Материал и методы исследования
Для решения поставленных задач было проведено клинико-психопатологическое, нейропсихологическое, психометрическое, нейроинтраскопическое, сомато-неврологическое и молекулярно-генетическое обследование больных (322 пациента), находившихся под наблюдением амбулаторно-консультативного кабинета Отдела по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН и получавших лечение в период с 1992 по 2000 год в условиях стационара на базе Психиатрической клинической больницы № 15 г. Москвы или амбулаторно.
Диагностика БА проводилась на основании критериев МКБ-10 (1994), в соответствии с которыми определялись сенильный (рубрика F00.1) и пресенильный (рубрика F00.0) типы БА.
Применявшиеся диагностические подходы соответствуют также международным критериям диагностики БА, разработанным исследовательской группой Института неинфекционных расстройств и инсульта и Ассоциации болезни Альцгеймера - NINCDS/ADRDA (McKhann G. et al., 1984) и критериям первичной дегенеративной деменции по DSM-IV (1994).
Нозологическая квалификация заболевания основывалась также на клинических критериях, разработанных Э.Я.Штернбергом (1967, 1977).
Этапы мягкой и умеренной деменции определялись на основании критериев шкалы клинической оценки деменции - CDR (Morris J.C., 1993), а также в соответствии с критериями начальной и умеренной стадий деменции по МКБ-10.
Состояние высших корковых функций у всех включенных в когорту пациентов оценивалось с применением стандартного нейропсихологического обследования, основанного на методике А.Р.Лурии (1965) и адаптированного для данного контингента больных (Гаврилова С.И. и соавт., 1988; Корсакова Н.К. и соавт., 1992; Рощина И.Ф., 1993).
|
|
|
Нейропсихологическое обследование выполнялось старшим научным сотрудником, кандидатом психологических наук И.Ф.Рощиной.
Для стандартизации критериев включения в исследование использовались следующие психометрические шкалы:
мини-тест для оценки психического состояния - MSE (Folstein M.F. et al., 1975);
шкала клинической оценки деменции - CDR (Morris J.C., 1993);
шкала глобального ухудшения психических функций - GDS (Reisberg B. et al., 1982);
ишемическая шкала Хачински (Hachinski J., 1978).
Все больные были обследованы методами компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии.
Определение АроЕ генотипа проводилось в лаборатории молекулярной генетики мозга НЦПЗ РАМН (руководитель - доктор биологических наук, профессор Е.И.Рогаев).
Терапевтические когорты больных были сопоставимы по демографическим показателям (распределение по полу, возрасту и уровню образования), по основным клиническим параметрам (клинической форме БА, тяжести деменции, длительности заболевания до начала терапии, частоте сопутствующей церебрально-сосудистой патологии), по психометрической оценке (средняя оценка по шкале MMSE) и по генотипическому (АроЕ4+/АроЕ4-) распределению больных, что позволило исключить влияние указанных параметров на качество группового терапевтического ответа
|
|
|
Таблица 1
Распределение больных (в %) в терапевтических группах по основным демографическим показателям, по клиническим и генетическим (АроЕ генотип) параметрам
| Терапевтические группы | Больные, получавшие препараты | ||
| Параметры | амиридин N=120 | акатинол мемантин N=106 | церебролизин N=96 |
| Пол: - мужской - женский | 27,5 72,5 | 33,0 67,0 | 32,3 67,7 |
| Возраст: - < 65 лет - 65 лет и > | 42,5 57,5 | 37,7 62,3 | 37,5 62,5 |
| Уровень образования: - начальное - среднее - высшее | 7,5 35,0 57,5 | 5,7 30,2 64,1 | 6,3 30,2 63,5 |
| Клиническая форма: - пресенильная БА - сенильная БА | 75,8 24,2 | 70,8 29,2 | 66,7 33,3 |
| Тяжесть деменции по CDR: - мягкая - умеренная | 25,0 75,0 | 23,6 76,4 | 33,3 66,7 |
| Средняя оценка по MMSE | 16,3±4,8 | 14,6±4,5 | 16,6±4,6 |
| Длительность заболевания до Начала терапии | 6,8±4,1 | 7,4±4,2 | 6,6±4,4 |
| Сопутствующая церебрально- сосудистая патология | 10,8 | 12,3 | 17,7 |
| АроЕ генотип: - АроЕ4(+) - АроЕ4(-) | 63,3 37,7 | 59,4 40,6 | 66,7 33,3 |
Проведено тщательное сомато-неврологическое и лабораторное обследование больных. В результате соматического обследования больных выявлены соматические заболевания, наличие которых не противоречило критериям включения пациентов в исследование. Транзиторная артериальная гипертензия и гипертоническая болезнь 2а стадии отмечались в 40,7% случаев, частота гипертонической болезни 2б стадии составила 3,1%. Кардиальные нарушения установлены у 87,% больных (атеросклеротический кардиосклероз у 86,0% больных, постинфарктный кардиосклероз - в 1,5% случаев, нарушения проводимости и ритма, соответственно, в 18,6% и 2,5% случаев).
|
|
|
Больные, включенные в разные терапевтические группы, получали терапию препаратами с разными механизмами действия - холинергическим, глутаматергическим и нейропротективным. В качестве средства коррекции холинергической недостаточности использовали амиридин, представляющий собой обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы. Препарат применяли в дозах 40-80 мг/сут. (средняя доза - 60 мг) в течение 2-х месяцев. Для коррекции нарушений глутаматергического обмена использовали акатинол мемантин - антагонист NMDA-рецепторов, модулятор глутаматергической системы. Он применялся в дозе 20 мг/сут. в течение 2-х месяцев. Как средство нейропротективной терапии использовали церебролизин, который вводили в/в капельно по 20-30 мл в 100-150 мл изотонического раствора хлорида натрия (терапевтический курс включал 20 в/в инфузий).
|
|
|
Динамика состояния психических функций оценивалась по шкалам MMSE и GBS (Gottfries C.G. et al., 1982) в фиксированные дни - до начала терапии, к 14 дню лечения и после окончания лечебного курса. Состояние больных, получавших амиридин и акатинол мемантин, оценивалось, кроме того, к 28 дню терапии. Общий терапевтический эффект после завершения курса лечения определялся по шкале общего клинического впечатления CGI (NIH, Maryland, 1976).
Степень выраженности терапевтического ответа сравнивалась в группах больных, не различавшихся по тяжести деменции.
В зависимости от качества ответа больных на терапию выделили респондеров и нереспондеров. К респондерам отнесли больных с улучшением оценки по шкале MMSE на 3 балла и более и с оценкой эффекта терапии по шкале CGI как выраженного и умеренного. Остальные больные были квалифицированы как нереспондеры.
В качестве возможных предикторов терапевтического ответа проанализированы следующие параметры:
клинические показатели, характеризующие особенности заболевания и его течения: клиническая форма БА - пресенильная (ПБА) или сенильная (СБА), этап деменции (мягкая или умеренная), возраст ко времени начала терапии, возраст к началу БА и этапу мягкой деменции, возраст ко времени формирования корковых очаговых расстройств и начала этапа умеренной деменции, длительность инициального этапа и этапа мягкой деменции, продолжительность течения заболевания в целом к началу терапии, а также длительность этапа мягкой деменции и периода существования корковых очаговых расстройств до начала терапии, тип инициального этапа и депрессивные расстройства в структуре синдрома деменции;
клинические показатели, характеризующие сопутствующую церебральную и кардиальную патологию: признаки церебрально-сосудистой патологии, артериальную гипертензию, кардиальные нарушения;
генетические факторы, включающие данные о наличии или отсутствии _4 аллеля в АроЕ генотипе больного и данные о наличии секундарных и спорадических случаев заболевания среди родственников первой степени родства;
факторы риска и факторы антириска развития БА (в частности, черепно-мозговая травма в анамнезе и табакокурение);
демографические показатели (пол и уровень образования);
суточная доза препарата амиридин.
Для определения достоверных различий между величинами при статистической обработке данных использовался критерий Стъюдента (для количественных показателей) и критерий Пирсона _2 (для качественных признаков). Различия считались статистически достоверными при р<0,05. При анализе данных по трем сравниваемым группам учитывался коэффициент Бонферони (Glantz S.A., 1999).
Результаты исследования
Анализ результатов изучения препаратов амиридин, акатинол мемантин и церебролизин показал их терапевтическую эффективность при лечении пациентов с БА на стадии мягкой и умеренно выраженной деменции.
По общему клиническому впечатлению, оценивавшемуся по шкале CGI, положительный лечебный эффект амиридина установлен у 73,83% больных. При мягкой деменции позитивный эффект препарата отмечен в 1,4 раза чаще, чем при умеренной (соответственно, в 93,9% и 69,0% случаев).
Число больных с положительным лечебным эффектом акатинола мемантинасоставляет83,3%. Доля положительных эффектов препарата при мягкой деменции в 1,3 раза выше, чем при умеренной (соответственно, 100,0% и 77,8%).
Лечение церебролизином приводило кположительному результату в 91,7% случаев - при мягкой и умеренной деменции его частота приблизительно равна (соответственно, у 93,8% и 90,6% больных).
Показано, что при мягкой деменции по влиянию на показатели когнитивного и интеллектуально-мнестического дефицита (по шкалам MMSE и GBS) эффекты трех исследованных препаратов достоверно не различаются, хотя несколько преобладают эффекты акатинола мемантина.
При умеренной деменции на интеллектуально-мнестические дисфункции (по шкале GBS) достоверно более выраженное воздействие оказывают акатинол мемантин и церебролизин по сравнению с амиридином (Табл.2).
Установлена безопасностьприменения при БА всех трех исследованных препаратов. Серьезных нежелательных эффектов терапии и/или ухудшения данных лабораторных исследований не выявлено. Побочные явления имели незначительную (реже - умеренную) степень выраженности и купировались временным и/или постоянным (до окончания лечебного курса) снижением суточной дозы лечебного препарата и/или небольшими дозами дополнительной нейролептической терапии.
Таблица 2
Динамика суммарных оценок когнитивного статуса (по шкале MMSE) и интеллектуально-мнестических, двигательных и эмоциональных дисфункций, а также показателей, отражающих уровень энергетического обеспечения интеллектуальной деятельности, и факультативных проявлений синдрома деменции (по шкале GBS) в терапевтических когортах
| Терапевтические группы | Больные с мягкой деменцией | ||
| Параметры | Амиридин | Акатинол мемантин | Церебролизин |
| MMSE Когнитивные функции | 3,3 | 3,4 | 3,0 |
| Интеллектуально-мнестические дисфункции | 6,4 | 7,5 | 6,8 |
| Двигательные дисфункции | 1,3 | 1,4 | 1,8 |
| Эмоциональные дисфункции | 1,8 | 2,4 | |
| - неспособность сосредоточиться | 0,9 | 0,6 | 1,2 |
| - рассеянность | 0,9 | 1,1 | 1,0 |
| - ослабленное внимание | 0,8 | 1,2 | 1,1 |
| - спонтанная деятельность | 0,6* | 0,8 | 1,1* |
| - спутанность | 0,5 | 0,5 | 0,3 |
| - раздражительность | 0,1 *+ | 0,5 + | 0,5 * |
| - тревожность | 0,5 | 0,6 | 0,9 |
| - страх-паника | 0,1 | 0,2 | 0,3 |
| - пониженное настроение | 0,6 | 0,9 | 0,7 |
| - беспокойство | 0,3 * | 0,2 # | 0,8 *# |
+ - различия достоверны (р<0,05) между эффектами акатинола мемантина и амиридина
* - различия достоверны (р<0,05) между эффектами церебролизина и амиридина
# - различия достоверны (р<0,05) между эффектами акатинола мемантина и церебролизина
Таблица 2
Динамика суммарных оценок когнитивного статуса (по шкале MMSE) и интеллектуально-мнестических, двигательных и эмоциональных дисфункций, а также показателей, отражающих уровень энергетического обеспечения интеллектуальной деятельности, и факультативных проявлений синдрома деменции (по шкале GBS) в терапевтических когортах
| Терапевтические группы | Больные с умеренной деменцией | ||
| Параметры | Амиридин | Акатинол мемантин | Церебролизин |
| MMSE Когнитивные функции | 1,7 | 2,5 | 2,2 |
| GBS | |||
| Интеллектуально-мнестические дисфункции | 4,5 +* | 6,5 + | 6,6 * |
| Двигательные дисфункции | 1,2 +* | 2,2 + | 2,0 * |
| Эмоциональные дисфункции | 1,3 +* | 2,7 + | Показатели, отражающие уровень энергетического обеспечения интеллектуальной деятельности: |
| - неспособность сосредоточиться | 0,9 +* | 1,2 + | 1,2 * |
| - рассеянность | 0,8 + | 1,2 + | 1,1 |
| - ослабленное внимание | 0,7 +* | 1,2 + | 1,2 * |
| - спонтанная деятельность | 0,7 | 1,0 | 1,0 |
| Факультативные проявления синдрома деменции: | |||
| - спутанность | 0,5 | 0,8 | 0,8 |
| - раздражительность | 0,1 | 0,6 | 0,5 |
| - тревожность | 0,2 +* | 0,9 + | 0,8 * |
| - страх-паника | 0,1 | 0,3 | 0,3 |
| - пониженное настроение | 0,4 +* | 0,7 + | 0,9 * |
| - беспокойство | 0,4 | 0,7 | 0,6 |
+ - различия достоверны (р<0,05) между эффектами акатинола мемантина и амиридина
* - различия достоверны (р<0,05) между эффектами церебролизина и амиридина
# - различия достоверны (р<0,05) между эффектами акатинола мемантина и церебролизина
Нежелательные явления при терапии амиридином отмечались в 30,0% случаев. У 10,0% пролеченных больных наблюдалась дезорганизация поведения с нарушением ориентировки, у 5,0% пациентов усилились имевшиеся до начала терапии аффективные расстройства (тревожные, истероподобные и дисфорические реакции), у 2,5% больных возобновлялись имевшие место в прошлом зрительные и слуховые обманы восприятия. Чаще всего наблюдалось усиление конфабуляторно-бредовой продукции в виде идей морального и материального ущерба, а также идей отношения (у 10,8%). В 1,7% случаев отмечено учащенное мочеиспускание, вероятно, связанное с периферическим холинергическим эффектом амиридина.
Во время лечения акатинолом мемантином нежелательные психопатологические явления отмечены в 8,5% случаев: возобновление панических расстройств, тревожно-депрессивных и фобических эпизодов (у 3,8% пациентов) и усиление конфабуляторно-бредовой продукции (у 4,7% больных).
Сравнительный анализ результатов ЭКГ-исследования, проводившегося до начала и после завершения терапии, выявил как положительное, так и отрицательное влияние акатинола мемантина на функции автоматизма, проводимости и возбудимости миокарда, а также на фазу реполяризации конечной части желудочкового комплекса. В частности, изменение частоты сердечных сокращений отмечено у 41 больного БА (38,7%), при этом чаще (у 32 больных, т.е. в 30,2%) отмечалось урежение ритма. Изменение функции проводимости (атриовентрикулярной, внутрижелудочковой) имело место в 13 случаях (12,3%), а изменение функции возбудимости (исчезновение или появление желудочковой или предсердной экстрасистолии) - в 10 случаях (9,4%). Влияние акатинола мемантина на фазу реполяризации отмечено у 14 больных БА (13,2%). В целом положительные изменения ЭКГ во время курса терапии акатинолом мемантином отмечены в 14 случаях (13,2%), а легкие отрицательные - в 33 случаях (31,1%).
Во время курса терапии церебролизином нежелательные явления, которые характеризовались повышением нецеленаправленной двигательной активности, отмечались только у больных с умеренной тяжестью деменции (9,4% случаев).
При анализе сравнительной эффективности трех видов терапевтического воздействия была обнаружена неоднородность их эффектов у пациентов с разной тяжестью деменции, а также выявлена тропность различных составляющих структуры синдрома деменции к определенному виду терапии.
Показано, что эффективность лечения интеллектуально-мнестических и корковых "очаговых" дисфункций в структуре синдрома мягкой деменции каждым из исследованных препаратов достаточно высока. Эффективность церебролизина более выражена в том случае, если в структуре синдрома мягкой деменции наряду с интеллектуально-мнестическими расстройствами имеются отчетливые двигательные дисфункции. Эффекты акатинола мемантина при лечении больных с мягкой деменцией преобладают по сравнению с другими препаратами в том случае, если в структуре синдрома присутствуют явные дефицитарные эмоциональные нарушения.
Каждый из исследованных препаратов при мягкой деменции альцгеймеровского типа позитивно влияет на симптомы, отражающие дефицит энергетического обеспечения деятельности - снижение спонтанной активности, нарушение способности сосредоточиться, рассеянность и ослабленное внимание.
При наличии в структуре синдрома мягкой деменции таких нарушений, как тревога, страх, панические расстройства и двигательное беспокойство, наибольший позитивный эффект обнаружен у церебролизина. Симптомы амнестической спутанности более успешно могут быть купированы амиридином и акатинолом мемантином, нежели церебролизином, проявления раздражительности в большей степени поддаются лечению церебролизином и акатинолом мемантином, а пониженное настроение - акатинолом мемантином.
На когнитивный дефицит и на двигательные расстройства в структуре синдромаумеренной деменции наиболее выраженное позитивное влияние оказывают акатинол мемантин и церебролизин, а на дефицитарные эмоциональные нарушения - акатинол мемантин. Симптомы аспонтанности, нарушенной способности сосредоточиться, рассеянности и ослабленного внимания в наибольшей мере редуцируются на лечении акатинолом мемантином и церебролизином.
Эффекты церебролизина и акатинола мемантина также более выражены по сравнению с амиридином при воздействии на такие факультативные проявления синдрома умеренной деменции, как тревога, страх, панические нарушения, беспокойство, пониженное настроение, раздражительность, а также проявления амнестической спутанности.
Результаты анализа сравнительной эффективности терапии амиридином, акатинолом мемантином и церебролизином, позволяют определить дифференцированные показания к выбору индивидуальной тактики фармакотерапевтического воздействия, обоснованность которой определяется необходимостью учета не только основных клинических характеристик заболевания (клиническая форма БА, тяжесть деменции), но также особенностями структуры синдрома деменции и наличием факультативных психопатологических проявлений.
Конкретные рекомендациидля выбора наиболее адекватного метода терапевтического воздействия требуют не только знания сравнительной эффективности исследованных препаратов, но и анализа вероятных факторов-предикторов на тот или иной вид терапии.
Анализ прогностической значимости для качества терапевтического ответа основных клинических, демографических и генетических показателей обнаружил, что к числу клинических параметров, достоверно коррелирующих с большей частотой положительного ответа на терапию (независимо от вида терапевтического воздействия), относится ранняя стадия развития болезни (этап мягкой деменции), а также принадлежность заболевания к менее злокачественной - сенильной форме БА.
Достоверно большая частота позитивного терапевтического ответа сопряжена с более поздними возрастными характеристиками болезни (70 лет и более), к которым относятся возраст начала инициального этапа (при терапии амиридином и акатинолом мемантином) и этапа мягкой деменции (при лечении акатинолом мемантином и церебролизином), возраст формирования корковых очаговых расстройств (также при лечении акатинолом мемантином и церебролизином). Возраст проведения терапии имеет только тенденцию к корреляции с большей частотой позитивного ответа на терапию каждым из исследованных препаратов. Кроме того, положительный терапевтический ответ чаще коррелирует с относительно менее прогредиентным амнестическим типом инициального этапа (достоверно значимая корреляция - при терапии церебролизином). Последний признак, так же как более поздние возрастные характеристики болезни, относятся к числу параметров, характеризующих сенильный тип БА.
С положительным ответом на терапевтическое воздействие коррелируют также признаки, сопряженные с ранней стадией развития болезненного процесса (этап мягкой деменции) - меньшая продолжительность (1-4 года) течения БА с момента появления инициальных симптомов и меньшая длительность этапа мягкой деменции до начала терапии.
Установлена достоверная корреляция между наличием признаков сопутствующейнерезко выраженнойцеребрально-сосудистой патологии и большей вероятностью положительного ответа на терапию церебролизином, что, по-видимому, объясняется особенностями патогенетического воздействия на нарушения церебрального метаболизма и нейротрофическими свойствами препарата, позволяющими достигать быстрого восстановления функций мозговых структур, подвергавшихся ишемии вследствие сосудистых нарушений.
Показано, что табакокурение в анамнезе достоверно коррелирует с ухудшением качества ответа на холинергическую терапию, что предположительно объясняется более ограниченными возможностями в реализации центральной холиномиметической активности амиридина в условиях истощения никотиновых рецепторов вследствие их предшествующей хронической гиперстимуляции, вызванной никотиновой зависимостью.
Не обнаружено достоверной корреляции с качеством терапевтического ответа на исследованные препараты депрессивных расстройств в структуре синдрома деменции, показателей, характеризующих сопутствующие экстрацеребральные сосудистые расстройства (кардиальная патология, артериальная гипертензия), и параметров, оценивающихся как факторы риска для развития БА (наследственная форма БА, черепно-мозговая травма в анамнезе, принадлежность к женскому полу и низкий уровень образования). Не установлено также зависимости терапевтического ответа от суточной дозы препарата амиридин.
Изучение корреляции между АроЕ генотипом и терапевтическим ответом на изученные препараты показало, что отсутствие _4 аллеля в АроЕ генотипе больных достоверно коррелирует с большей частотой положительного ответа на терапию амиридином.
Установленная в исследовании ассоциация между отрицательным ответом на холинергическую терапию и носительством _4 аллеля, вероятно, объясняется, с одной стороны, избирательным типом действия препарата на холинергическую систему, а с другой, большей дефицитарностью холинергической системы у носителей АроЕ4(+) генотипа.
Тот факт, что качество терапевтического ответа на лечение акатинолом мемантином и церебролизином достоверно не коррелирует с АроЕ генотипом, по всей видимости, объясняется отсутствием избирательного действия этих препаратов на холинергическую нейромедиаторную систему, функциональная активность которой в значительной мере определяется АроЕ генотипом.
Результаты анализа прогностической значимости исследованных клинических, генетических и демографических показателей для терапевтического ответа на амиридин, акатинол мемантин и церебролизин приведены в Табл.3.
В исследовании обнаружены новые данные, подтверждающие гетерогенность БА, что вносит определенный вклад в развитие концепции гетерогенности деменций альцгеймеровского типа, предложенной Э.Я.Штернбергом (1967) и далее разрабатывавшейся С.И.Гавриловой и соавт. (1992, 1994). Полученные свидетельства относятся к фармакотерапевтической и фармакогенетической гетерогенности заболевания и касаются не только клинической формы БА или его генотипической характеристики (на примере генотипа АроЕ), но также отдельных симптомов и синдромальных характеристик, определяющих структуру деменции. Такими свидетельствами являются дифференциация терапевтического ответа на каждый из видов лечения в зависимости от особенностей синдрома деменции или дифференциация ответа на лечение церебролизином в зависимости от сопутствующей церебрально-сосудистой патологии, а на терапию ингибитором ацетилхолинэстеразы амиридином - от табакокурения в анамнезе.
Исходя из обнаруженных при проведении сравнительного исследования терапевтических эффектов препаратов с разными механизмами действия, могут быть сделаны следующие рекомендации в отношении выбора того или иного лекарственного воздействия при лечении БА. Планируемое терапевтическое вмешательство должно учитывать совокупность как облигатных составляющих синдрома деменции, так и факультативных нарушений, а именно: степень выраженности интеллектуальных и двигательных дисфункций, присутствие нарушений в эмоциональной сфере, наличие симптомов спутанности, двигательного беспокойства и др.
Таблица 3
Дата добавления: 2019-02-12; просмотров: 85; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!