Торопчин В.И., Одуд А.М., Сутулов К.В.

Клинические, гемодинамические, антипертензивные эффекты селективного антагониста рецепторов ангиотензина II Олмесартана медоксомила

ГУ ЛНР «Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки»

Ключевые слова: Олмесартан медоксомил, артериальная гипертензия, эхокардиография, лечение, эффективность.

Неблагоприятная ситуация с всевозрастающим уровнем преждевременной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, среди причин которой одно из ведущих мест присуждают осложениям артериальной гипертензии (АГ) [3], возводит вопросы лечения АГ в ранг не только медицинских, социальных, но и общественно-государственных проблем [1]. Повышение артериального давления (АД) увеличивает риск развития инфаркта миокарда, мозгового инсульта, внезапной коронарной смерти, ишемической болезни, острой и хронической сердечной недостаточности [6].

Современные рекомендации по лечению АГ предлагают начинать терапию с минимальных доз препаратов, постепенно повышая их до достижения целевого уровня АД [9]. Насколько оправдана данная стратегия для разных классов препаратов, на сегодняшний день остается открытый.

Характер кривой «доза - ответ» характерна препаратам класса блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), хотя тоже на сегодняшний день остается дискутабельной. С одной стороны исследования показали, что кривая «доза - ответ» для БРА может быть плоской. С другой стороны, замечено улучшение контроля АД, которое может быть достигнуто путем увеличения дозы препарата, то есть, свидетельствует в пользу линейной зависимости эффективности БРА от дозы [15].

Олмесартан медоксомил (КАРДОСАЛ® (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия)) – представитель класса БРА, имеет профиль безопасности и переносимости, сравнительно с плацебо, при этом обеспечивает стойкое снижение АД на протяжении 24 часов [8].

Проведенные исследования показали, что Олмесартан медоксомил имеет более сильные ренопротективные свойства в сравнении с другими БРА, как при диабетогенных, так и при недиабетогенных поражениях почек [16]. Олмесартан по противогипертензивной активности не уступает, а нередко и превосходит препараты из других, помимо сартанов, классов противогипертензивных препаратов [4, 13].

Клинические преимущества Олмесартана в силе и длительности гипотензивной терапии и как следствие, существенного ренопротективного действия, прежде всего объясняется уникальным механизмом связывания олмесартана с АТ₁-рецепторами ангиотензина II; а именно олмесартан связывается с рецептором путем использования домена двойной цепочки (double chain domain), то есть препарат контактирует с двумя сайтами специфического рецептора - -ОН и -αСООН-группами. В отличии от олмесартана, все другие сартаны связываются только с одним доменом АТ1-рецептора ангиотензина II – ОН-группой [10, 11].

Кроме того, проведенные исследования свидетельствуют, что Олмесартан, в отличии от всех других антигипертензивных препаратов, увеличивает секрецию ангиотензинпревращающего фермента 2 (гомолог АПФ), который экспрессируется на высоком уровне в почках и способствует превращению ангиотензина II а ангиотензин I-7, с сильным вазодилятирующим, кардио и ренопротекторными свойствами [7].

Учитывая вышеизложенное, целесообразно дальнейшее изучение влияния Олмесартана на клинику, гемодинамику, артериальную гипертензию у данной категории больных.

Цель: Оценить клинические, гемодинамические, антигипертензивные эффекты Олмесартана у больных с мягкой и умеренной АГ.

Материалы и методы: В исследование включено 49 пациентов с мягкой и умеренной АГ, средний уровень систолического (САД), диастолического (ДАД) АД – 158,82±0,71 / 96,22±0,88 мм.рт.ст. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 20 до 75 лет.

Мягкая и умеренная АГ определяется согласно классификации ВОЗ (1999г.): уровень офисного САД – 140-179 мм.рт.ст., ДАД – 90-109 мм.рт.ст.

В исследование не включались пациенты с гиперкалиемией (>5,5ммоль/л) или с гипокалиемией (<3,5ммоль/л), нарушением сердечного ритма (мерцательная аритмия, частые экстрасистолии), тахикардией и брадикардией (ЧСС >100 уд.в мин. и <60 уд. в мин соответственно), наличием пороков сердца, беременностью, лактацией, вторичной артериальной гипертензией, декомпенсированные заболевания печени (уровень трансаминаз больше нормы в 3 раза), острой или хронической почечной недостаточностью (уровень креатинина >133мкмоль/л), сердечной недостаточностью выше II функционального класса (согласно Нью-Йоркской классификации), инфарктом миокарда в анамнезе, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе в сроках 6 месяцев до скрининга, стенокардии выше II функционального класса, сахарным диабетом, онкологических заболеваний, с индексом массы тела (ИМТ) >35кг/м², выраженные заболевания периферических сосудов, приемом стероидных и нестероидных препаратов, психические расстройства.

Измерение САД и ДАД, проводили до начала исследования, после недельной отмены всех антигипертензивных препаратов. После этого назначалась начальная доза олмесартана – 20 мг 1 раз в сутки (Производитель Олмесартана медоксомил: КАРДОСАЛ® (Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп, Германия)). При недостижении целевого уровня АД дозу препарата увеличивали до 40 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения составила 12 недель. Измерение офисного АД проводилось трижды с интервалом 1-2 минуты в положении сидя. ЧСС определялось после второго измерения АД. ИМТ определялся по формуле: ИМТ (кг/м²) = масса тела / (рост)².

Системную гемодинамику и структурно-функциональные показатели миокарда изучены с помощью эхокардиографии по общепринятой методике [2] на аппарате Sonos-100 (Hewlett, Paclard, США). ММЛЖ рассчитывали по формуле: ММЛЖ = 0,8*(1,04* *[КДР + ЗСЛЖ + МЖП]³ - (КДР)³) + 0,6 г

Индекс массы миокарда левого желудочка рассчитывали по формуле: ИМ = ММЛЖ/ПТ² (ИМ – индекс массы, ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка, ПТ – площадь тела) [14].

СМАД проводилось с помощью портативного аппарата ABPM-04 (Meditech, Венгрия). В основной анализ вошли следующие показатели: среднесуточные, дневные, ночные и максимальные уровни САД, ДАД, ЧСС. Во время мониторирования больные вели обычный способ жизни. Измерение происходило каждые 15 мин в дневное время и каждые 30 минут в ночное (с 22:00 до 6:00).

Достижение целевого уровня АД определялось согласно с рекомендациями Европейского общества кардиологов: целевой уровень офисного САД и ДАД для пациентов моложе 80 лет без сопутствующего сахарного диабета – <140/90 мм.рт.ст., 24САД и 24ДАД - <130/80 мм.рт.ст. [10,12].

Биохимические анализы выполнялись на автоанализаторе «Корона» (LKV, Швеция) и ферментативных наборов фирмы «Doehringer Manhein» (Австрия).

Клиренс креатинина, что отображает скорость клубочковой фильтрации определен по формуле СКД-EPI [11]. Проводились также общеклинические исследования крови и мочи. Статистическая обработка результатов проводили после создания баз данных в системе Microsoft Excel.

Средние показатели обследованных больных определяли с помощью пакета анализа в системе Microsoft Excel. Достоверность разницы средних между группами определялись методом независимого t-Теста. Сравнение динамики показателей на этапах лечения проводили с помощью парного двойного выборочного t-Теста для средних.

Результаты и обсуждение: В исследование включено 49 больных, средний возраст составил 52,41±1,42 года, средняя масса тела – 85,92±1,65 кг. Средний ИМТ – 28,63±0,48 кг/м². Средние цифры офисного САД и ДАД до начала исследования составили 158,82±0,71 мм.рт.ст. и 96,22±0,88 мм.рт.ст. соответственно. Средняя офисная ЧСС – 71,93±0,75 уд/мин. Средние цифры при суточном амбулаторном мониторировании АД составили для САД – 142,6±1,51 мм.рт.ст., для ДАД – 85,74±1,26 мм.рт.ст. Средняя суточная ЧСС – 72,4±1,2 уд/мин (Таблица №1) .

Таблица №1: Клиническая характеристика обследованных больных ( n = 49), М± m

Показатель	Значение
Мужчины, n (%)	27 (56,1)
Женщины, n (%)	22 (44,9)
Рост, м	173±0,02
Вес, кг	85,9±1,65
Возраст, год	52,41±1,42
ИМТ, кг/м2	28,63±0,48
Длительность АГ, год	9,15±0,64
Курение, n (%)	16 (32,6)
Алкоголь, n (%)	15 (30,61)
Офисный САД, мм. рт. ст	158,82±0,71
Офисный ДАД, мм. рт. ст.	96,22±0,88
Офисная ЧСС, уд/мин	71,93±0,75
САД-24, мм. рт. ст.	142,6±1,51
ДАД-24, мм. рт. ст.	85,74±1,26
ЧСС-24, уд/мин	72,4±1,2
Холестерин, ммоль/л	6,1±0,17
Триглицериды, ммоль/л	1,79±0,08
Креатинин, мкмоль/л	82,45±0,73
Мочевина, ммоль/л	5,9±0,8
Билирубин, мкмоль/л	18,02±0,63
Глюкоза, ммоль/л	5,1±0,18
ИММЛЖ, г/л	130,75±3,24

 

На фоне лечения Олмесартаном через 1 месяц отмечалось достоверное снижение уровня офисного САД и ДАД, что позволило большинству больных достичь целевого уровня АД (Таблица №2).

 

Таблица №2 :Динамика офисного САД, ДАД и ЧСС у больных мягкой и умеренной АГ в процессе монотерапии олмесартаном 20 мг/сут, М± m

Показатели	До лечения	Через 1 месяц	Через 2 месяца	Через 3 месяца
САД, мм.рт.ст	158,82±0,71	144,45±1,11*	136,72±1,21**	129,14±1,25**
ДАД, мм.рт.ст	96,22±0,88	85,96±1,08*	83,12±1,86**	81,18±0,92**
ЧСС, уд/мин	71,93±0,75	71,18±1,04	72,34±1,06	71,31±1,03

Примечание: достоверность результатов показателей до и после лечения *-(р<0,05), **-(p<0,01)

В целом по группе снижение офисного САД в динамике через 1 месяц составляет 14,37 мм.рт.ст., через 2 месяца – 22,1 мм.рт.ст., через 3 месяца – 29,68 мм.рт.ст., снижение ДАД в целом по группе составило: 10,26 мм.рт.ст., 13,1 мм.рт.ст., 15,04 мм.рт.ст. соответственно (Таблица №3). Снижение АД не сопровождалось рефлекторной тахикардией. Таким образом при приеме 20 мг Олмесартана на фоне лечения мягкой и умеренной АГ наблюдалось достоверное снижение офисного АД, что подтверждается результатами, полученными другими исследованиями [4, 5, 14].

Таблица №3: Динамика СМАД у больных с мягкой и умеренной АГ на фоне монотерапии олмесартана, М± m

Показатели	До лечения, n = 49	Через 3 месяца	Разница
САД-24, мм.рт.ст.	142,6±1,51	128,82±9,71**	13,78
ДАД-24, мм.рт.ст.	85,74±1,26	77,91±0,74*	7,83
ЧСС-24, мм.рт.ст.	72,4±1,2	71,09±1,13	-
ИВ САД-24, %	64,28±3,2	12,86±1,82*	51,42%
ИВ ДАД-24, %	36,53±3,8	9,4±2,08*	27,06%
ИНД САД-24, мм.рт.ст.*час	317,67±32,59	28,06±5,02**	289,61
ИНД ДАД-24, мм.рт.ст.*час	96,24±14,67	18,78±4,03**	77,46

Примечание: достоверность результатов показателей до и после лечения *- (р<0,05), **- (p<0,01); ИВ – индекс времени, ИНД – индекс нагрузки давлением

На фоне лечения Олмесартаном в течении 3-х месяцев в дозе 20 мг в сутки произошло достоверное снижение среднесуточного САД и ДАД на 13,7 мм.рт.ст. и 7,83 мм.рт.ст. (р<0,01). Среднесуточная ЧСС достоверно не менялась. Наблюдалось также снижение индекса времени для САД и ДАД на 51,42 и 27,06% соответственно (р<0,05). Также уменьшалась нагрузка давлением для САД и ДАД на 289,61 и 77,46 мм.рт.ст. час (р<0,001).

Касательно эффективности олмесартана в дозе 20 мы получили результаты, подобные мировым исследованиям. Так, в исследовании OLMEPAS изучалась эффективность олмесартана в дозе 20 мг/сутки у 11 959 пациентов с АГ. Через 12 нед снижение систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) составило 28,4 и 14,2 мм рт. ст. соответственно. Более 80% пациентов ответили на терапию олмесартаном. При этом не было обнаружено гипотензии после приема 1-й дозы или синдрома отмены после прекращения исследования [12].

Ниже приводится клинико-гемодинамическая характеристика Олмесартана, применяемого в дозе 20 мг в сутки в виде монотерапии на протяжении 12 недель у лиц с мягкой и умеренной АГ (Таблица №4).

Таблица №4: Изменения показателей гемодинамических показателей у больных с мягкой и умеренной АГ в процессе монотерапии олмесартаном в дозе 20 мг/сут, М± m

Показатели	До лечения	Через 3 месяца
УО, мл	113,5±3,95	121,3±3,1
МОК, л*мин	6,87±0,29	7,85±0,25
СИ, л/мин*м	3,99±0,12	4,10±1,12
ОПСС, в*с*дм	1636,5±38	1221,32*
N, BT	6,52±0,39	6,1±0,43
РЭ, вл/л	13,81±0,28	13,38±0,30

Примечание: достоверность результатов показателей до и после лечения * - (р<0,05)

Олмесартан прекрасно переносится больными с АГ. Уже в первые дни приема Олмесартана больные отмечали существенное улучшение самочувствия, значительно уменьшалась головная боль, головокружение, реже возникали боли в области сердца, сердцебиение, уменьшалась общая слабость, нормализовался сон.

К концу 12 недели монотерапии Олмесартаном при несущественном увеличении таких параметров центральной гемодинамики как ударный объем (УО), минутный объем кровообращения (МОК), и систолический индекс (СИ), наблюдалось достоверное уменьшение общего периферического сопротивления (ОПСС) (Таблица №5). Показатели энергетических затрат миокарда (N и РЭ) имели тенденцию к уменьшению, что свидетельствовало о более экономичном режиме функционировании сердечной мышцы. Изучение морфофункциональных показателей левого желудочка (ЛЖ) через 12 недель регулярного приема Олмесартана характеризовались выраженной позитивной направленностью, что проявилось в тенденции к уменьшению размеров и объема ЛЖ в систолу и диастолу, уменьшению диастолической толщины задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки, росту индексов сократимости миокарда.

Таблица №5: Динамика морфофункциональных показателей левого желудочка у больных с мягкой и умеренной АГ под влиянием монотерапии олмесартаном в дозе 20 мг/сут, М± m

Показатели	До лечения	После 3-х месяцев лечения
КДР, см	5,44±0,22	5,21±0,34
КСР, см	3,36±0,32	3,23±0,42
КДО, мл	142±28	139±23
КСО, мл	47,1±4,6	43,35±5,4
ФВ, %	68,1±3,2	72,55±3,5
% S	37,75±3,3	39,55±1,9
vRF окр/с	1,22±0,5	1,26±0,4
Тмжп, см	1,21±0,06	1,19±0,10
Тзс, см	1,20±0,15	1,87±0,16

Примечание: достоверность результатов до и после лечения - р<0,05.

Олмесартан оказывал положительные воздействия на функцию почек. Так, клубочковая фильтрация до лечения составила 809±4 мл/мкг, через 12 недель терапии – 114,2±6 мл/мкг (р>0,05), уровни креатинина и мочевины в крови до лечения 83,32±3,43 и 5,9±0,8 ммоль/л, а через 12 недель – 79,2±3,86 (р>0,05) и 5,7±0,5 ммоль/л (р>0,05) соответственно.

Следует отметить, что в процессе лечения Олмесартаном каких либо побочных эффектов или осложнений отмечено не было. Ни один из больных не отказался от приема препарата.

Таким образом Олмесартан является эффективным гипотензивным средством при мягкой и умеренной формах АГ. Препарат достоверно и эффективно снижает офисное АД – на 29,68 и 15,04 мм.рт.ст., снижает давление при суточном мониторировании – на 13,7 и 7,83 мм.рт.ст., ОПСС на 415,5±29 и не приводит к развитию рефлекторной тахикардии. Следует отметить, что при увеличение дозы препарата с 20 мг до 40 мг не вызывает значительное нарастание гипотензивного эффекта. Длительный прием Олмесартана способствует улучшению сократимости и насосной функции миокарда, определяет способность Олмесартана уменьшать степень ГЛЖ у больных с АГ путем оптимизации, под влиянием препарата, сокращения и расслабления сердечной мышцы в сочетании с антипролиферативным эффектом селективной блокады АТ₁-рецепторов в сердце.

Клинические преимущества Олмесартана в силе и длительности гипотензивного действия связаны с уникальным механизмом связывания олмесартана с АТ₁-рецепторами ангиотензина II. Он связывается с рецепторами посредством домена двойной цепочки (double chain domain), то есть препарат контактирует с двумя сайтами специфического рецептора -ОН и -αСООН группами. Олмесартан увеличивает секрецию АПФ2, который экспрессируется на высоком уровне в почках, что способствует превращению ангиотензина II в ангиотензин I-7 с мощным вазодилятирующим, кардио- и ренопротекторными свойствами [10, 11].

 

Выводы:

 

1) Олмесартан является эффективным гипотензивным средством при мягкой и умеренной формах АГ. Препарат достоверно и эффективно снижает как офисное АД – на 29,68 и 15,04 мм.рт.ст., так и АД при суточном мониторировании – на 13,7 и 7,83 мм.рт.ст., и ОПСС, и не приводит к развитию рефлекторной тахикардии.

Доза 20 мг Олмесартана была достаточна для достижения целевого уровня офисного АД (<140/90 мм.рт.ст.) у 89% случаев, из данных суточного мониторирования (<130/80 мм.рт.ст.) – у 80% больных.

2) Олмесартан способствует улучшению сократительной и насосной функции миокарда, что в сочетании с антипролиферативным эффектом селективной блокады АТ₁-рецепторов в сердце может определять способность препарата уменьшать степень ГЛЖ у больных с АГ.

3) При увеличении дозы Олмесартана до 40 мг в сутки не возникает значительное нарастание антигипертензивного эффекта.

4) Таким образом, Олмесартан хорошо переносится больными, безопасен, благоприятно влияет на такой важный показатель как «качество жизни» пациентов.

 

 

УДК 004.6:616.314

Хижный Д. С.

---

Дата добавления: 2019-01-14; просмотров: 128; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!