Риккетсиоз клещевой североазиатский 9 страница
Этиология. Возбудитель ВИЧ‑инфекции – ВИЧ (Нiv) является представителем семейства ретровирусов и относится к подсемейству лентисирусов (медленных вирусов).
Как полагают большинство ученых, ВИЧ‑1, доминирующий в США, Европе и многих развивающихся странах Африки, произошел от вируса иммунодефицита обезьян (simian immunodeficiency virus – SIV). Преодолев видовой барьер, он проник в популяцию людей.
Зрелый вирион диаметром около 100 им. В структуре ВИЧ‑1 различают оболочку, матриксный слой, оболочку нуклеотида, геномную РНК, в которую включены фрагмент комплекса интеграции и нуклеопротеиды, а также латеральные тельца. При среднем увеличении в электронном микроскопе видны ядро и оболочка вируса. Наружная мембрана вируса пронизана собственными белками (оболочечные белки) gр41 и gр120 (получившими название от слова «glicoprotein») с мол. массой 41 и 120 kD. Эти белки на поверхности мембраны вируса образуют 72 отростка, и каждый из них имеет 3 молекулы gр120.
Оболочка нуклеотида состоит из молекул белка (р24) с мол. массой 24 kD. Внутри нуклеоида содержатся геном вируса (две молекулы РНК), белок с мол. массой 7 Ю и комплекс ферментов: обратная транскриптаза, РНКаза, протеаза.
Геном ВИЧ‑1 состоит из 9 генов: трех структурных (gag – group‑specific; роl – роlуmerasае; еnv – envelope), характерных для всех ретровирусов, и шести регуляторных (tat – transactivation; rev – regulator of expression of virus proteins; nef– negative regulatory factor, а также vpr, vpu для ВИЧ‑1; vрх для ВИЧ‑2 с малоизученной функцией). По своему строению геном ВИЧ во многом сходен с другими ретровирусами.
|
|
|
Ген tat – наиболее активный регулятор, обеспечивающий усиление репликации вируса в 1000 раз. Он также регулирует экспрессию клеточных генов. Ген rev избирательно активирует синтез структурных белков вируса. На поздних стадиях ВИЧ инфекции ген rev замедляет синтез регуляторных белков. Ген nef при взаимодействии с LТR замедляет транскрипцию вирусных геномов, обеспечивая равновесие между вирусом и организмом. Синхронная функция tat и nef обусловливает взвешенную репликацию вируса, не приводящую к гибели инфицированной вирусом клетки.
Структурные гены gag, роl и еnv обеспечивают синтез белков вириона: 1) гены оболочки (еnv) кодируют трансляцию белка‑предшественника оболочки вируса gр160, в дальнейшем расщепляющегося на gр120 и gр41; 2) группоспецифические гены (gag) кодируют трансляцию белка‑предшественника внутренней части вируса (нуклеотида и матриксный) с мол. массой 55 kD, который расщепляется на р24/25, р7/9, р13, р15, р17/18; 3) ген роl кодирует ферментные системы вируса, обратную транскриптазу (р66/51), интегразу (р31/33), рибонуклеазу Н (р15).
Белки вириона в организме инфицированного человека определяют иммунный ответ и синтез иммуноглобулинов.
|
|
|
Помимо структурных и регуляторных генов, в состав вириона ВИЧ‑1 входят длинные концевые повторы (LTR), а в состав ВИЧ‑2 – дополнительный ген X.
ВИЧ отличается исключительно высокой генетической изменчивостью, которая в 30–100, а по некоторым данным, в 1 млн раз выше, чем у вируса гриппа. Это относится не только к штаммам вируса, выделенным от разных больных, но и к штаммам, выделенным в разное время года от одного и того же больного.
Эпидемиология. Ретроспективные исследования позволяют сделать вывод, что в США впервые СПИД стал регистрироваться в 1979 г., а в 1980 г. уже насчитывались десятки больных. Дальнейшее валоподобное нарастание числа инфицированных и больных свидетельствовало о наличии пандемии. Истинное число ВИЧ‑инфицированных и больных СПИДом в мире намного превышает число зарегистрированных. На начало 2000 г. число инфицированных в мире составило 500 млн человек, хотя зарегистрировано около 46 млн, а к концу столетия каждую минуту вновь инфицированных ВИЧ было 6 человек и умирали от СПИДа 5 человек.
ВИЧ передается тремя путями: при гетеросексуальных и гомосексуальных контактах, парентерально с кровью и ее препаратами и вертикально – от инфицированной матери к ребенку внутриутробно, во время родов или вскоре после них, при кормлении грудью.
|
|
|
Доминирование того или иного пути передачи варьирует в зависимости от социальных, культурных, этнических условий, особенностей уклада жизни. В первое десятилетие пандемии СПИДа в США регистрировали половой путь передачи (65 %), парентеральный – при внутривенных инфузиях лекарственных препаратов (17 %), при введении препаратов крови больным гемофилией (10 %), при переливании крови по другим причинам (2%); в 5–6 % случаев причину установить не удавалось. Аналогичная ситуация в мире сохранилась и в конце столетия: ведущим остается половой путь передачи. Однако в России до 80–90 % всех вновь заразившихся составили потребители внутривенных наркотических средств.
Среди ВИЧ‑инфицированных обычно преобладают молодые люди, но если иметь в виду медленное течение инфекции, то фаза СПИДа чаще всего отмечается у лиц 30–39 лет. Соотношение мужчин и женщин, по данным ВОЗ, составляет 10‑15:1. В США на мужчин приходится 93 % случаев ВИЧ‑инфекции, в Африке в одинаковой степени инфицированы мужчины и женщины, в СНГ на долю мужчин приходится 62,5 %.
|
|
|
В первые же годы распространения ВИЧ‑инфекции были определены группы риска: гомосексуалисты; наркоманы, которые вводят наркотические средства парентерально; проститутки и лица с заболеваниями, требующими частого повторного введения крови и ее препаратов, в частности больные гемофилией.
Прослеживается взаимосвязь между распространением ВИЧ‑инфекции и других венерических заболеваний. Темпы распространения ВИЧ через лиц, одновременно страдающих венерическими болезнями, увеличиваются до 20 раз. Это обусловлено тем, что при многих венерических заболеваниях имеется язвенное поражение половых органов, что облегчает проникновение вируса. Кроме того, у больных венерическими заболеваниями по сравнению с исходно здоровыми формируется иммунодефицит, способствующий в случае инфицирования более высокому риску развития болезни. Следует отметить, что 80 % гомосексуалистов страдают различными венерическими заболеваниями.
Группу риска по ВИЧ‑инфицированности составляют не только лица, вступающие в беспорядочные половые связи. Риску особенно подвержены лица, находящиеся в местах лишения свободы, так как нет в мире тюрьмы, где бы не были распространены и наркомания, и гомосексуализм.
При половом пути передачи ВИЧ больные в первые 3 мес после инфицирования, т.е. до сероконверсии, в 50–2000 раз опаснее для своих партнеров, чем после появления в крови антител.
У 80–90 % детей заражение связано с инфицированием во время беременности, родов или вскармливания грудным молоком. Последнее обусловлено тем, что у 70 % ВИЧ‑позитивных матерей вирус выявляется в молоке сразу после родов, а в 53 % случаев – через 1 год. Примерно 1/3 детей, родившихся от ВИЧ‑инфицированных матерей, заражаются через молоко. Только 5–10 % детей инфицируются инъекционным путем, в 3–5 % случаев – через кровь и ее препараты.
По данным различных авторов, в развитых странах 1/3 – 1/4 ВИЧ‑инфицированных матерей, если не проводится медикаментозная профилактика, заражают детей, а в развивающихся странах – в 40–50 % случаев. Лечение матери зидовудином в последний месяц беременности и дача препарата ребенку снижают риск его инфицирования почти в 3 раза.
Наиболее высокий показатель инфицирования ВИЧ наблюдается в Африке, регионах Карибского моря и Южной Азии. Распространенность инфекции тесно связана с социальным фактором – на индустриально развитые страны приходится 6 % всех инфицированных, а на развивающиеся – 94 %. Например, в 1994 г. при ежедневном инфицировании в среднем 6–10 тыс. человек половина приходилась на жителей африканского континента и 40 % – на жителей юга Азии. Африканцы, проживающие южнее Сахары, составляют 10 % от всего населения Земли, а среди всех ВИЧ‑инфицированных на жителей этого региона приходится 60 %. Из числа имевших развернутую клиническую картину СПИДа в 1994 г. 85 % составили жители Африки, 7 % – Западной Европы и Океании.
Все большую актуальность ВИЧ‑инфекция приобретает в Южной Азии. По абсолютному числу ВИЧ‑инфицированных Индия в настоящее время занимает первое место в мире. В стране с численностью популяции около 1 млрд человек сейчас насчитывается около 37 млн ВИЧ‑инфицированных. Вместе с тем в расчете на 100 жителей показатель в Индии 0,4 %, что в 100 раз меньше, чем в Уганде, где 40 % жителей инфицированы ВИЧ.
В России эпидемия началась в 1996 г. и тесно связана с ростом в стране числа лиц, потребляющих внутривенные наркотики.
В эпидемиологическом надзоре за ВИЧ/СПИДом особое значение имеют принципы, лежащие в основе мониторинга эпидемии. В нашей стране по инициативе В.И.Покровского в 1989 г. были созданы Центры по профилактике и борьбе со СПИДом.
Патогенез и патологоанатомическая картина. В связи с тем что вирусы являются внутриклеточными патогенами, каждый их представитель имеет тропность к определенному типу клеток. Тропизм вируса определяется наличием на клетке‑мишени рецептора для данного вируса, а также возможностью генома вируса встроиться в геном клетки. Рецепция определяет следующее: а) конкретный вирус взаимодействует только с определенными рецепторами; б) на клетке могут быть рецепторы для различных типов вирусов; в) рецепторы для определенного вируса могут быть на клетках различных типов. Рецепторную функцию выполняют различные структуры (лиганды): белки, липиды, углеводные компоненты белков и липидов. Эти лиганды находятся на плазматической мембране и несут важнейшие функции жизнеобеспечения клетки – проникновение в нее гормонов, питательных веществ, а также факторов роста, регуляции и т.п. Вирус как бы использует эти рецепторы в своих целях.
Рецепторы независимо от их биохимического строения имеют общую структурную характеристику. Они состоят из 3 участков: первый расположен вне клетки; второй – внутримембранно и третий погружен в цитоплазму.
Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген СD4 (СD – аббревиатура от Cell Differention), по своему строению имеющий гомологии с определенными участками иммуноглобулинов. Аналогичные гомологии имеет и белок вируса gр120, что определяет тропность ВИЧ. Расположенный на мембране иммунокомпетентных клеток Т‑хелперов рецептор СD4 выполняет функцию распознавания (в комплексе с белками НLА II класса) антигенов. Фиксация вируса через gр120 ВИЧ‑1 (или gр105 в случае инфицирования ВИЧ‑2) с мембранным рецептором СD4 клетки хозяина блокирует основную функцию этих иммунокомпетентных клеток – восприятие сигналов от антигенпрезентирующих клеток. Последующая за рецепцией репликация вируса ведет к гибели этих иммунокомпетентных клеток, выпадению функции, ими выполняемой, что и определяет развитие иммунодефицита.
Т‑лимфоциты с хелперным фенотипом – это не единственные клетки со встроенным в мембрану антигеном СD4. Не менее 40 % моноцитов периферической крови и некоторые клетки, представляющие антиген в лимфатических узлах, коже и других органах, а также примерно 5 % всех В‑клеток организма несут СD4 и могут быть инфицированы HIV.
В последние годы все большее внимание привлекают корецепторы и особенно к хемокинам (хемокины – полипептиды, вызывающие движение клеток в определенном направлении). У человека выделено около 40 подобных белков, некоторые из них используются вирусом иммунодефицита в качестве корецептора, с помощью которого вирус проникает внутрь клетки. Особый интерес представляет рецептор ССR5, расположенный на активированных моноцитах.
В 1996 г. было установлено, что люди, не имеющие рецептора ССR5 на моноцитах, могут быть невосприимчивыми к ВИЧ‑инфекции, так как именно этот рецептор совместно с СD4 определяет способность ВИЧ прикрепляться к клеткам человека, а затем проникать в них с последующим разрушением клеток и развитием синдрома иммунодефицита. Многочисленными наблюдениями было показано, что длительно контактирующие с ВИЧ‑инфицированными и при этом не заражающиеся люди имеют мутации в гене, кодирующем рецептор ССR5, поэтому мононуклеары у них оказались высокорезистентными к ВИЧ.
Проникнув в СD4+ –клетки, ВИЧ начинает репликацию; при этом чем активнее СD4+ –клетки, тем выше процесс репродукции вируса. Следовательно, все регуляторы, активирующие СD4+ –клетки, обеспечивают увеличение репликации вируса. К таким регуляторам относятся фактор некроза опухолей (ФНО), фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов, ИЛ‑6.
К негативным регуляторам, тормозящим репликацию вируса, относятся ИФ, трансформирующий фактор роста. Так, установлено, что ФНО‑α активирует транскрипцию провирусной ДНК ВИЧ‑1 в хронически инфицированных Т‑клетках и макрофагах. Моноциты продуцируют ФНО‑α и не только индуцируют экспрессию ВИЧ‑инфицированными клетками, но и стимулируют активацию латентного провируса ВИЧ. Синхронно с ФНО‑α действуют ИЛ‑6 и фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов.
Выделено два типа СD4+ –клеток: Т‑хелперы 1 и Т‑хелперы 2. Т‑хелперы 1 продуцируют цитокины, стимулирующие клеточный иммунитет, а Т‑хелперы 2 – цитокины, усиливающие антителогенез. Соотношение Т‑хелперы 1 и Т‑хелперы 2 взвешенно и конкурентно, суперэкспрессия цитокинов одного типа клеток приводит к супрессии другого. У больных ВИЧ‑инфекцией отмечается угнетение Т‑хелперов 1, что обусловливает вирусную патологию и онкогенез.
Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм носит последовательный характер: связывание вириона с поверхностью клетки, слияние мембран вириона и клетки, проникновение вируса внутрь клетки, высвобождение нуклеотида и геномной РНК вируса, интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки, латентная фаза, фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая транскрипция белков вируса, наработка всех компонентов вируса с формированием новых вирионов и их высвобождением из клетки, влекущим за собой гибель клетки‑мишени. В патологический процесс вовлекаются в первую очередь и в большей степени СD4+ –лимфоциты, моноциты крови, макрофаги тканей, дендритные клетки крови, лимфатических узлов, селезенки, кожи, альвеолярных и интерстициальных макрофагов легких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие СD4‑рецепторы. Отмечается поражение В– и O‑лимфоцитов, ретикулярных клеток, эпителиальных клеток кишечника, клеток Лангерганса, причем последние инфицируются даже легче, чем СD4‑лимфоциты. Именно клеткам Лангерганса придается большое значение в распространении ВИЧ по организму, так как вирус в них сохраняется длительное время, иногда годы.
Если на СD4‑лимфоциты вирус оказывает цитопатическое действие с лизисом клетки или слиянием в синцитий, то в моноцитах/макрофагах ВИЧ реплицируется с умеренной интенсивностью; вирионы оформляются в округлые частицы еще в цитоплазме клетки и при выходе из нее не оказывают цитонекротического действия. Тем не менее моноциты/макрофаги претерпевают значительные ультраструктурные изменения.
При инфекционном процессе, когда возбудитель находится в геноме клетки в виде ДНК‑провируса, его можно обнаружить лишь такими методами, как полимеразная цепная реакция (ПЦР), гибридизация нуклеиновых кислот со специфическими зондами.
Выявлен ряд факторов, активирующих экспрессию генов ВИЧ. К ним относятся факторы, активирующие Т‑лимфоциты: специфические антигены (например, вирусы группы Herpes), неспецифические антигены (например, митогены типа фитогемагглютинина), цитокины (ФНО, некоторые интерлейкины, гамма‑интерферон), бактериальные иммуномодуляторы (монофосфат липида из сальмонелл). К активаторам экспрессии ВИЧ относятся глюкокортикостероидные гормоны, в частности дексаметазон и гидрокортизон, ультрафиолетовое облучение, перекись водорода, свободные кислородные радикалы. Активирует инфекционный процесс и беременность.
Довольно сложен механизм репликации вируса в инфицированной клетке. Известно, что в цитоплазме информация с вирусной РНК посредством обратной транскриптазы (ревертазы) переписывается на ДНК клетки. Первоначально образуется однонитевая структура, затем та же обратная транскриптаза обеспечивает образование второй нити, а линейная промежуточная форма ДНК вируса транспортируется в ядро, где с помощью фермента интегразы интегрирует с ДНК клетки, превращаясь в ДНК‑провирус.
Очень важный этап патогенеза болезни – сборка вирусных частиц и выход нового потомства вируса из инфицированной клетки. Сборка происходит на плазматической мембране лимфоцита, куда поступают все компоненты вирусной частицы, в том числе и белки‑предшественники. Завершается процесс почкованием вирусных частиц с клеточной поверхности. Отличительной чертой ВИЧ является взрывной характер процессов активации транскрипции, синтеза белков‑предшественников, сборки вирионов и их почкования.
Ключевой вопрос патогенеза ВИЧ‑инфекции – механизм иммунного повреждения. Установлено, что в составе белков gр120, главного комплекса гистосовместимости (НLА) класса II и СD4‑рецепторов, имеются сходные участки, что определяет перекрестное реагирование антител, образующихся к ВИЧ, с этими структурами. Например, происходит блокада кооперации СD4+ –лимфоцитов и НLА II. Антитела к gр120 ВИЧ реагируют с СD4, обусловливая неадекватную стимуляцию СD4+ –клеток. На всех ядросодержащих клетках имеются антигены НLА I. Вирус нарушает синтез этих антигенов, участвующих в распознавании СD8‑лимфоцитами (Т‑супрессорами) зараженных вирусом клеток, что тормозит процесс лизиса инфицированных клеток.
Взаимодействие gр120 ВИЧ‑1 с мембраной СD4‑лимфоцитов к программированной клеточной гибели – апоптозу зрелых СD4‑лимфоцитов или СD34‑гемопоэтических клеток‑предшественников даже без их инфицирования вирусом.
Формирование иммунодефицита при ВИЧ‑инфекции не ограничивается только поражением лимфоцитов с СD4‑фенотипом. Так, нарушение синтеза белков НLА 1 ведет к ингибированию функции лимфоцитов с СD8‑фенотипа, т.е. Т‑супрессоров. Белок вируса р15 оказывает супрессивное действие на продукцию Т‑клетками ИЛ‑2 и γ‑интерферона. Все это патогенетически определяет характерную для ВИЧ‑инфекции СПИД‑ассоциированную вирусную, в том числе онкопатологию.
Наряду с поражением иммунной системы в патологический процесс вовлекается кроветворная ткань. Поэтому для заболевания характерны лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Угнетается функциональная активность гранулоцитов.
Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ‑инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т– и В‑звеньев клеточного иммунитета. В ходе развития ВИЧ‑инфекции наблюдаются закономерные изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защиты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Нарастает уровень сывороточных иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, продуктов катаболизма клеточных рецепторов (Р‑белки). Происходят характерные изменения нуклеиновых кислот иммунокомпетентных клеток и активности в них ферментов основных обменных циклов. Наряду с дефицитом СD4+ –лимфоцитов в динамике болезни нарастает функциональная недостаточность СD8+ –лимфоцитов, NК‑клеток, нейтрофилов.
Нарушение иммунного статуса клинически проявляется инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами иммунологической недостаточности, синдромом, свойственным болезни иммунных комплексов. Все это определяет клиническую картину ВИЧ‑инфекции.
Дата добавления: 2019-02-12; просмотров: 133; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!