Практическая значимость работы
Селезнева Наталья Дмитриевна
Селезнева Наталья Дмитриевна
"Терапия деменции при болезни Альцгеймера ".
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Общая характеристика исследования
Актуальность работы
Актуальность настоящего исследования определяется значительной распространенностью болезни Альцгеймера (БА). В большинстве экономически развитых стран на ее долю среди других причин деменции приходится от 50 до 70% (Cacabelos R., 1995). По данным эпидемиологических исследований, выполненных в НЦПЗ РАМН (Калын Я.Б., Гаврилова С.И., 1997; Калын Я.Б., 2001), распространенность БА в московском населении пожилого и старческого возраста составляет 4,5%.
Наиболее важным направлением биомедицинских исследований, связанных с БА, является разработка методов лекарственной коррекции когнитивных нарушений (Hay J.W. et al., 1997; Wimo A. et al., 1997). Благодаря успехам научных исследований в области нейронаук стали более ясными некоторыемеханизмы патогенеза БА, в том числе, патофизиологические механизмы нейродегенерации (нейротрансмиттерный дефицит, эксайтотоксичность, нейротрофическая дисфункция, оксидативный стресс, воспалительная реакция), этиогенез нейродегенерации (мутации в генах APP, PS-1, PS-2, ApoE, c-FOS, mtDNA-CO1/2, C12Gs, GeroG) (Cacabelos R.et al., 1999), а также биологические механизмы влияния генотипа АроЕ на холинергическую дисфункцию (Bertrand P. et al., 1995; Poirier J. and Sevigny P., 1998).
|
|
|
На основе этих данных разработаны лекарственные препараты, препятствующие развитию дисфункции и последующей гибели нейронов, в частности, средства, корригирующие нейротрансмиттерный дефицит, препараты с нейротрофическим действием, ингибиторы эксайтотоксических реакций, регуляторы гомеостаза кальция, регуляторы оксидативного стресса, противовоспалительные средства и вазоактивные препараты (Лаврецкая Э.Ф. и соавт., 1999; Cacabelos R. et al., 1999; Winblad B. et al., 1999; Windisch M. et al., 1998).
Создание множества лекарственных препаратов, направленных на восстановление когнитивных дисфункций при БА, обеспечивает возможность выбора наиболее эффективного вида терапии в каждом конкретном случае заболевания. Однако спектр клинической активности многих лекарственных средств, несмотря на установленныебиохимические механизмы их действия, изучен недостаточно. Исследование взаимосвязи тех или иных дефицитарных проявлений в структуре синдрома деменции с определенными видами терапевтического воздействия ограничивается анализом отдельных аспектов проблемы (Fischhof P.K., 1996; Zemlan F.P. et al., 1996; Ringman J.M., Cummings J.L., 1999), а сравнительная эффективность препаратов с разными механизмами действия исследовалась редко (Fox J.M., 2001).
|
|
|
С положениями концепции клинической гетерогенности БА, обосновывающей с помощью мультидисциплинарных подходов возможность выделения основных клинических форм заболевания - пресенильной и сенильной БА (Гаврилова С.И. и соавт., 1992, 1994), согласуются пока еще немногочисленные данные о наличии дифференцированного фармако-терапевтического ответа при БА (Михайлова Н.М. и соавт., 1991; Fox J.M., 2001; Wilcock G.K., 2000). Основой дальнейшего развития концепции гетерогенности БА могут стать данные о дифференциации терапевтического ответа в зависимости от структурных особенностей синдрома деменции. Кроме того, исследование особенностей ответа на различные виды терапевтического воздействия может стать адекватным подходом для изучения биохимических и генетических механизмов, лежащих в основе нейродегенерации альцгеймеровского типа.
Возрастающие возможности современных методов психофармакотерапии БА определяют особую актуальность разрешения проблемы прогноза эффективности разных видов терапии и критериев выбора наиболее адекватного вида терапевтического вмешательства. Исследования факторов, значимых для прогноза терапии БА, развивались от изучения отдельных клинических параметров (Jenike M. A. et al., 1990; Schwartz A.S., Kohlstaedt E.V., 1986) до исследования различных биологических показателей, в частности, биохимических (Harrell L.E. et al., 1990) и иммунологических (Fudenberg H.H. et al., 1984). Следующим шагом в этом направлении является анализ прогностической значимости для эффективности терапии совокупности клинико-демографических и молекулярно-генетических параметров.
|
|
|
Основой для предположения о возможности прогнозирования терапевтического ответа у различных групп больных БА в зависимости от их молекулярно-генетических характеристик сталооткрытие роли АроЕ гена в патогенезе БА и, в частности, влияния АроЕ генотипа на эффективность терапии холинергическими препаратами (Farlow M.R. et al., 1996, 1998, 1999; Chertkov H.W. et al., 2000; Гаврилова С.И. и соавт., 2001). Вопрос о сравнительной значимости клинических, демографических и молекулярно-генетических параметров для предикции ответа на разные виды терапевтического воздействия (холинергического, глутаматергического и нейропротективного) требует дальнейшего изучения.
Цель и задачи исследования
Цель настоящего исследования состояла в оценке существующих методов терапии когнитивных расстройств при БА и в разработке критериев прогноза лекарственного ответа на терапию с разными механизмами действия - холинергическую, глутаматергическую и нейропротективную.
|
|
|
В работе решались следующие задачи:
Изучение сравнительной эффективности терапии амиридином, акатинолом мемантином и церебролизином у больных с различными клиническими формами БА и разной тяжестью заболевания.
Установление взаимосвязи между структурными составляющими синдрома деменции и определенными видами терапевтического воздействия.
Изучение прогностической значимости клинических и демографических параметров для качества ответа на терапию амиридином, акатинолом мемантином и церебролизином.
Определение значения генетических факторов (АроЕ генотип, наследственность) для прогноза терапевтического ответа на холинергическую, глутаматергическую и нейропротективную терапию.
Разработка методологии предикции терапевтического ответа на разные виды психофармакологической терапии БА на основе полученных в исследовании данных.
Научная новизна исследования
Впервые выполнено мультидисциплинарное исследование сравнительной эффективности препаратов, обладающих разными механизмами действия (холинергическим, глутаматергическим и нейропротективным) при лечении БА.
Впервые сравнительное изучение эффективности препаратов и исследование вероятных предикторов терапевтического ответа выполнено на репрезентативных группах больных, сопоставимых по основным клиническим, демографическим и молекулярно-генетическим показателям.
Впервые изучена группа параметров, определяющих качество возможного терапевтического ответа больных БА на стадии мягкой и умеренной деменции, которая включает совокупность клинико-возрастных, демографических и молекулярно-генетических факторов.
Установлена зависимость качества терапевтического ответа от клинической формы БА, структуры деменции и ее тяжести. Обнаружена взаимосвязь определенных структурных составляющих синдрома деменции и сопутствующих деменции факультативных проявлений с ответом на разные виды терапии.
Получила развитие концепция клинической и патогенетической гетерогенности БА. Выявлены новые факторы гетерогенности - дифференциация терапевтического ответа от клинической структуры деменции, АроЕ генотипа, сопутствующей церебрально-сосудистой патологии.
Определены основные принципы психофармакотерапии когнитивных расстройств при БА в соответствии с установленными вероятными факторами-предикторами терапевтического ответа, в том числе, с клинической формой БА, структурой деменции и ее тяжестью, а также с тропностью определенных проявлений синдрома деменции к различным видам терапии, которые могут быть положены в основу рекомендаций по дифференцированной терапии БА.
Установлена прогностическая значимость ряда клинических и молекулярно-генетических параметров при каждом из изучавшихся видов лекарственной терапии, что является методологической основой для разработки прогнозирования терапевтического ответа при лечении синдрома когнитивного дефицита при БА.
Практическая значимость работы
Полученные данные о сравнительной эффективности исследованных видов терапии способствуют решению сложных психофармакотерапевтических проблем, возникающих при необходимости выбора тех или иных методов лекарственного воздействия на проявления синдрома деменции при БА.
Разработанные показания к назначению лекарственной терапии позволяют осуществить целенаправленное воздействие на синдромальные особенности заболевания в соответствии с установленным спектром действия исследованных препаратов.
Установленная взаимосвязь структурных особенностей синдрома деменции и ее тяжести с исследованными видами терапии является основой для определения прогноза терапевтического эффекта.
Полученные данные о дифференциации терапевтического ответа в зависимости от клинических особенностей заболевания, а также выявление прогностически значимых клинико-генетических параметров способствуют оптимизации терапии когнитивного дефицита при БА с целью приостановления или замедления его прогрессирования и поддержания качества жизни как самих больных, так и их семей.
Обоснование выбора медикаментозного воздействия в соответствии с установленными прогностически значимыми параметрами лекарственного ответа способствует совершенствованию методов терапии БА, а также сокращению экономических затрат на лечение.
Установленная в настоящем исследовании роль АроЕ генотипа для вероятного прогноза эффективности терапии делает возможным рекомендовать внедрение в психогериатрическую практику метод предварительного АроЕ генотипирования пациентов с БА для правильного выбора методов их лечения.
Внедрение в практику
Разработанные методы терапии когнитивных расстройств при БА и прогноза лекарственного воздействия препаратами амиридин, акатинол мемантин и церебролизин внедрены в практику ведения больных БА в Психиатрической клинической больнице № 15 г. Москвы и в поликлинике № 27 г. Москвы.
Апробация работы
Основные положения работы доложены и обсуждены на 18 Конгрессе Международной Коллегии по нейропсихофармакологии (Ницца, 1992), на VI Конгрессе Европейской Коллегии по нейропсихофармакологии" (Будапешт, 1993), на Международной конференции "Старение, депрессия и деменция" (Грац, 1994), на ХIХ Конгрессе Международной Коллегии по нейропсихофармакологии (Вашингтон, 1994), на VIII Конгрессе Европейской Коллегии по нейропсихофармакологии" (Венеция, 1995), на 1 Научно-практической конференции "Болезнь Альцгеймера: достижения в нейробиологии, диагностике и терапии" (Москва, 1996), на Х Конгрессе Всемирной психиатрической ассоциации (Мадрид, 1996), на Конференции памяти академика М.Е.Вартаняна "Биологические исследования психических заболеваний" (Москва, 1996), на научно-практических конференциях ПКБ № 15 г. Москвы (1996, 1997, 1998), на Научно-практической конференции "Геронтопсихиатрия на рубеже ХХI века" (Москва, 1997), на Европейском Конгрессе психиатрической ассоциации (Женева, 1997), на Х Конгрессе Европейской Коллегии по нейропсихофармакологии (Вена, 1997), на ХI Конгрессе Европейской Коллегии по нейропсихофармакологии (Париж, 1998), на VI Международной Конференции "Болезнь Альцгеймера и ассоциированные с ней расстройства" (Амстердам, 1998), на ХII Конгрессе Европейской Коллегии по нейропсихофармакологии (Лондон, 1999), на Второй Российской конференции "Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии" (Москва, 1999), на XIII Съезде психиатров России (Москва, 2000), на Научном форуме "Геронтотехнологии ХХI века" (Москва, 2001), на Научно-практической конференции "Проблемы деменций позднего возраста в свете современных достижений нейронауки" (Москва, 2001), на IХ Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002).
Дата добавления: 2019-02-12; просмотров: 93; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!