среды равно значению рК лекарства, то 50% его молекул будет находится в ионизированном и 50% в неионизированном состоянии и среда для лекарства будет нейтральной.

В кислой среде (рН меньше рК), там, где имеется избыток протонов, слабая кислота будет находиться в недиссоциированной форме (R-COOH), т. е. будет связана с протоном – протонирована. Такая форма кислоты незаряжена и хорошо растворима в липидах.

Если рН сместиться в щелочную сторону, то кислота начнет диссоциировать и лишится протона, перейдя при этом в непротонированную форму, которая имеет заряд и плохо растворима в липидах.

В щелочной среде, там, где имеется дефицит протонов, слабое основание будет находиться в недиссоциированной форме (R-NH2). Такая форма основания хорошо растворима в липидах и быстро абсорбируется. В кислой среде имеется избыток протонов и слабое основание начнет диссоциировать.

Абсорбция слабых кислот протекает преимущественно в кислой среде, а слабых оснований – в щелочной. Особенности метаболизма слабых кислот (СК):

1. СК в кислом содержимом желудка неионизирована, а в щелочной среде тонкого кишечника она будет диссоциациировать и молекулы СК приобретут заряд. Поэтому, абсорбция слабых кислот будет наиболее интенсивной в желудке.

2. В крови среда достаточно щелочная и всосавшиеся молекулы СК перейдут в ионизированную форму.

3. Фильтр клубочков почек пропускает как ионизированные, так и неионизированные молекулы, поэтому, несмотря на заряд молекулы, СК будут выводиться в первичную мочу

4. Если моча щелочная, то кислота останется в ионизированной форме, не сможет реабсорбироваться обратно в кровоток и выделится с мочой; мочи кислая, то лекарство перейдет в неионизированную форму, которая легко реабсорбируется обратно в кровь.

Чтобы ускорить выведение из организма слабой кислоты мочу необходимо ощелачивать, а чтобы ускорить выведение слабого основания ее необходимо подкислить.

Скорость диффузии определяется законом Фика:

· I – количество переносимого вещества

· p – коэффициент масло/вода

· Т – площадь слоя, через кот. идёт всасывание

· А – площадь поверхности

· (С1-С2) – разность концентраций.

Активный транспорт осуществля­ется транспортными АТФазами и проис­ходит за счет энергии гидролиза АТФ. Виды активного транспорта веществ:

Транспорт веществ из среды с низкой кон­центрацией в среду с более высокой концентрацией осуществляется за счет энергии гидролиза АТФ или энергии, обу­словленной градиентом концентрации каких-либо ионов, чаще все­го натрия.

· В случае, если источником энергии для активного транс­порта веществ является гидролиз АТФ, а не перемещение через мембрану каких-то других молекул или ионов, транспорт называ­ется первично активным.

Первично-активный перенос осуществляется транспортными АТФа-зами, которые получили название ионных насосов. В клетках животных наиболее распространена (Na+, K+)-АТФаза (натриевый насос), пред­ставляющая собой интегральный белок плазматической мембраны и (Са2+)-АТФазы, содержащиеся в плазматической мембране сарко-(эндо)-плазматического ретикулума. Все три белка обладают общим свойством — способностью фосфорилироваться и образовывать про­межуточную фосфорилированную форму фермента.

Na+/K+— АТФаза обеспечивает сопряженный активный транспорт Na+ из клетки и К+ в цитоплазму. В молекуле Na+/K+— АТФазы имеется особая область (участок), в которой происходит связывание ионов Na и К.

· Вторичным активным транспортом называется перенос через мембрану вещества против гради­ента его концентрации за счет энергии градиента концентрации другого вещества, создаваемого в процессе активного транспорта. В клетках животных основным источником энергии для вторичного активного транспорта служит энергия градиента концентрации ионов натрия, который создается за счет работы Na+/K+ — АТФазы.

Характерен для:

· аминокислот,

· сахара

· некоторых витаминов

· ЛС, имеющих структурное сходство с природными веществами.

Активный транспорт обеспечивает всасывание гидрофильных полярных молекул, некоторых неорганических ионов, пиримидинов. Степень всасывания активно транспортированных ЛС зависит от введённой дозы, потому что в процесс вовлекаются механизмы, связанные с феноменом насыщения переносчиков.

Это еще два первичных (первично активных), близких по механизму транспорта, посредством которых различные материалы переносятся через мембрану либо в клетку (эндоцитоз), либо из клетки (экзоцитоз). С их помощью транспортируются крупномолекулярные вещества (белки, полисахариды, нуклеиновые кислоты), которые не могут транспортироваться по каналам или с помощью насосов.

1) При эндоцитозе клеточная мембрана образует впячивания, или выросты, внутрь клетки, которые, отшнуровываясь, превращаются в пузырьки. Последние затем обыно сливаются с первичными лизосомами, образуя вторичные лизосомы, в которых содержимое подвергается гидролизу – внутриклеточному перевариванию. Продукты гидролиза используются клеткой.

2) Экзоцитоз – процесс, обратный эндоцитозу, это механизм секреции нейрогормонов и нейромедиаторов. Экзоцитозные пузырьки образуются в аппарате Гольджи. В пузырьки упаковываются белки. образовавшиеся в рибосомах эндоплазматического ретикулума. Низкомолекулярные вещества (медиаторы, некоторые гормоны) попадают в везикулы преимущественно с помощью вторичного транспорта. Пузырьки транспортируются посредством сократительного аппарата клетки, состоящего из нитей актина и миозина и микротрубочек, к клеточной мембране, сливаются с ней, а содержимое клетки выделяется во внеклеточную среду. Энергия АТФ расходуется на деятельность сократительного аппарата клетки. Процесс слияния везикул с клеточной мембраной активируется фосфолипидом, лизолецитином и уровнем внутриклеточных ионов Са²⁺. Например, поступление ионов Са²⁺ в нервное окончание обеспечивает выделение медиатора через пресинаптическую мембрану в синаптическую щель.

3) Трансцитоз сочетает элементы эндо- и экзоцитоза. Это перенос частиц через клетку: например, перенос молекул белка в виде везикул через эндотелиальную клетку капилляров на другую сторону в интерстиций мозга. В данном случае эндоцитозные пузырьки не взаимодействуют с лизосомами, при этом пузырьки могут сливаться друг с другом, образуя каналы, пересекающие всю клетку.

 

2. Пенициллины. Классификация. Механизм действия, фармакологические свойства, показания и противопоказания, побочные эффекты – было пздц помогите.

 

3. Целекокосиб. Механизм действия, фармакологические свойства, показания и противопоказания к применению, побочные эффекты.

 

НПВП, избирательно блокирует ЦОГ2. При назначении в высоких дозах, длительном применении или индивидуальных особенностях организма селективность снижается. Оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее действие, тормозит агрегацию тромбоцитов. Угнетая ЦОГ2, уменьшает количество Pg (преимущественно в очаге воспаления), подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления.

Абсорбция при приеме натощак – полная. Биодоступность при приеме внутрь составляет 99% (по отношению к приему в виде суспензии). Проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени. T1/2 – 11 ч.

Показания: ревматоидный артрит, реактивный синовит, остеоартроз, анкилозирующий спондилоартрит, суставной синдром при обострении подагры, псориатический артрит.
Противопоказания: гиперчувствительность; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости АСК или др. НПВП (в т.ч. в анамнезе); ХСН (II-IV ст. по NYHA), ИБС (клинически подтвержденная), тяжелая печеночная/почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), период после проведения аортокоронарного шунтирования; прогрессирующие заболевания почек, активное заболевание печени, подтвержденная гиперкалиемия, эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, активное желудочно-кишечное кровотечение, воспалительные заболевания кишечника, беременность (III триместр), период лактации, детский возраст (до 18 лет).

Побочные эффекты: НПВП-гастропатия, боль в животе, тошнота, рвота, изжога, снижение аппетита, диарея; при длительном применении в больших дозах – изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из десен, нарушение функции печени (повышение активности "печеночных" трансфераз). Головная боль, головокружение, сонливость или бессонница, депрессия, возбуждение. Снижение слуха, шум в ушах. Повышение АД, тахикардия. Снижение устойчивости к инфекциям дыхательных путей, боль в горле, кашель, одышка, бронхоспазм. Почечная недостаточность, отечный синдром. Агранулоцитоз, лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Аллергические реакции.

 

 

4. Выписать рецепт на препарат для лечения артериальной гипертензии.

Сарtорril

Табл. по 0.025 и 0.05

Внутрь 0.0125-0.05 3 раза в день

 

 

5. Целесообразно ли одновременное применение дигоксина и калия хлорида?

Увеличение уровня калия снижает риск развития токсического действия сердечных гликозидов на сердце. Калия хлорид применяют для лечения и профилактики дигиталисной интоксикации.

 

 

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ № 5

 

1. Пути выведения лекарственных средств из организма. Клиническое значение.

Элиминация — совокупность процессов, приводящих к снижению количества введенного лекарственного вещества в организме человека путем как биотрансформации, так и экскреции. Различают пресистемную и системную элиминацию.

Системная элиминация — уменьшение концентрации ксенобиотика после его попадания в системный кровоток путем биотрансформации и (или) экскреции.
Биотрансформация лекарств может происходить в печени, стенке кишечника, почках и других органах.

· I этап — несинтетический (преобладает катаболическое направление реакций): идет перестройка молекул субстрата. Из лекарственных веществ путем окисления или, реже, восстановления и гидролиза образуются более полярные (а значит, более гидрофильные) и менее активные метаболиты.
Происходит это под влиянием монооксигеназной системы, основными компонентами которой являются цитохромы, а также НАДФ. Они становятся чужеродными для организма и на них начинается выработка антител, могут связываться и повреждать мембраны клеток, нарушать синтез нуклеиновых кислот, а значит, вызывать канцерогенез, мутагенез, тератогенез.

· II этап — синтетический (анаболическая направленность реакций): образование конъюгатов с остатками нескольких кислот или аминокислот. Образовавшиеся парные соединении фармакологически неактивны и высокополярны.

Токсичные продукты биотрансформации обезвреживаются не только за счет реакций конъюгации, но и за счет ковалентного связывания с альбуминами.

Влияние на биотрансформацию:

· Лекарственные препараты могут влиять на скорость биотрансформации в печени, угнетая ее или ускоряя.

· Нa биотрансформацию лекарств влияет печеночный кровоток.

· На биотрансформацию влияет интенсивность обмена веществ организма.

· Если лекарственное средство является пролекарством, то в результате биотрансформации в печени, желудочно-кишечном тракте, почках, других органах или в крови под влиянием разных ферментных систем оно превращается в активный препарат.

Экскреция — удаление ксенобиотика из организма. Оно может быть осуществлено печенью, почками, кишечником, легкими, железами внешней секреции.

· Печень экскретирует с желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в ней метаболиты. При этом большинство веществ обратно не всасываются и выводятся кишечником.

· Глюкурониды и некоторые другие парные соединения, выделяющиеся с желчью, могут гидролизоваться кишечными или бактериальными ферментами, при этом освобождаются липидорастворимые вещества, которые вновь реабсорбируются и попадают в кровь, поддерживая в ней и тканях свою концентрацию, и затем вновь экскретируются с желчью. Так осуществляется энтерогепатическая циркуляция.

· При печеночной недостаточности корректировка режима дозирования препаратов крайне сложна, поэтому на практике она производится эмпирически, по клиническим эффектам.

Выведение лекарств почками складывается из фильтрации, секреции и реабсорбции.

· Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ не должна быть больше 5000—10 000, они не должны быть связаны с белками плазмы крови.

· Секреция — процесс активный (с затратой энергии при участии специальных транспортных систем), не зависящий от связывания препаратов с белками плазмы крови.

· Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ — пассивно.

Следует помнить, что экскреция лекарственных средств почками зависит и от pH мочи. Так, препараты, являющиеся слабыми органическими основаниями, лучше ионизируются, медленнее реабсорбируются и быстрее выводятся и кислой среде. а слабые кислоты — в нейтральной или щелочной среде. Следовательно, изменение pH мочи в ту или другую сторону может ускорить или за медлить выведение ксенобиотиков.

 

 

2. Антиаритмические препараты. Классификация. Механизм действия, фармакологические свойства, показания и противопоказания, побочные эффекты. 

 

Для лечения и профилактики нарушений ритма сердечных сокращений используют многие лекарственные средства. Исходя из основной направленности и механизма действия, их можно систематизировать следующим образом:

I. Средства, преимущественно блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов (проводящей системы сердца и сократительного миокарда)

1. Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие средства; группа I)

· Подгруппа IA (хинидин и хинидиноподобные средства): Хинидина сульфат Дизопирамид Новокаинамид Аймалин

· Подгруппа IB: Лидокаин Дифенин

· Подгруппа IC: Флекаинид Пропафенон Этмозин Этацизин

2. Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа (группа IV) Верапамил Дилтиазем

3. Средства, блокирующие калиевые каналы (средства, увеличивающие продолжительность реполяризации и соответственно потенциала действия; группа III)

4. Средства, избирательно блокирующие Na+-K+ входящий ток (If) синусного узла (группа V; брадикардические средства)

II. Средства, влияющие преимущественно на рецепторы эфферентной иннервации сердца

· Средства, ослабляющие адренергические влияния (группа II)

· β-Адреноблокаторы: Анаприлин и др. Средства, усиливающие адренергические влияния

· β-Адреномиметики: Изадрин

· Симпатомиметики: Эфедрин Средства, ослабляющие холинергические влияния

· М-холиноблокаторы: Атропин

III. Разные средства, обладающие противоаритмической активностью

Часто используют следующую классификацию противоаритмических средств:

Ø I группа – блокаторы натриевых каналов (подгруппа 1А - хинидин и хинидиноподобные средства; подгруппа IB - лидокаин и дифенин; подгруппа IC - флекаинид, энкаинид и др.);

Ø II группа – средства, угнетающие адренергические влияния на сердце (β-адреноблокаторы);

Ø III группа – средства, увеличивающие длительность процесса реполяризации и удлиняющие потенциал действия (амиодарон, орнид, соталол);

Ø IV группа – средства, блокирующие кальциевые каналы (верапамил);

Ø V группа – избирательные брадикардические средства (алинидин, ивабрадин);

Ø VI группа – сердечные гликозиды (дигоксин, дигитоксин);

Ø VII группа – средства, усиливающие влияние (тонус) блуждающих нервов при суправентрикулярной тахикардии (мезатон, эдрофоний).

 

СРЕДСТВА, ПРЕИМУЩЕСТВЕННО БЛОКИРУЮЩИЕ ИОННЫЕ КАНАЛЫ КАРДИОМИОЦИТОВ (ПРОВОДЯЩЕЙ СИСТЕМЫ СЕРДЦА И СОКРАТИТЕЛЬНОГО МИОКАРДА)

Фармакотерапевтический эффект таких противоаритмических средств основан на их способности подавлять автоматизм, влиять на проводимость, пролонгировать эффективный рефрактерный период. Изменение этих параметров обусловлено воздействием препаратов на ионные каналы, что может дополняться их воздействием на рецепторы сердца, иннервируемые адренергическими или холинергическими нервами.

Автоматизм клеток сердца под влиянием противоаритмических средств данной группы снижается. В основном это связано с удлинением диастолической деполяризации и отчасти с некоторым повышением порога возбудимости. Все это препятствует чрезмерной активации естественного водителя ритма и появлению эктопических очагов возбуждения.

Действие противоаритмических средств может быть связано не только с непосредственным влиянием на ионные каналы кардиомиоцитов, но и с изменением их эфферентной иннервации, что следует учитывать при назначении препаратов и оценке их эффективности.

Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие средства; группа I)

 

· Наиболее типичным представителем противоаритмических средств подгруппы IА является алкалоид коры хинного дерева хинидин. В медицинской практике используют хинидина сульфат. Блокируя натриевые каналы, хинидин уменьшает входящий натриевый ток, генерирующий потенциал действия. Хинидин действует на все отделы сердца. Вследствие угнетения автоматизма, увеличения длительности реполяризации и соответственно потенциала действия и эффективного рефрактерного периода, а также снижения проводимости хинидин эффективен при аритмиях, связанных с нарушением автоматизма и проводимости. На ЭКГ наблюдается небольшое удлинение P-R, QRS, Q-T.

Хинидин угнетает передачу возбуждения с блуждающего нерва на сердце, а также несколько уменьшает кардиотропные симпатические (адренергические) влияния. Блокирующее воздействие на α-адренорецепторы проявляется также в отношении периферических сосудов (снижается общее периферическое сопротивление). Следует учитывать, что хинидин заметно снижает сократимость миокарда.

При применении хинидина могут возникать различные побочные эффекты: звон в ушах, головная боль, нарушение зрения. Нередко наблюдаются диарея, тошнота, рвота. Иногда отмечается идиосинкразия. Тяжелым осложнением является тромбоцитопеническая пурпура. Возможны предсердно-желудочковый и межжелудочковый блоки, а также токсическая тахиаритмия. Хинидин снижает артериальное давление. При наличии в ушках сердца тромбов иногда наблюдаются эмболии.

· Новокаинамид (прокаинамида хлорид) по фармакологическим свойствам, влиянию на электрофизиологические параметры и показаниям к применению сходен с хинидином. Сократимость миокарда он снижает в меньшей степени, чем хинидин. Характеризуется менее выраженной, чем у хинидина, ваголитической активностью; уменьшает симпатические влияния на сердце. α-Адреноблокирующим эффектом не обладает.

Аналогично хинидину может вызывать выраженное нарушение проводимости. Сходен с хинидином по аритмогенному действию. Артериальное давление при назначении внутрь снижает в меньшей степени, чем хинидин. Однако в ряде случаев новокаинамид может быть причиной тошноты, рвоты, диареи, судорог. Многие нежелательные реакции на новокаинамид больше выражены при его парентеральном введении (особенно внутривенном), чем при энтеральном. Основной проблемой является возможность гиперчувствительности к новокаинамиду, что проявляется лихорадкой, болями в области суставов и мышц, кожной сыпью, редко – агранулоцитозом и развитием синдрома типа красной волчанки.

Хинидин и новокаинамид противопоказаны при идиосинкразии и предсердно-желудочковом блоке. Больным с сердечной недостаточностью, гипотоническими состояниями эти вещества следует назначать с осторожностью.

· Выраженное противоаритмическое действие оказывает дизопирамид (ритмилен). Действует аналогично хинидину на все отделы сократительного миокарда и проводящей системы. Применяют препарат чаще при желудочковых аритмиях. Он существенно снижает сократительную активность миокарда, что необходимо учитывать при назначении дизопирамида. К числу отрицательных его свойств относится также выраженная м-холиноблокирующая активность, что может приводить к сухости слизистой оболочки ротовой полости, глаз, нарушению аккомодации, задержке мочеотделения. Возможны также тошнота, рвота.

· Аймалин (аритмал) – алкалоид раувольфии змеевидной. Изменяет основные функциональные параметры сердца подобно хинидину, однако сократимость миокарда уменьшает незначительно. Системное артериальное давление аймалин снижает несущественно, может улучшать коронарное кровообращение. В отличие от резерпина, получаемого из того же растительного сырья, успокаивающим и симпатолитическим эффектами аймалин не обладает. Иногда вызывает диспепсические явления, общую слабость.

· К средствам, блокирующим натриевые каналы, относятся также лидокаин, мексилетин и дифенин. Однако по ряду свойств они несколько отличаются от хинидина, в связи с чем их выделяют в группу IB.

o Лидокаин (ксикаин, ксилокаин) применяется не только как местный анестетик, но и как противоаритмическое средство. При резорбтивном действии он оказывает угнетающее влияние на автоматизм. Это происходит в волокнах Пуркинье и в мышце желудочков, но не в синусно-предсердном узле. Отмеченное влияние проявляется подавлением эктопических очагов возбуждения. На скорость быстрой деполяризации он не влияет или незначительно снижает ее (в волокнах Пуркинье). В отличие от хинидина длительность потенциала действия и в небольшой степени эффективный рефрактерный период лидокаин уменьшает (преимущественно в проводящей системе и мышце желудочков). На ЭКГ отмечается укорочение интервала Q-T. Сократимость миокарда лидокаин не изменяет или несколько снижает. Ваголитические свойства у него отсутствуют. На гемодинамику оказывает незначительное влияние.

Основное показание к применению – желудочковые аритмии (экстрасистолы и тахикардия, возникающие при инфаркте миокарда, операциях на открытом сердце, в послеоперационном периоде). Переносится препарат обычно хорошо.

o Производным лидокаина является противоаритмическое средство мексилетин. В отличие от лидокаина это стойкое соединение, эффективное при энтеральном введении. Мексилетин хорошо всасывается из кишечника. Действует длительно (6-8 ч), однако терапевтическая широта его небольшая. Может вызывать побочные эффекты со стороны сердца и гемодинамики, а также неврологические нарушения. Применяется при желудочковой экстрасистолии.

o Дифенин (дифенилгидантоин, фенитоин) является противоэпилептическим средством. Вместе с тем у него выражена и противоаритмическая активность, которая по электрофизиологическим характеристикам аналогична таковой лидокаина. Препарат уменьшает скорость диастолической деполяризации волокон Пуркинье (но не синуснопредсердного узла) и, следовательно, подавляет их автоматизм. Практически не влияет на проводимость, однако в случае исходного угнетения может ее улучшить. Подобно лидокаину, дифенин укорачивает потенциал действия в большей степени, чем эффективный рефрактерный период. Сокращает интервал Q-T.

В результате воздействия на ЦНС снижает импульсацию в эфферентных адренергических волокнах, иннервирующих сердце.

Заслуживает внимания применение дифенина при тахиаритмиях, вызванных передозировкой сердечных гликозидов. В этих случаях дифенин устраняет или уменьшает нарушения ритма благодаря подавлению автоматизма, но не углубляет угнетающее действие сердечных гликозидов на проводимость и не устраняет их положительный инотропный эффект. Активен дифенин и при желудочковых аритмиях иного генеза.

При внутривенном применении дифенина возможны остро возникающие побочные эффекты – аритмии, гипотензия. При длительном энтеральном введении препарата наблюдаются различные неблагоприятные эффекты, отмеченные ранее.

· Блокаторы натриевых каналов группы IС включают флекаинид, пропафенон. К этой группе можно отнести также препараты смешанного типа действия этмозин (IС/IB/IA) и этацизин (IC/IV). Действуют они на все отделы сердца. Их назначают при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях. Однако применять эти препараты следует с осторожностью, так как они обладают выраженной аритмогенной активностью. При желудочковых тахиаритмиях их применяют по жизненным показаниям в случае неэффективности других противоаритмических средств. Использование препаратов группы IС в постинфарктном периоде для профилактики желудочковых тахиаритмий нецелесообразно, так как частота летальных исходов на фоне их действия повышается.

o Флекаинида ацетат вызывает выраженное угнетение проводимости. Это проявляется в снижении скорости быстрой деполяризации (V). Понижается также проводимость в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса, волокнах Пуркинье и желудочках сердца. На ЭКГ это проявляется увеличением интервала P-R и комплекса QRS. Скорость реполяризации в желудочках флекаинид не изменяет. Автоматизм синоатриального узла незначительно угнетает. Сократимость миокарда снижает в небольшой степени. Из побочных эффектов нередко наблюдаются головокружение, нарушение зрения, тошнота, головная боль, диспноэ. Аритмогенность значительная.

Препарат противопоказан при выраженном сердечном блоке и кардиогенном шоке.

o К этой же группе относится пропафенон (ритмонорм). Наряду с блокированием натриевых каналов он обладает также некоторым β-адреноблокирующим эффектом и маловыраженным угнетающим влиянием на кальциевые каналы. Процессы ассоциации-диссоциации вещества в натриевых каналах протекают медленно. Препарат угнетает автоматизм синоатриального и эктопических узлов. Снижает проводимость в атриовентрикулярном узле, предсердиях, желудочках, в системе волокон Гиса-Пуркинье. Увеличивает эффективный рефрактерный период (в предсердиях, пучке Гиса, волокнах Пуркинье, желудочках). На ЭКГ отмечается увеличение интервалаP-R и комплекса QRS. Снижение сердечного выброса проявляется на фоне сердечной недостаточности.

Применяют пропафенон в основном при наджелудочковых аритмиях, а также при желудочковых аритмиях в случае неэффективности других препаратов (назначают внутрь и иногда внутривенно).

Побочные эффекты наблюдаются часто (у 1/3-1/5 пациентов). Отмечаются тошнота, рвота, запор, бронхоспазм, слабость, утомляемость и др. Выражено аритмогенное действие.

Пропафенон противопоказан при выраженном нарушении проводимости, при сердечной недостаточности, кардиогенном шоке.

o Этмозин (морацизина гидрохлорид) и этацизин являются препаратами смешанного типа действия. Этмозин сочетает в себе характеристики всех 3 подгрупп блокаторов натриевых каналов (IC, IB, IA). Этацизин блокирует не только натриевые, но и кальциевые каналы (IC, IV). Этмозин угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле, пучке Гиса и волокнах Пуркинье. Практически не изменяет скорость реполяризации. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений незначительно повышает. Несколько улучшает коронарное кровообращение. На сократительную активность миокарда существенного влияния не оказывает. Препарат эффективен при желудочковых и наджелудочковых аритмиях. Однако, учитывая высокую аритмогенную активность этмозина, его рекомендуют применять только при желудочковых аритмиях в случае неэффективности других противоаритмических препаратов.

Побочные эффекты наблюдаются у 2-5% больных. Отмечаются головокружение, головная боль, утомляемость, диспноэ, учащенное сердцебиение, парестезии, боли в области живота, миалгия, диарея и др.

Выраженной противоаритмической активностью обладает этацизин. Оказывает угнетающее влияние на автоматизм и проводимость. Благодаря блокирующему влиянию на кальциевые каналы снижает сократительную активность миокарда.

Показания и противопоказания к применению аналогичны таковым для этмозина. Побочные проявления наблюдаются чаще, чем у этмозина (головокружение, шум в ушах, нарушение зрения, парестезии и др.). Наиболее часто неблагоприятные эффекты (в том числе кардиальные и гемодинамические) наблюдаются при внутривенном введении этацизина. Поэтому более безопасно назначать препарат энтерально.

o Аллапинин является гидробромидом алкалоида лаппаконитина. В эксперименте изучен недостаточно хорошо. Замедляет проведение возбуждения по предсердиям и желудочкам. Сократительную активность миокарда практически не снижает. Гипотензию не вызывает. Применяют при наджелудочковых и желудочковых экстрасистолах и тахиаритмиях. Вводят внутрь. Аллапинин часто вызывает побочные эффекты (головокружение, диплопию, головную боль, аритмии, аллергические реакции и др.).

Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа (антагонисты кальция, блокаторы медленных кальциевых каналов; группа IV)

Исходя из химической структуры, блокаторы кальциевых каналов L-типа подразделяют на следующие группы:

· дифенилалкиламины (верапамил);

· бензотиазепины (дилтиазем);

· дигидропиридины (нифедипин, исрадипин, никардипин, нимодипин, амлодипин); дифенилпиперазины(циннаризин, флунаризин).

К числу блокаторов кальциевых каналов, обладающих выраженной противоаритмической активностью, относятся верапамил (изоптин, финоптин), дилтиазем (кардил) и ряд других препаратов. Они эффективны также при коронарной недостаточности, а дилтиазем – и при артериальной гипертензии.

Основное действие блокаторов кальциевых каналов проявляется в угнетении входящего медленного кальциевого тока (затрудняют вход внеклеточных ионов кальция внутрь клетки), обусловленном преимущественно блоком потенциалзависимых кальциевых каналов. Последние открываются при деполяризации клеточной мембраны. Следует отметить, что препараты разной структуры имеют свои места связывания в кальциевых каналах. Кальциевые каналы, регулируемые рецепторами, блокируются в меньшей степени. В итоге происходят угнетение проводимости и увеличение эффективного рефрактерного периода в предсердножелудочковом узле. Благодаря этому эффекту блокаторы кальциевых каналов препятствуют поступлению к желудочкам сердца стимулов чрезмерно высокой частоты, что нормализует их деятельность. Кроме того, блокаторы кальциевых каналов подавляют автоматизм синуснопредсердного узла, снижая скорость диастолической деполяризации. Преимущественное их влияние на синусно-предсердный и предсердно-желудочковый узлы обусловлено активацией обоих узлов входящим кальциевым током.

Угнетение тока ионов кальция в мышечные клетки проявляется также в снижении сократимости миокарда и расширении коронарных сосудов (в меньшей степени – периферических сосудов).

К числу широко применяемых при аритмии препаратов относится верапамил. Он хорошо всасывается из кишечника.Выделяется с мочой и желчью в неизмененном виде (3-4%) и в виде конъюгатов.

Применяют верапамил при суправентрикулярных аритмиях (пароксизмальной тахикардии и мерцательной аритмии) и стенокардии.

Возможны побочные эффекты (гипотензия, усиление сердечной недостаточности, атриовентрикулярная блокада, тошнота, рвота, головокружение, аллергические реакции).

К блокаторам кальциевых каналов, обладающим противоаритмической активностью, относится также дилтиазем. Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Активно ацетилируется. Дилтиазем и его метаболиты выделяются преимущественно кишечником.

К побочным эффектам дилтиазема относятся головная боль, головокружение, учащенное сердцебиение, тахикардия, слабость, мышечные спазмы, отеки и др.

 

Блокаторы калиевых каналов (средства, пролонгирующие реполяризацию, увеличивающие продолжительность потенциала действия; группа III)

· Одним из таких препаратов является амиодарон (кордарон). Он обладает противоаритмической активностью. Эффективен также при лечении коронарной недостаточности. Противоаритмическое действие развивается медленно. При длительном применении амиодарон вызывает увеличение продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода предсердий, предсердно-желудочкового узла и желудочков. Реполяризация соответственно замедляется. На ЭКГ увеличивается интервал QT. Основой противоаритмической активности амиодарона является снижение автоматизма, проводимости и возбудимости синусно-предсердного и предсердно-желудочкового узлов.

Механизм увеличения продолжительности потенциала действия связан с блоком калиевых каналов (снижается выведение ионов калия из кардиомиоцитов). Кроме того, амиодарон блокирует натриевые каналы, а также вызывает неконкурентный блокβ-адренорецепторов и в небольшой степени кальциевых каналов, т.е. сочетает свойства препаратов I, II, III и IV групп.

Положительное его влияние при стенокардии связано главным образом с уменьшением потребности миокарда в кислороде. Амиодарон снижает адренергические влияния на сердце и коронарные сосуды, является антагонистом глюкагона и слабым блокатором кальциевых каналов. Урежает частоту сердечных сокращений и снижает артериальное давление. Несколько улучшает коронарное кровообращение, уменьшая сопротивление коронарных сосудов.

Применяют при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях, а также при стенокардии.

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, чрезмерная брадикардия, предсердно-желудочковый блок, обратимое отложение микрокристаллов препарата в роговице, пигментация кожи (окрашивается в серо-голубой цвет), фотодерматиты, дисфункция щитовидной железы. Иногда развивается фиброз легких. В больших дозах может вызывать разнообразные неврологические нарушения (парестезии, тремор и др.). Следует учитывать, что после отмены препарата побочные эффекты могут сохраняться довольно длительно.

· К этой же группе относится симпатолитик орнид, используемый в качестве противоаритмического средства. Он вызывает увеличение продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода в волокнах Пуркинье и мышце желудочков. Уменьшает частоту синусного ритма. Угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле. Сократимость миокарда не изменяет.

Применяется при желудочковых аритмиях, устойчивых к другим противоаритмическим препаратам.

Среди нежелательных эффектов – гипотензия, в том числе ортостатическая, тошнота, рвота, а также болевые ощущения в области околоушных желез.

· К представителям этой группы можно отнести и соталол (соталекс), который представляет собой смесь изомеров. L-соталол обладает неизбирательной β-адреноблокирующей активностью, а d-соталол является блокатором калиевых каналов. Таким образом, применяемый в практике рацемат соталола является противоаритмическим средством смешанного типа действия Блокируя калиевые каналы и β1, β2-адренорецепторы, он пролонгирует процесс реполяризации, угнетает автоматизм синоатриального узла, снижает проводимость и увеличивает рефрактерный период в атриовентрикулярном узле. Уменьшает частоту сердечных сокращений.

Характеризуется высокой противоаритмической эффективностью. Применяется при желудочковых и наджелудочковых аритмиях. Вводят внутрь 2 раза в сутки.

Из нежелательных эффектов следует отметить аритмогенность препарата. Отмечаются также синусная брадикардия, утомляемость, диспноэ, снижение сократительной активности миокарда. На фоне почечной недостаточности частота и выраженность побочных эффектов нарастают.

Избирательные блокаторы калиевых каналов (III группа). ???

Задача заключается в создании препаратов типа амиодарона, но с минимальными отрицательными эффектами. Важно также получить соединения, не имеющие в молекуле атомов йода и не нарушающие функцию щитовидной железы. Одним из таких препаратов является дофетилид (тикозин). Он обладает избирательным и выраженным блокирующим влиянием на калиевые каналы сердца. На натриевые и кальциевые каналы, α- и β-адренорецепторы не действует. Пролонгирует эффективный рефрактерный период, удлиняет реполяризацию и соответственно увеличивает продолжительность вызванных потенциалов действия. Проводимость импульсов по желудочкам не изменяет. Оказывает небольшое отрицательное хронотропное действие.

Не снижает сократительную активность миокарда. Интервал P-R и комплекс QRS не изменяются. На системную гемодинамику практически не влияет. Хорошо всасывается из пищеварительного тракта.

Применяется дофетилид в основном при суправентрикулярных аритмиях (мерцаниях, трепетаниях предсердий).

Основной недостаток препарата – возможность развития выраженных желудочковых тахиаритмий. Возможны также нарушение проводимости, брадикардия.

Из некардиальных побочных эффектов отмечаются головная боль, головокружение, боли в области грудной клетки и др.

К этой группе относится и нибентан. Это активный блокатор калиевых каналов, применяемый для купирования пароксизмов суправентрикулярных аритмий (тахикардии, мерцаний и трепетаний предсердий). Вводят внутривенно при обязательном мониторном контроле ЭКГ (в течение 1 сут). Связано последнее с тем, что нибентан обладает высокой аритмогенностью.

 

СРЕДСТВА, ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ КОТОРЫХ СВЯЗАНО С ИХ ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ВЛИЯНИЕМ НА РЕЦЕПТОРЫ ЭФФЕРЕНТНОЙ ИННЕРВАЦИИ СЕРДЦА

Противоаритмическое действие веществ данной группы связано в основном с устранением или усилением эфферентных нейрогенных влияний на сердце. Осуществляется это преимущественно за счет взаимодействия веществ с адреноили холинорецепторами сердца.

 

Средства, влияющие на β-адренорецепторы кардиомиоцитов (группа II)

Возбуждение сопровождается повышением частоты и силы сокращений предсердий и желудочков. Скорость проведения импульсов в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом узлах возрастает. Повышается автоматизм. Указанные изменения связаны с возбуждением β₁-адренорецепторов сердца.

Повышение тонуса адренергической иннервации и высвобождение значительных количеств адреналина из надпочечников, как и повышение чувствительности миокарда к катехоламинам, могут быть причиной аритмий сердца, поэтому в качестве противоаритмических средств большой интерес представляют β-адреноблокаторы (группа II). Широкое распространение в медицинской практике получил анаприлин (пропранолол, индерал). Его антиаритмическая активность в основном связана с тем, что он блокирует β-адренорецепторы и тем самым устраняет влияние на сердце адренергической иннервации, а также циркулирующего в крови адреналина. При этом подавляется активность синусного узла, а также эктопических очагов возбуждения. В очень высоких дозах анаприлин оказывает маловыраженное угнетающее действие на натриевые каналы, но практического значения это не имеет. В целом анаприлин урежает ритм сердечных сокращений, увеличивает эффективный рефрактерный период предсердно-желудочкового узла, уменьшает автоматизм клеток сердца, угнетает проводимость в предсердно-желудочковом узле и снижает возбудимость. Применение анаприлина сопровождается угнетением сократимости миокарда. Работа сердца при этом понижается. Применяют анаприлин при суправентрикулярных и желудочковых аритмиях.

В качестве противоаритмических средств используют также β₁-адреноблокаторы (например, талинолол, атенолол, метопролол) и β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол). Достоинством последнего является то, что он в меньшей степени угнетает сократительную активность миокарда.

При брадиаритмиях и нарушении проводимости, например, при предсердножелудочковом блоке, могут быть эффективны вещества, стимулирующие β-адренорецепторы сердца. Уже было отмечено, что повышение тонуса адренергической иннервации облегчает проведение возбуждения по сердцу. С этой целью вводят β-адреномиметики (изадрин) или α-, βадреномиметики (адреналина гидрохлорид), а также симпатомиметики (эфедрина гидрохлорид).

 

Средства, влияющие на м-холинорецепторы кардиомиоцитов

Существенное влияние на сердце оказывает и холинергическая иннервация. Правый блуждающий нерв вызывает угнетение синусно-предсердного узла, а левый – предсердножелудочкового узла. При повышении тонуса блуждающих нервов происходит снижение частоты сердечных сокращений, уменьшается сократимость предсердий и, возможно, желудочков. Автоматизм клеток предсердий снижается, скорость проведения в предсердножелудочковом узле падает. При чрезмерно высоком тонусе блуждающего нерва может возникнуть предсердно-желудочковый блок. В случае развития синусно-предсердной или предсердно-желудочковой блокады, а также при брадиаритмиях показаны вещества, устраняющие тормозные влияния блуждающих нервов на сердце, м-холиноблокаторы. Из них иногда применяют атропин. Более целесообразно назначение четвертичных аммониевых солей атропина и скополамина (или других м-холиноблокаторов), не проникающих в ЦНС.

В некоторых случаях, например, при суправентрикулярных аритмиях, возникает необходимость повысить тонус (эффект) блуждающих нервов. Из лекарственных средств для этих целей иногда используют короткодействующий антихолинэстеразный препарат эдрофоний или вазопрессорные средства из группы α-адреномиметиков (мезатон). Как известно, эдрофоний стабилизирует эндогенный ацетилхолин и тем самым усиливает вагусные влияния. Мезатон рефлекторно тонизирует блуждающие нервы в результате повышения артериального давления. Эти вещества опосредованно влияют на холинорецепторы, повышая концентрацию медиатора ацетилхолина в синаптической щели и тем самым усиливая его эффект.

Более подробные сведения об адреномиметических, адреноблокирующих, симпатомиметических, холиноблокирующих и антихолинэстеразных средствах представлены в соответствующих разделах.

 

РАЗНЫЕ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

При многих нарушениях ритма сердечных сокращений, особенно связанных с уменьшением содержания ионов калия в плазме крови, эффективен калия хлорид. Ионы калия действуют на сердце подобно ацетилхолину или раздражению блуждающего нерва. Они вызывают урежение ритма сердечных сокращений, снижают сократительную активность, угнетают проводимость, автоматизм и возбудимость миокарда. Кардиотропное влияние ионов калия атропином не устраняется. В малых концентрациях ионы калия расширяют коронарные сосуды, а в больших – суживают их. Из желудочно-кишечного тракта ионы калия всасываются быстро и полно. Выделяются почками. Вводят растворы калия хлорида внутрь и внутривенно. При передозировке возникают парестезии, диспепсические расстройства, угнетение предсердно-желудочковой проводимости вплоть до полного блока, нарушение функции почек.

Калий входит в состав ряда комбинированных препаратов, например, таблеток «Аспаркам», панангина и так называемой поляризующей смеси. Последняя состоит из калия хлорида, глюкозы и инсулина. Поляризующую смесь используют для устранения аритмий при инфаркте миокарда, эктопических аритмиях, нарушениях ритма сердечных сокращений, связанных с передозировкой сердечных гликозидов, и др.

 

Противоаритмической активностью обладают и препараты магния (магния сульфат, магния хлорид, магния оротат, магния аспарагинат). Они особенно эффективны при гипомагниемии. Внутривенно магния сульфат (хлорид) применяют при отравлении сердечными гликозидами и при мультиформной желудочковой тахикардии.

 

При некоторых аритмиях используют также сердечные гликозиды (преимущественно препараты наперстянки). Основное показание к их применению – суправентрикулярные тахиаритмии (пароксизмальная тахикардия, трепетание и мерцание предсердий).

Механизм противоаритмического действия этих препаратов включает ряд компонентов. Так, возникающее под влиянием сердечных гликозидов замедление ритма сокращений желудочков при высокой частоте сокращений предсердий происходит в результате угнетения ими проводимости в предсердно-желудочковом узле и увеличения его эффективного рефрактерного периода.

Высокая эффективность сердечных гликозидов при трепетании предсердий связана с тем, что, тонизируя блуждающий нерв, они укорачивают эффективный рефрактерный период предсердий. Это приводит к тому, что трепетание переходит в мерцание предсердий (более высокая частота сокращений, чем при трепетании). При этом на фоне увеличенного эффективного рефрактерного периода и пониженной проводимости предсердножелудочкового узла поступление импульсов к желудочкам еще больше затрудняется.

Урежение ритма под влиянием сердечных гликозидов при сердечной недостаточности в значительной степени объясняется повышением тонуса блуждающих нервов, нормализацией кровообращения и устранением кардиоускоряющих рефлексов, эфферентными путями которых являются симпатические нервы.

 

Противоаритмической активностью обладает также аденозин. По химической структуре аденозин относится к нуклеозидам, образующимся в клетках организма (за счет расщепления АМФ, АДФ, АТФ). Является медиатором/модулятором пуринергических нервов; может выполнять функции локального гормона. Взаимодействует с аденозиновыми рецепторами (А1-А4) в качестве их агониста и опосредованно через G-белки оказывает стимулирующее или угнетающее влияние на аденилатциклазу. Влияет на многие ткани, в том числе на гладкие мышцы и нервные клетки. Аденозин угнетает атриовентрикулярную проводимость (А1), расширяет коронарные сосуды (А2), угнетает сократимость миокарда (А1), угнетает агрегацию тромбоцитов (А2). Может повышать тонус бронхиол (А1). Стимулирует А3-рецепторы тучных клеток, способствуя высвобождению из них биологически активных веществ. На ЦНС оказывает угнетающее действие. Антагонистами аденозина являются метилксантины (теофиллин, кофеин), блокирующие аденозиновые рецепторы (А1 и А2). Дипиридамол, ингибирующий захват тканями аденозина, потенцирует его действие.

Аденозин может быть использован для купирования суправентрикулярных тахиаритмий. Его эффект обусловлен выраженным угнетением атриовентрикулярной проводимости.

Действует аденозин кратковременно; ~ 10 с. Вводят его внутривенно.

Из побочных эффектов отмечается покраснение кожи лица, возможны нарушение дыхания, кратковременный атриовентрикулярный блок.

 

 

3. Диклофенак. Механизм действия, фармакологические свойства, показания и противопоказания к применению, побочные эффекты.

К производным фенилуксусной кислоты относится диклофенак-натрий. Он является одним из наиболее активных противовоспалительных средств. Обладает выраженными анальгетическими свойствами, а также жаропонижающей активностью.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Почти полностью связывается с белками сыворотки крови. Выделяется из организма с мочой и желчью, главным образом в виде метаболитов. Токсичность у диклофенак-натрия низкая, широта терапевтического действия значительная. Препарат хорошо переносится. Может вызывать диспепсические нарушения, аллергические реакции.

Показания: воспалительные болезни суставов (ревматизм, хронический подагрический артрит, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит); дегенеративные заболевания (остеохондроз, деформирующий остеоартроз); ишиас; люмбаго; миалгия; невралгия; болезни внесуставных тканей (бурсит, тендовагинит, ревматические поражения мягких тканей); острый приступ подагры; посттравматические болевые синдромы, которые сопровождаются воспалением; послеоперационные боли.

Противопоказания: гиперчувствительность, язвенная болезнь, нарушение кроветворения неясной причины, обострения деструктивно-воспалительных болезней кишечника, последний триместр беременности, «аспириновая» бронхиальная астма, возраст до 6 лет.

 

4. Выписать рецепт на препарат для лечения пневмонии, вызванной атипичными возбудителями.

Азитромицин (Azithromycin)

Таблетки диспергируемые, 125 мг, 250 мг, 500 мг, 1000 мг.

Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи, один раз/сут, доза определяется массой тела и тяжестью инфекции

 

5. Целесообразно ли одновременное применение лидокаина с адреналином?

Для снижения резорбтивных токсических эффектов и удлинения местноане-стезирующего действия в раствор лидокаина добавляют 0,1% раствор адреналина.

 

 

ЭКЗАМЕНАЦИОННЫЙ БИЛЕТ № 6

 

 

1. Основное и побочное действие ЛС.

 

Прямое действие лекарственных средств — это непосредственное влияние лекарственного вещества на орган-мишень. Оно всегда первично. Проявлением прямого действия лекарств служит избирательное действие — влияние только на ограниченную группу клеток или органов.

В результате прямого действия лекарств могут возникать вторичные процессы в других тканях и органах — непрямое действие. Оно всегда вторично.

Избирательность действия зависит от дозы: чем выше дозировка препарата, тем менее избирательно он действует. От дозировки зависят эффективность и безопасность лечения.

Обратимое и необратимое действия. Если изменения в организме, возникшие вследствие действия лекарств, в течение определенного времени проходят бесследно, то лекарства имеют обратимое действие, если этого не происходит, то лекарства имеют необратимое действие. Необратимое действие наступает при неправильном применении лекарств: превышении доз, концентраций, длительном применении, при индивидуальной несовместимости лекарств и организма.

Основное – такое действие лекарства, на которое рассчитывает врач при его применении. Терапевтическое действие — основной желательный фармакологический эффект, ожидаемый от данного фармакологического препарата.

Нежелательное:

· Побочное действие – это нежелательная реакции организма, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС, и наблюдается при применении его в дозах, рекомендуемых для лечения. Возникают одновременно с основным лечебным эффектом. Эти реакции не опасны для жизни, а иногда используются и как основное действие.

· Вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунных реакций, дисбиоз, кандидомикоз);

· Аллергическое действие- это способность ЛС вызывать к ним же повышенную чувствительность за счет активации реакции антиген-антитело.

· Идиосинкразия – индивидуальная непереносимость;

· Токсическое действие – это реакции, которые возникают при поступлении в организм очень больших доз ЛС, что приводит к т.н. абсолютной передозировке.

· Относительная передозировка– это токсические реакции, которые могут возникнуть при поступлении в организм даже среднетерапевтических доз, если у больного нарушены функции метаболизирующих и экскретирующих ЛС органов.

· Тератогенное действие – это нежелательное действие ЛС на плод, которое приводит к рождению ребенка с аномалиями или уродствами.

· Эмбриотоксическое действие – это токсическое действие ЛС на плод до 12 недель беременности.

· Фетотоксическое действие – это токсическое действие на плод после 12 недель беременности.

+ Мутагенное действие – способность ЛС нарушать генетический аппарат зародышевых клеток, изменяя генотип потомства.

+ Канцерогенное действие– способность веществ вызывать образование злокачественных опухолей.

Классификация побочных действий с учетом механизма действия и клинических особенностей включает следующие типы реакций.

· Тип А — прогнозируемые эффекты:

o первично-токсические реакции или передозировки лекарственных средств (гепатотоксичность в случае применения парацетамола);

o собственно, побочные эффекты (седативное действие антигистаминных средств первого поколения);

o вторичные эффекты (диарея вследствие дисбактериоза после приема антибиотиков);

o лекарственное взаимодействие (токсическое действие теофиллина при сочетании с эритромицином).

· Тип В — непрогнозируемые эффекты:

o индивидуальная непереносимость лекарственных средств — нежелательный эффект, вызванный их фармакологическим действием в терапевтических или субтерапевтических дозах (например, шум в ушах после приема ацетилсалициловой кислоты);

o идиосинкразия (например, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы после приема хинина);

o гиперчувствительность или аллергия (например, анафилаксия после введения бензилпенициллина натриевой соли);

o псевдоаллергические реакции — реакции, внешними проявлениями сходные с аллергическими, однако не имеющие иммунного характера (например, при введении рентгеноконтрастных веществ).

· Тип С — реакции при длительном применении лекарственных средств (например, возникновение лекарственной зависимости при длительном приеме транквилизаторов).

· Тип D — отсроченные эффекты (например, тератогенность в случае противоопухолевых препаратов; канцерогенность или способность лекарственных средств вызывать развитие злокачественных новообразований).

· Тип Е — непредсказуемая неэффективность лечения.

Кроме того, побочные реакции разделяют по характеру возникновения на: прямые и опосредованные.

По локализации проявлений: местные и системные.

По течению: острые и латентные формы.

По степени тяжести клинического течения: легкая (например, кожный зуд, крапивница); средняя (например, экзематозный дерматит); тяжелая (например, анафилактический шок).

Клиническая классификация выделяет:

· общие реакции (анафилактический шок, отек Квинке);

· поражение кожи и слизистых оболочек (синдром Лайелла);

· поражение органов дыхания (отек легких);

· поражение сердца (нарушение проводимости).

 

 

2. Лекарственные средства, влияющие на эфферентную иннервацию. Классификация. Механизм действия, фармакологические свойства, показания и противопоказания к применению, побочные эффекты.

 

Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервируют внутренние органы, кровеносные сосуды, железы) и двигательные нервы скелетных мышц.

Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, в основном подразделяют на холинергическую, или парасимпатическую (медиатор –ацетилхолин), и адренергическую, или симпатическую (медиатор – норадреналин).

Эфферентный путь вегетативных нервов состоит из 2 нейронов: преганглионарного и ганглионарного. В холинергической иннервации тела преганглионарных нейронов имеют краниосакральную локализацию.

В адренергической иннервации тела преганглионарных нейронов в основном расположены в боковых рогах тораколюмбального отдела (C8, Th1-L3) спинного мозга.

Аксоны преганглионарных нейронов холинергической и адренергической иннервации заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют синаптические контакты с ганглионарными нейронами. Симпатические ганглии расположены вне органов, а парасимпатические – чаще интраорганно. Основным медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является ацетилхолин.

 

Холиномиметики и Холиноблокаторы

Средства, стимулирующие Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики):

· Цитизин (в виде 0,15% раствора, называемого " цититон");

· Лобелина гидрохлорид – алкалоид растения из семейства колокольчиковых.

Применяются как дыхательные аналептики (оживляющие).

Механизм действия:

· Н-холиномиметики вызывают рефлекторное возбуждение дыхательного центра продолговатого мозга через активацию холинорецепторов синокаротидной зоны. Аналептики рефлекторного действия эффективны лишь при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра, они применяются при отравлении угарным газом, утоплении, при травме мозга, электротравме, при вдыхании раздражающих веществ.

· Повышают артериальное давление за счет возбуждения клеток мозгового вещества надпочечников и симпатических ганглиев (увеличивается выброс адреналина и норадреналина).

N-холиномиметиками называют вещества, возбуждающие N-xoлинорецепторы (никотиночувствительные рецепторы). N-холинорецепторы непосредственно связаны с N а⁺-каналами клеточной мембраны. При возбуждении N-холинорецепторов Na⁺-каналы открываются, вход Na⁺ ведет к деполяризации клеточной мембраны и возбудительным эффектам.

· N_N -холинорецепторы находятся в нейронах симпатических и парасимпатических ганглиев, в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках. Кроме того, N_N-холинорецепторы обнаружены в ЦНС, в частности, в клетках Рен-шоу, которые оказывают тормозное влияние на мотонейроны спин­ного мозга.

· N_м -холинорецепторы локализованы в нервно-мышечных синап­сах (в концевых пластинках скелетных мышц); при их стимуляции происходит сокращение скелетных мышц.

Никотин — алкалоид из листьев табака. Бесцветная жидкость, ко­торая на воздухе приобретает коричневый цвет. Никотин стимулирует в основном N_N-холинорецепторы и в мень­шей степени N_м-холинорецепторы. В действии никотина на си­напсы, имеющие на постсинаптической мембране N-холинорецеп­торы, по мере увеличения дозы выделяют 3 фазы:

1. возбуждение,

2. деполяризационный блок (стойкая деполяризация постсинаптической мембраны),

3. недеполяризационный блок (связан с десен-ситизацией N-холинорецепторов).

При курении проявляется 1-я фаза действия никотина.

Никотин стимулирует нейроны симпатических и парасимпати­ческих ганглиев, хромаффинные клетки надпочечников, каротидные клубочки.

В связи с тем, что никотин одновременно стимулирует на уровне ганглиев симпатическую и парасимпатическую иннервацию, некото­рые эффекты никотина непостоянны. Так, обычно никотин вызывает миоз, тахикардию, но возможны и противоположные эффекты (мидриаз, брадикардия). Никотин обычно стимулирует моторику желу­дочно-кишечного тракта, секрецию слюнных и бронхиальных желез.

Постоянным эффектом никотина является его сосудосуживаю­щее действие. Никотин суживает сосуды потому что:

1. стимулирует симпатические ганглии,

2. увеличивает выделение адреналина и норадреналина из хромаффинных клеток надпочечников,

3. сти­мулирует N-холинорецепторы каротидных клубочков (рефлекторно активируется сосудодвигательный центр). В связи с сужением сосудов никотин повышает артериальное давление.

При действии никотина на ЦНС регистрируют не только возбуди­тельные, но и тормозные эффекты. В частности, стимулируя N_N-xo-линорецепторы клеток Реншоу, никотин может угнетать моносинаптические рефлексы спинного мозга (например, коленный рефлекс). Угнетающее действие никотина, связанное с возбуждением тормоз­ных клеток, возможно и в высших отделах ЦНС. N-холинорецепторы в синапсах ЦНС могут быть локализованы как на постсинаптических, так и на пресинаптических мембранах. Действуя на пресинаптические N-холинорецепторы, никотин сти­мулирует высвобождение медиаторов ЦНС – дофамина, норадре­налина, ацетилхолина, серотонина, β -эндорфина, а также секре­цию некоторых гормонов (АКТГ, антидиуретический гормон).

У курильщиков никотин вызывает повышение настроения, при­ятное ощущение успокоения или активизации. Повышает обучаемость, концентрацию внимания, бдительность, cнижает стрессовые реакции, проявле­ния депрессии. Понижает аппетит и массу тела.

Эйфорию, вызываемую никотином, связывают с повышенным выделением дофамина, антидепрессивное действие и снижение ап­петита – с выделением серотонина и норадреналина.

Для того, чтобы уменьшить неприятные ощущения при прекра­щении курения, рекомендуют:

1) жевательную резинку, содержа­щую никотин (2 или 4 мг),

2) трансдермальную терапевтическую систему с никотином - специальный пластырь, равномерно выде­ляющий небольшие количества никотина в течение 24 ч (наклеива­ется на здоровые участки кожи),

3) мунштук, содержащий карт­ридж с никотином и ментолом.

Указанные препараты никотина пробуют использовать в качестве лекарственных средств при болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, язвенном колите, синдроме Туретта (моторные и вокальные тики у детей) и некоторых других патологических состояниях.

Острое отравление никотином проявляется такими симптомами, как тошнота, рвота, диарея, боли в животе, головная боль, голово­кружение, потливость, нарушения зрения и слуха, дезориентация. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние, нарушается дыхание, падает артериальное давление. В качестве лечебных мероп­риятий проводят промывание желудка, назначают внутрь активированный уголь, принимают меры борьбы с сосудистым коллапсом и нарушениями дыхания.

Цитизин (алкалоид термопсиса) и лобелии (алкалоид лобелии) сходны по строению и действию с никотином, но менее активны и токсичны.

· Цитизин в составе таблеток «Табекс» и лобелии в составе табле­ток «Лобесил» применяют для облегчения отвыкания от курения.

· Цититон(0,15% раствор цитизина) и раствор лобелина иногда вво­дят внутривенно в качестве рефлекторных стимуляторов дыхания.

 

Средства, стимулирующие М-холинорецепторы

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее влияние на м-холинорецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным эффектом в отношении м-холинорецепторов. Мускарин, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений. В качестве лекарственного средства не используется.

Выделяют следующие виды м-холинорецепторов:

· м₁-холинорецепторы в ЦНС и в вегетативных ганглиях (однако последние локализуются вне синапсов);

· м₂-холинорецепторы — основной подтип м-холинорецепторов в сердце; некоторые пресинаптические м₂-холинорецепторы снижают высвобождение ацетилхолина;

· м₃-холинорецепторы — в гладких мышцах, в большинстве экзокринных желез;

В медицинской практике из м-холиномиметиков наиболее широко применяют пилокарпин и ацеклидин, которые относятся к третичным аминам.

· Пилокарпин. Получен синтетически; является производным метилимидазола. Оказывает прямое м-холиномиметическое действие. Вызывает эффекты, подобные наблюдаемым при раздражении вегетативных холинергических нервов. Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез. Он суживает зрачок и снижает внутриглазное давление. Кроме того, он вызывает спазм аккомодации. Таким образом, указанные параметры изменяются так же, как и при воздействии антихолинэстеразных средств. Основное отличие заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на м-холинорецепторы мышц глаза, а антихолинэстеразные вещества – опосредованное, благодаря ингибированию ацетилхолинэстеразы.

В практической медицине пилокарпин применяют местно в виде глазных капель для лечения глаукомы. Для резорбтивного действия его не используют. В т.ч. острый приступ, нарушение трофики глаза при тромбозе центральной вены сетчатки или острой непроходимости ее артерий, атрофии зрительного нерва, кровоизлиянии в стекловидное тело; устранение мидриатического действия атропина, гоматропина, скополамина.

Противопоказания: гиперчувствительность, ирит, иридоциклит и другие состояния, при которых не рекомендуется сужение зрачка (например после офтальмологических операций).
Побочные действия: головная боль, боль в глазах, миопия, спазм аккомодации, нечеткость зрения, нарушение сумеречного зрения, слезотечение, ринорея, поверхностный кератит; при длительном применении — фолликулярный конъюнктивит, контактный дерматит век.

· Ацеклидин – синтетический м-холиномиметик прямого действия. Применяется для местного и резорбтивного действия. Назначают ацеклидин при глаукоме (может вызывать некоторое раздражение конъюнктивы), а также при атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, матки.

При передозировке ацеклидина и других м-холиномиметиков в качестве физиологических антагонистов используют м-холиноблокаторы (атропин и атропиноподобные средства).

Химические структуры некоторых веществ, влияющих на мускариночувствительные холинорецепторы.

 

Средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметики)

· Непрямого действия: антихолинэстеразные средства связываются с холинэстеразой – образующийся комплекс либо медленно диссоциирует (обратимая ингибиция), либо не способен к диссоциации (необратимая ингибиция). В обоих вариантах происходит накопление эндогенного ацетилхолина (последний не гидролизуется холинэстеразой), поэтому во всех (М- и Н-) холинергических синапсах медиатор и обусловливает эффекты антихолинэстеразных средств.

· Прямого действия:

o ацетилхолин

o карбахолин (уксусный и карбаминовый эфиры холина)

Возбуждение М-холинорецепторов – сужение зрачка, понижению внутриглазного давления, спазм аккомодации, повышение сократительной функции гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов, матки, мочевого пузыря, увеличение секреции желез (слюнных, пищеварительных, потовых и т.д.), урежение сердечного ритма.

Возбуждение Н-холинорецепторов – облегчение проведения нервного импульса к скелетной мускулатуре и к усилению ее сократимости.

К М, N-холиномиметикам следует отнести прежде всего ацетилхолин — медиатор, с помощью которого передается возбуждение во всех холинергических синапсах. Выпускается лекарственный пре­парат ацетилхолина. В клинике препарат используют редко из-за кратковременности действия (несколько минут; препарат быстро инактивируется холинэстеразой плазмы крови и ацетилхолинэсте-разой).

Ацетилхолин возбуждает одновременно М- и N-холинорецепторы. Преобладает действие ацетилхолина на М-холинорецепторы. Поэтому обычно проявляются «мускариноподобные» эффекты аце­тилхолина. Ацетилхолин оказывает выраженное влияние на сер­дечно-сосудистую систему:

1. урежает сокращения сердца (отрицательное хронотропное дей­ствие);

2. ослабляет сокращения предсердий и в меньшей степени — же­лудочков (отрицательное инотропное действие);

3. затрудняет проведение импульсов в атриовентрикулярном узле (отрицательное дромотропное действие);

4. расширяет кровеносные сосуды.

Большинство кровеносных сосудов не получает парасимпати­ческой иннервации, но содержит в эндотелии и в гладких мышцах неиннервируемые М₃-холинорецепторы. При возбуждении ацетилхолином М₃-холинорецепторов эндотелия из эндотелиальных кле­ток высвобождается эндотелиальный релаксирующий фактор — N0, который вызывает расширение кровеносных сосудов (при удалении эндотелия ацетилхолин суживает сосуды — стимуляция М₃-холинорецепторов гладких мышц сосудов). Кроме того, аце­тилхолин уменьшает сосудосуживающее влияние симпатической иннервации (стимулирует М₂-холинорецепторы на окончаниях симпатических адренергических волокон и за счет этого умень­шает выделение норадреналина).

В связи с брадикардией и расширением артерий ацетилхолин в эксперименте при внутривенном введении выражение снижает артериальное давление. Но если блокировать М-холинорецепторы атропином, большие дозы ацетилхолина вызывают не снижение, а повышение артериального давления. На фоне блокады М-холинорецепторов проявляется «никотиноподобное» действие аце­тилхолина: возбуждение симпатических ганглиев и хромаффинных клеток надпочечников (высвобождение адреналина и норадренали­на, которые суживают кровеносные сосуды).

Ацетилхолин повышает тонус бронхов, стимулирует моторику кишечника, повышает тонус детрузора мочевого пузыря, увеличи­вает секрецию бронхиальных, пищеварительных и потовых желез.

Путем некоторого изменения структуры ацетилхолина был син­тезирован карбахолин , который не разрушается ацетилхолинэсте-разой и действует более продолжительно. Растворы карбахолина иногда используют в виде глазных капель при глаукоме.

 

Антихолинэстеразные средства

Антихолинэстеразные вещества получили свое название в связи со способностью ингибировать холинэстеразы. Антихолинэстераз­ные вещества ингибируют ацетилхолинэстеразу (фермент, гидролизующий ацетилхолин в холинергических синапсах) и бутирилхолинэстеразу. Ингибируя ацетилхолинэстеразу в холинергических синапсах, ан­тихолинэстеразные вещества препятствуют гидролизу ацетилхолина и в связи с этим значительно усиливают и удлиняют действие аце­тилхолина. Непосредственно на холинорецепторы антихолинэстеразные вещества либо совсем не действуют, либо это действие выражено незначительно.

Таким образом, при введении в организм антихолинэстеразных веществ все возникающие при этом эффекты обусловлены действием эндогенного ацетилхолина. При этом отмечаются: сужение зрачков глаз, спазм аккомодации, брадикардия, повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря), увеличение секреции бронхиальных, пищеваритель­ных, потовых желез. Отчетливо выражено стимулирующее влияние антихолинэстеразных веществ на нервно-мышечные синапсы, в свя­зи с чем эти вещества повышают тонус скелетных мышц. Те антихолинэстеразные вещества, которые легко проникают через гематоэнцефалический барьер, оказывают возбуждающее действие на ЦНС.

Различают антихолинэстеразные вещества обратимого и необрати­мого действия.

К антихолинэстеразным веществам обратимого действия относят физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, эдрофоний, галантамин, ривастигмин, донепезил. Указанные вещества (за исключением эдрофония) обратимо связываются с анионным и эстеразным центрами ацетилхолинэстеразы и ингибируют активность фермента в течение нескольких часов. Эдрофоний взаимодействует только с анионным центром фермента и действует примерно 10 мин.

· Первым антихолинэстеразным веществом, примененным в меди­цинской практике, был физостигмин – алкалоид калабарских бобов, произрастающих в Западной Африке. Растворы физостигмина иногда используют в глазной практике при глаукоме в качестве средства, су­живающего зрачки и улучшающего отток внутриглазной жидкости.

· Неостигмин (прозерин) — синтетический антихолинэстеразный препарат; четвертичное аммониевое соединение. Действие неостиг-мина, как и других антихолинэстеразных веществ, связано с тем, что он ингибирует ацетилхолинэстеразу и тем самым усиливает и пролонгирует действие эндогенного ацетилхолина. Так же, как и при введении ацетилхолина, при этом преобладают эффекты, свя­занные с возбуждением парасимпатической иннервации. Кроме того, облегчается нервно-мышечная передача. Препарат назначают внутрь и парентерально (под кожу, в вену). Длительность действия неостиг­мина около 4 ч. , Фармакологические эффекты неостигмина:

1. сужение зрачков (миоз) — сокращение круговой мышцы ра­дужки;

2. спазм акккомодации — хрусталик становится более выпуклым, так как вследствие сокращения ресничной (цилиарной) мышцы рас­слабляется циннова связка (ресничный поясок); глаз устанавлива­ется на ближнюю точку видения;

3. брадикардия вследствие усиления тормозного влияния блуж­дающего нерва на синоатриальный узел;

4. затруднение атриовентрикулярной проводимости в связи с уси­лением тормозного влияния блуждающего нерва на атриовентрикулярный узел;

5. повышение тонуса гладких мышц внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, мочевой пузырь, матка);

6. увеличение секреции экзокринных желез (слюнные, бронхиаль­ные железы, железы желудка и кишечника, потовые железы);

7. облегчение нервно-мышечной передачи — усиление сокращений скелетных мышц.

---

Дата добавления: 2019-07-15; просмотров: 144; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!