Схема внутриклеточной регуляции синтеза инсулина при участии глюкозы

⇐ ПредыдущаяСтр 3 из 25Следующая ⇒

Описанный ведущий механизм может корректироваться в ту или иную сторону под действием ряда других факторов, таких как аминокислоты, жирные кислоты, гормоны ЖКТ и другие гормоны, нервная регуляция.

Из аминокислот на секрецию гормона наиболее значительно влияют лизин и аргинин. Но сами по себе они почти не стимулируют секрецию, их эффект зависит от наличия гипергликемии, т.е. аминокислоты только потенциируют действие глюкозы.

Свободные жирные кислоты также являются факторами, стимулирующими секрецию инсулина, но тоже только в присутствии глюкозы. При гипогликемии они оказывают обратный эффект, подавляя экспрессию гена инсулина.

Логичной является положительная чувствительность секреции инсулина к действию гормонов желудочно-кишечного тракта – инкретинов (энтероглюкагона и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида), холецистокинина, секретина, гастрина, желудочного ингибирующего полипептида.

Клинически важным и в какой-то мере опасным является усиление секреции инсулина при длительном воздействии соматотропного гормона, АКТГ и глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов. При этом возрастает риск истощения β-клеток, уменьшение синтеза инсулина и возникновение инсулинзависимого сахарного диабета. Такое может наблюдаться при использовании указанных гормонов в терапии или при патологиях, связанных с их гиперфункцией.

Нервная регуляция β-клеток поджелудочной железы включает адренергическую и холинергическую регуляцию. Любые стрессы (эмоциональные и/или физические нагрузки, гипоксия, переохлаждение, травмы, ожоги) повышают активность симпатической нервной системы и подавляют секрецию инсулина за счет активации α₂-адренорецепторов. С другой стороны, стимуляция β₂-адренорецепторов приводит к усилению секреции.

Также выделение инсулина повышается n.vagus, в свою очередь находящегося под контролем гипоталамуса, чувствительного к концентрации глюкозы крови.

Механизм действия инсулина(стр.570-572)

Действие инсулина начинается с его связывания со специфическим гликопротеиновым рецептором на поверхности клетки-мишени (см. раздел 5). Рецепторы инсулина обнаружены почти во всех типах клеток, но больше всего их в гепатоцитах и клетках жировой ткани. Так как концентрация инсулина в крови составляет ~10^-10 М, количество рецепторов, связанных с инсулином, зависит от их количества на мембране клетки. Клетки с разным содержанием рецепторов реагируют поразному на одну и ту же концентрацию гормона.

Инсулиновый рецептор (IR) постоянно синтезируется и разрушается. Т_1/2 рецептора составляет 7 — 12 ч. При высокой концентрации инсулина в плазме крови, например, при ожирении, число инсулиновых рецепторов может уменьшаться, и клетки-мишени становятся менее чувствительными к инсулину, что может быть одной из причин сахарного диабета II типа (см. ниже подраздел V).

Снижение чувствительности клеток к гормону (десенситизация) опосредуется 2 механизмами. Первый включает утрату рецепторов путём их интернализации. Комплекс инсулин-рецептор захватывается внутрь клетки эндоцитозом. В результате интернализации часть рецепторов подвергается разрушению в лизосомах, а часть возвращается в плазматическую мембрану. Второй механизм десенситизации — ковалентная модификация рецептора в результате фосфорилирования. Так, фосфорилирование IR по остаткам серина и треонина снижает его сродство к инсулину.

Рецептор инсулина относят к типу рецепторов, обладающих тирозинкиназной активностью (см. раздел 5). Стимулированное инсулином аутофосфорилирование β-субъединицы IR по остаткам тирозина приводит к фосфорилированию других внутриклеточных белков — субстратов инсулинового рецептора (IRS). Известно несколько таких субстратов: IRS-1, IRS-2, а также некоторые белки семейства STAT.

Главную роль в формировании ответной реакции клетки на инсулиновый сигнал играет IRS-1. IRS-1 — фосфопротеин, состоящий из более чем 1200 аминокислотных остатков. Часть остатков серина, тирозина и треонина фосфорилирована. При стимуляции инсулином степень фосфорилирования IRS-1 увеличивается и придаёт ему способность соединяться с другими цитозольными белками. Это приводит к активации нескольких сигнальных путей, представляющих каскад реакций активации специфических протеинкиназ. В результате активации протеинкиназ происходит фосфорилирование ферментов и факторов транскрипции, что составляет основу многочисленных эффектов инсулина.

Активация инсулином сигнального пути Ras. Белок, известный как Ras-белок, относят к семейству малых ГТФ-связывающих белков. В неактивном состоянии Ras-белок прикреплён к внутренней поверхности плазматической мембраны и связан с ГДФ. Стимуляция инсулином приводит к образованию активной ГТФ-связанной формы Ras (рис. 11-25).

Рис. 11-25. Активация Ras-пути инсулином. 1 — GRB-2/mSOS — цитозольный белок нековалентно присоединяется к фосфорилированному рецептору инсулина при участии одного из субстратов инсулинововго рецептора — She; 2 — образовавшийся комплекс взаимодействует с белком Ras; в этот комплекс включаются также белки, которые обеспечивают отделение от Ras ГДФ и присоединение ГТФ; 3 — активированный Ras соединяется с протеинкиназой Raf-1, вследствие чего происходит активация Raf-1-киназы; 4, 5 — активированная Raf-1-киназа стимулирует каскад реакций фосфорилирования и активации других протеинкиназ, в частности, МАПКК и МАПК. МАПК фосфорилируют многие цитоплазматические белки и факторы транскрипции. МАПК — митогенактивируемые протеинкиназы.

Превращение Ras-белка в активную форму происходит при участии семейства белков, являющихся активаторами протеинкиназ и про- теинкиназами и, так же, как Ras-белок, получившие свои названия от онкогенов (см. раздел 16). Один из субстратов инсулинового рецептора She участвует в образовании комплекса с небольшим цитозольным белком Grb. Образовавшийся комплекс взаимодействует с Ras-белком. В этот комплекс включаются другие белки: GAP (от англ. GTP-ase activating factor — фактор, активирующий ГТФ: азу), GEF (от англ. GTP exchange factor — фактор обмена ГТФ) и SOS (от англ, son of sevenless, названный по мутации гена у мушки дрозофилы). Два последних белка способствуют отделению ГДФ от Ras-белка и присоединению ГТФ. Активированный Ras соединяется с протеинкиназой Raf-1. Raf-1 в неактивном состоянии находится в цитозоле в соединении с шаперонами. Активация Raf-1 происходит в результате многоэтапного процесса, включающего присоединение белка к плазматической мембране, фосфорилирование и взаимодействие с рецептором инсулина. Активированная Raf-киназа стимулирует каскад реакций фосфорилирования и активации других протеинкиназ, в частности, митогенактивируемых протеинкиназ (МАПК). При участии Raf-1 сначала фосфорилируется и активируется киназа МАПК, которая, в свою очередь, фосфорилирует МАПК.

МАПК фосфорилирует многие цитоплазматические белки: протеинкиназу pp90S6, белки рибосом, фосфолипазу А₂, активаторы транскрипции (ПСАТ). Путь Ras активируется не только инсулином, но и многими другими гормонами и факторами роста. Многие компоненты этого пути являются продуктами протоонкогенов, мутации которых приводят к злокачественной трансформации клеток (см. раздел 16).

6. Химическая природа, синтез и механизм действия глюкагона на обмен веществ.(стр. 574-575)

Глюкагон — одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Биосинтез глюкагона происходит в α-клетках островков Лангерханса, в нейроэндокринных клетках кишечника и в некоторых отделах ЦНС. Неактивный предшественник проглюкагон в результате частичного протеолиза превращается в несколько пептидов. В клетках поджелудочной железы главный пептид — глюкагон; в клетках кишечника образуются глюкагоноподобные пептиды (от англ. GLP — glucagon like peptide): GLP-1, GLP-2, глицентин и другие. GLP-1 ингибирует секрецию глюкагона и стимулирует синтез и секрецию инсулина. Стимулятором секреции GLP-1 служит другой гормон — желудочный ингибирующий полипептид (от англ. GIP — gastrial inhibitor peptide), который синтезируется в клетках слизистой оболочки верхних отделов тонкого кишечника. Секреция GIPстимулируется при приёме пищи; наиболее сильным стимулятором служит глюкоза. На секрецию глюкагона влияют и многие другие соединения, включая аминокислоты, жирные кислоты, кетоновые тела и нейромедиаторы. При приёме пищи, богатой углеводами, секреция глюкагона снижается. Белковая пища стимулирует секрецию инсулина и глюкагона; однако некоторые аминокислоты в большей степени влияют на секрецию одного из них. Например, аланин стимулирует секрецию глюкагона, но не инсулина.

В плазме крови глюкагон не связан с каким-либо транспортным белком. Т1/2 гормона составляет ~5 мин. В печени глюкагон быстро разрушается под действием специфических протеаз.

Эффекты глюкагона в основном противоположны эффектам инсулина. Основные клетки- мишени глюкагона — печень и жировая ткань. Связываясь с рецепторами на плазматической мембране клеток-мишеней, глюкагон повышает содержание цАМФ (см. раздел 5). В гепатоцитах это приводит к активации фосфорилазы гликогена и к снижению активности гликоген- синтазы. В результате ускоряется мобилизация гликогена. Фосфорилирование пируваткиназы и БИФ вызывает торможение гликолиза и ускорение глюконеогенеза. Кроме того, глюкагон стимулирует глюконеогенез, индуцируя синтез ферментов: глюкозо-6-фосфатазы, фосфоенол- пируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы (см. раздел 7). В клетках жировой ткани глюкагон через аденилатциклазный каскад активирует гормончувствительную ТАГ-липазу и стимулирует липолиз (см. раздел 8). Таким образом, в противоположность инсулину глюкагон стимулирует мобилизацию основных энергоносителей — углеводов и жиров.

7. Химическая природа, синтез и механизм действия гормонов щитовидной железы на энергетический обмен веществ. Роль гипоталамо-гипофизарной системы в регуляции синтеза йодтиронинов. (стр. 556-559)

В щитовидной железе синтезируются гормоны — йодированные производные тирозина. Они объединены общим названием йодтирони- ны. К ним относят 3,5,3'-трийодтиронин (три- йодтиронин, Т3) и 3,5,3',5'-тетрайодтиронин (Т4), или тироксин.

Биосинтез йодтиронинов

Йодгиронины синтезируются в составе белка тиреоглобулина (Тг) (рис. 11-18) в фолликулах, которые представляют собой морфологическую и функциональную единицу щитовидной железы.

Тиреоглобулин — гликопротеин с молекулярной массой 660 кД, содержащий 115 остатков тирозина. 8 — 10% массы тиреоглобулина представлено углеводами. Содержание йодида в организме составляет 0,2 — 1%.

Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах шероховатого ЭР в виде претиреоглобулина, затем переносится в цистерны ЭР, где происходит формирование вторичной и третичной структуры, включая процессы гликозилирования. Из цистерн ЭР тиреоглобулин поступает в аппарат Гольджи, включается в состав секреторных гранул и секретируется во внеклеточный коллоид, где происходит йодирование остатков тирозина и образование йодтиронинов.

Йодирование тиреоглобулина и образование йодтиронинов осуществляется в несколько этапов (рис. 11-18).

Рис. 11-18. Схема синтеза йодтиронинов. Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах, далее поступает в аппарат Гольджи, а затем во внеклеточный коллоид, где он хранится и где происходит йодирование остатков тирозина. Образование йодтиронинов происходит в несколько этапов: транспорт йода в клетки щитовидной железы; окисление йода; йодирование остатков тирозина; образование йодтиронинов; транспорт йодтиронинов в кровь. ЭР — эндоплазматический ретикулум; ДИТ — дийодтиронин; Тг — тиреоглобулин; Т₃ — трийодтиронин, Т₄ — тироксин.

Транспорт йода в клетки щитовидной железы. Йод в виде органических и неорганических соединений поступает в ЖКТ с пищей и питьевой водой. Суточная потребность в йоде составляет 150-200 мкг. 25-30% этого количества йодидов захватывается щитовидной железой. Транспорт йодида в клетки щитовидной железы — энергозависимый процесс и происходит при участии специального транспортного белка против электрохимического градиента (соотношение концентраций I- в железе к концентрации I^- в сыворотке крови в норме составляет 25:1). Работа этого йодид-переносящего белка сопряжена с Nа⁺, К⁺-АТФ-азой.

Окисление йода. Окисление I- в I⁺ происходит при участии гемсодержащей тиреопероксидазы и Н_2O2 в качестве окислителя.

Йодирование тирозина. Окисленный йод взаимодействует с остатками тирозина в молекуле тиреоглобулина. Эта реакция также катализируется тиреопероксидазой.

Образование йодтиронинов. Под действием тиреопероксидазы окисленный йод реагирует с остатками тирозина с образованием монойод- тирозинов (МИТ) и дийодтирозинов (ДИТ). Две молекулы ДИТ конденсируются с образованием йодтиронина Т₄, а МИТ и ДИТ — с образованием йодтиронина Т₃. Йодтиреоглобулин транспортируется из коллоида в фолликулярную клетку путём эндоцитоза и гидролизуется ферментами лизосом с освобождением Т₃ и Т₄. В нормальных условиях щитовидная железа секретирует 80 — 100 мкг Т₄ и 5 мкг Т₃ в сутки. Ещё 22 — 25 мкг Т₃ образуется в результате дейодирования Т₄ в периферических тканях по 5'-углеродному атому.

Транспорт и метаболизм йодтиронинов. От половины до двух третей Т₃ и Т₄находятся в организме вне щитовидной железы. Большая часть их циркулирует в крови в связанной форме в комплексе с белками: тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ) и тироксинсвязывающим преальбумином (ТСПА). ТСГ служит основным транспортным белком йодтиронинов, а также формой их депонирования. Он обладает более высоким сродством к Т₃ и Т₄ и в нормальных условиях связывает почти всё количество этих гормонов. Только 0,03% Т₄ и 0,3% Т₃ находятся в крови в свободной форме.

Т_1/2 Т₄ в плазме в 4-5 раз больше, чем Т₃. Для Т₄ этот период составляет около 7 дней, а для Т₃ — 1 — 1,5 дня. Биологическая активность йодтиронинов обусловлена несвязанной фракцией. Т₃ — основная биологически активная форма йодтиронинов; его сродство к рецептору клеток-мишеней в 10 раз выше, чем у Т₄. В периферических тканях в результате дейодирования части Т₄ по пятому углеродному атому образуется так называемая «реверсивная» форма Т₃, которая почти полностью лишена биологической активности.

Другие пути метаболизма йодтиронинов включают полное дейодирование, дезаминирование или декарбоксилирование. Йодированные продукты катаболизма йодтиронинов конъюгируются в печени с глюкуроновой или серной кислотами (см. раздел 12), секретируются с жёлчью, в кишечнике вновь всасываются, дейодируются в почках и выделяются с мочой.

2. Регуляция синтеза и секреции йодтиронинов

Скорость синтеза и секреции йодтиронинов регулируются гипоталамо-гипофизарной системой по механизму обратной связи (рис. 11-19).

Рис. 11-19. Регуляция синтеза и секреции йодтиронинов. 1 — тиреолиберин стимулирует освобождение ТТГ; 2 — ТТГ стимулирует синтез и секрецию йодтиронинов; 3, 4 — йодтиронины тормозят синтез и секрецию ТТГ и тиреолиберина.

Стимулом для повышения секреции тиреолиберина и тиреотропина служит снижение концентрации йодтиронинов в крови.

3. Механизм действия и биологические функции йодтиронинов

Клетки-мишени йодтиронинов имеют 2 типа рецепторов к этим гормонам. Основные эффекты йодтиронинов — результат их взаимодействия с высокоспецифичными рецепторами, которые в комплексе с гормонами постоянно находятся в ядре и взаимодействуют с определёнными последовательностями ДНК, участвуя в регуляции экспрессии генов.

Другие рецепторы расположены в плазматической мембране клеток, но это не те же самые белки, что в ядре. Они обладают более низким сродством к йодтиронинам и, вероятно, обеспечивают связывание гормонов для удержания их в непосредственной близости к клетке.

При физиологической концентрации йодтиронинов их действие проявляется в ускорении белкового синтеза, стимуляции процессов роста и клеточной дифференцировки. В этом отношении йодтиронины — синергисты гормона роста. Кроме того, Т₃ ускоряет транскрипцию гена гормона роста. У животных при дефиците Т₃клетки гипофиза теряют способность к синтезу гормона роста.

Очень высокие концентрации Т₃ тормозят синтез белков и стимулируют катаболические процессы, показателем чего служит отрицательный азотистый баланс.

Метаболические эффекты йодтиронинов относят в основном к энергетическому метаболизму, что проявляется в повышении поглощения клетками кислорода. Этот эффект проявляется во всех органах, кроме мозга, РЭС и гонад.

В разных клетках Т₃ стимулирует работу Na⁺, K⁺-ATФ-азы, на что затрачивается значительная часть энергии, утилизируемой клеткой.

В печени йодтиронины ускоряют гликолиз, синтез холестерола и синтез жёлчных кислот. В печени и жировой ткани Т₃ повышает чувствительность клеток к действию адреналина и косвенно стимулирует липолиз в жировой ткани и мобилизацию гликогена в печени. В физиологических концентрациях Т₃ увеличивает в мышцах потребление глюкозы, стимулирует синтез белков и увеличение мышечной массы, повышает чувствительность мышечных клеток к действию адреналина.

Йодтиронины также участвуют в формировании ответной реакции на охлаждение увеличением теплопродукции, повышая чувствительность симпатической нервной системы к норадреналину и стимулируя секрецию норадреналина (см. раздел 6).

8. Молекулярные основы эндокринных заболеваний: а) нарушения обмена при голодании; б) нарушения обмена при эндокринных нарушениях (сахарный диабет, микседема, тиреотоксикоз).

Голодание может иметь внешние (отсутствие пищи) и внутренние (пороки развития, заболевания органов пищеварительной системы, инфекционные процессы, анорексия - патологическое отсутствие аппетита) причины.

Рассмотрим теперь более подробно особенности обменных процессов при полном голодании. При полном голодании человек не потребляет питательных веществ, но получает достаточное количество воды. Причинами полного голодания могут быть внешнего, экзогенного, и внутреннего, эндогенного, происхождения. Внешние причины -- отсутствие пищи, внутренние -- заболевания полости рта, пищевода, препятствующие поступлению пищи в желудочно-кишечный тракт, отсутствие аппетита, отказ от пищи. В изменениях обмена веществ, при полном голодании можно выделить три фазы:

1) Первая фаза продолжается примерно в течение суток. В течение первых часов голодания содержание глюкозы в крови поддерживается за счет мобилизации гликогена в печени, однако этот резерв глюкозы быстро расходуется и концентрация глюкозы в крови снижается до 3,5-3,8 мМ/л. В последующем концентрация глюкозы поддерживается на уровне нижней границы нормы за счет глюконеогенеза. Основным энергетическим топливом в условиях недостатка глюкозы становятся высшие жирные кислоты. Активации глюконеогенеза и мобилизации триацилглицеридов способствует снижение содержания инсулина в крови и повышение в ней уровня кортизола и глюкагона.

2) Вторая фаза голодания длится около одной недели. Мобилизация жиров продолжается, а концентрация высших жирных кислот в крови увеличивается в 3 - 4 раза. Часть высших жирных кислот захватывается гепатоцитами и преобразуется в них в ацетоновые тела. Ацетоновые тела с током крови разносятся к органам и тканям и там используются в качестве энергетического материала. Концентрация ацетоновых тел в крови повышается до 200-300 мг/л, что в 10-15 раз превышает предельно допустимое значение. При такой концентрации ацетоновых тел в крови ацетон начинает выводится из организма в выдыхаемым воздухом и потом, поэтому уже на третий-четвертый день голодания от человека исходит ощутимый запах ацетона. В этой фазе энергетические потребности мышц и большинства других тканей удовлетворяются за счет окисления высших жирных кислот и ацетоновых тел. Даже мозг часть своих энергетических потребностей во второй фазе начинает покрывать за счет окисления ацетоновых тел. Концентрация глюкозы в крови поддерживается на уровне нижней границы нормы за счет глюконеогенеза, идущего преимущественно, из аминокислот, которые образуются при распаде тканевых белков. У голодающего развивается отрицательный азотистый баланс. Интенсивность обмена веществ в целом снижена: через неделю голодания потребление кислорода снижается примерно на 40%.

3) Третья фаза голодания продолжается в течение нескольких недель. Скорость распада белков в тканях стабилизируется на уровне примерно 20г в сутки, поддерживается состояние отрицательного азотистого баланса. Скорость глюконеогенеза постепенно снижается за счет снижения количества аминокислот. В этой фазе для мозга основным источником энергии является окисление ацетоновых тел. При продолжении голодания нарастает атрофия тканей, через несколько недель голодания масса сердечной мышцы и мозга уменьшается на 3-4%, тогда как масса скелетных мышц уменьшается на треть, а масса печени почти вдвое. В теле человека массой 70 кг содержится около 15 кг белков. После израсходования половины этих белков наступает гибель организма.

Сахарный диабет (СД) – полиэтиологическое заболевание, связанное:

· со снижением количества β клеток островков Лангерганса,

· с нарушениями на уровне синтеза инсулина,

· с мутациями, приводящими к молекулярному дефекту гормона,

· со снижением числа рецепторов к инсулину и их аффинности в клетках-мишенях,

· с нарушениями внутриклеточной передачи гормонального сигнала.

Выделяют два основных типа сахарного диабета:

1. Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД, диабет 1 типа) – диабет детей и подростков (ювенильный), его доля составляет около 20% от всех случаев СД.

2. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД, диабет 2 типа) – диабет взрослых, его доля – около 80%.

Подразделение типов СД на взрослый и ювенильный не всегда корректно, так как встречаются случаи развития ИНЗСД в раннем возрасте, также ИНЗСД может переходить в инсулинзависимую форму.

Причины сахарного диабета

Дата добавления: 2019-07-15; просмотров: 251; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

⇐ Предыдущая 1 234 5 6 7 8 9 10 Следующая ⇒

Мы поможем в написании ваших работ!