Пациенты и дизайн исследования
Nbsp; Эффективность иммуноглобулиновой заместительной терапии при клиническом исходе у пациентов с недостатками первичного антитела: результаты многоцентрового перспективного когортного исследования
Абстрактные
Было проведено 5-летнее многоцентровое проспективное исследование 201 пациента с общими вариабельными иммунодефицитами и 101 пациент с X-связанной агаммаглобулинемией в течение кумулятивного периода наблюдения в 1355 пациентов-лет с целью выявления прогностических маркеров и факторов риска для связанных клинических сопутствующих заболеваний, эффекты долгосрочного лечения иммуноглобулином и уровень IgG-корыта должны поддерживаться с течением времени, необходимые для минимизации риска инфицирования. В целом, 21% пациентов с общими вариабельными иммунодефицитами и 24% пациентов с Х-связанной агаммаглобулинемией во время исследования оставались свободными от инфекции. Снижение эпизодов пневмонии наблюдалось после начала замены Ig. Во время наблюдения частота пневмонии оставалась низкой и постоянной с течением времени. Пациенты с пневмонией не имели значительно более низкого уровня IgG, чем у пациентов без пневмонии, за исключением пациентов, у которых уровни IgG были постоянными <400 мг / дл. При X-связанной агаммаглобулинемии единственным фактором риска коморбидности, идентифицированным для пневмонии по окончательной многопараметрической модели, было наличие бронхоэктаза. В общих переменных иммунодефицитах наши данные позволили нам идентифицировать клинический фенотип, характеризующийся высоким риском пневмонии: пациенты с низким уровнем IgG и IgA при постановке диагноза; пациентов с уровнем IgA <7 мг / дл и у которых был бронхоэктазис. Эффект терапии иммуноглобулинами при замещающей дозе для неинфекционных сопутствующих заболеваний (аутоиммунитет, лимфоцитарная гиперплазия и энтеропатия) еще предстоит установить.
|
|
|
Ключевые слова
Иммуноглобулин замена общего переменного иммунодефицита Х-связанная агаммаглобулинемия бронхоэктазия Эффективность IgA
Введение
Выживаемость пациентов с недостатками первичных антител увеличилась благодаря улучшению выявления инфекционных заболеваний, доступности заместительной терапии Ig и антимикробным агентам. Заместительная терапия IgG была заявлена как полезная [ 1 ], хотя оптимальный уровень IgG-корыта, который должен поддерживаться с течением времени, чтобы свести к минимуму инфекционный риск, не установлен. Следовательно, существует широкий диапазон методов лечения [ 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 ]. Резюме руководящих принципов по управлению дефицитом первичных антител с заместительной терапией предполагало достижение уровней сыворотки IgG в сыворотке по меньшей мере 5 г / л и в идеале 6,5-10 г / л [ 8]. Совсем недавно исследование когорты пациентов с синдромом общего иммунодефицита (CVID) и Х-связанных агаммаглобулинемией (XLA) [ 9 ] и метаанализом воздействия кожного IgG на заболеваемость пневмонией [ 10 ] показало, что пациенты могут остаются свободными от инфекции, и риск пневмонии может быть постепенно снижен за счет более высоких уровней IgG в крови, чтобы достичь «биологического» уровня, который является уникальным для каждого пациента [ 11 ]. Тяжелые инфекции являются основной причиной заболеваемости и смертности у пациентов с ХАЛ [ 12 ]. Клинические фенотипы пациентов с CVID более гетерогенны, и пациенты восприимчивы к широкому спектру сопутствующих заболеваний, кроме инфекций [ 13]. Таким образом, предлагаемый защитный уровень IgG с высоким уровнем корыта не может считаться общей целью, и только крупные перспективные многоцентровые исследования могут помочь идентифицировать подгруппы CVID у пациентов с высоким риском инфицирования. Мы провели проспективное исследование с целью выявления прогностических маркеров и факторов риска для связанных клинических осложнений в когорте из 302 пациентов с дефицитом первичных антител в течение периода наблюдения в 1355 пациентов-лет.
|
|
|
Методы
|
|
|
Пациенты и дизайн исследования
В 2001 году в это проспективное исследование были включены 302 пациента, диагностированные в соответствии с критериями ESID / PAGID для XLA и CVID [ 14 ] и зарегистрированными в базе данных первичной иммунодефицитной сети Италии (IPINET). Сто один пациент имел окончательный диагноз XLA на основе <2% периферических В-клеток и мутаций Btkген; 201 пациент имел диагноз CVID на основе выраженного снижения (по меньшей мере, 2 стандартных отклонения (SD) ниже среднего для возраста) в сыворотке IgG и IgA, возраст начала> 2 года, плохой ответ на вакцины и исключение других причин гипогаммаглобулинемии , Данные были проспективно собраны в течение 5 лет в соответствии с протоколом исследования и вносились в базу данных пациентов на базе Интернета на ежегодной основе. Подробная информация с персональными данными, родословной, датой диагностики, иммунологическими данными и клиническими проявлениями, маршрутом и дозировкой замены иммуноглобулина со времени регистрации была собрана в структурированном вопроснике, заполненном одним врачом в центре на ежегодной основе. Все данные обрабатывались в базе данных и отправлялись в Межвузовский вычислительный центр (CINECA), отвечающий за обработку и анализ данных. Для каждого пациента проводились четыре раза в год полные анализы крови, подмножества лимфоцитов, химикаты, уровни иммуноглобулина в сыворотке крови. Сканирование компьютерной и компьютерной томографии (КТ) на груди и синусе проводилось каждые 4 года, желудочно-кишечная эндоскопия с биопсией каждые 2 года или при указании (дополнительная таблица I ). Также были доступны ретроспективные данные, связанные с диагнозом (схема исследования: дополнительная диаграмма 1 ). Все пациенты находились на внутривенных или подкожных иммуноглобулинах в соответствии с национальными рекомендациями ( www.aieop.org ). Все участники предоставили письменное информированное согласие. Протокол исследования был одобрен Советом по институциональному контролю в Università Sapienza of Rome.
|
|
|
Измерения
Были зарегистрированы связанные с заболеванием клинические сопутствующие заболевания, такие как пневмония, обусловленная рентгеновским излучением, острый синусит, менингит, сепсис, бронхоэктазы, подтвержденные КТ, гистологически обусловленная хроническая лимфатическая гиперплазия, хроническая диарея, спленомегалия, подтвержденная ультразвуком, аутоиммунитет. Диагноз хронического заболевания легких был основан на клинических результатах, тестах на функции легких и КТ-исследованиях грудной клетки. Диагноз хронического синусита был основан на клинических результатах и подтвержден с помощью КТ синазальных полостей, выполненных в период без острых симптомов [ 15 ]. Диагноз пневмонии был сделан в соответствии с рекомендациями Американского общества инфекционных заболеваний [ 16 ].
Статистический анализ
Параметрические и непараметрические данные представлены как среднее ± SD или диапазон, как указано. Для сравнения клинических и биомаркерных изменений между группами, Student Tтест и тест Манна-Уитни были использованы для параметрических или непараметрических наборов данных. Был проведен анализ множественных пропорциональных рисков для определения независимых предикторов любого изученного клинического состояния после выбора соответствующих значимых переменных путем одномерного анализа. Анализы выполнялись отдельно для каждого результата. Риск для каждого клинического состояния был рассчитан с помощью моделей пропорционального риска Кокса с данным клиническим состоянием как дихотомический исход. Временная переменная была временем от регистрации в проспективном исследовании до первого эпизода этого клинического состояния. Субъекты, которые не развивали это условие, подвергались цензуре во время их последнего наблюдения или смерти. Из-за многих клинических и иммунологических переменных, которые мы рассматривали в однофакторных анализах (дополнительная таблица I), некоторые из которых были сильно коррелированы; мы оценили каждую из этих переменных как потенциальную путаницу. В конечных многопараметрических моделях мы включили те факторы, которые, как известно, имеют клиническое значение или которые, похоже, смешивают взаимосвязь между факторами риска и переменной результата. Чтобы обнаружить возможный уровень защиты различных изотипов Ig, мы использовали кривую рабочих характеристик приемника (ROC), которая представляет собой графический график чувствительности против (1 - специфичность) для бинарной системы классификатора по мере того, как порог ее дискриминации изменяется. Мы использовали SAS, версию JMP8 (SAS Institute, Cary, North Carolina) для всех статистических анализов. Результаты были выражены как отношения рисков (HR) с 95% ДИ и значениями р . A p значение <0,05 принималось за порог статистической значимости.
Результаты
Характеристики пациентов
Проспективное исследование включало 201 CVID (97 женщин, 104 мужчин) и 101 пациентки XLA. У пациентов с CVID наблюдался кумулятивный период в 778 пациентов-лет (среднее время наблюдения 3,8 года на одного пациента) и XLA на 587 пациентов-лет (среднее время 5,8 года). При диагностике средний возраст составил 28,7 ± 18,4 года для CVID (диапазон, 3-68) и 4,9 ± 6,2 года для XLA (диапазон, 16 дней - 40,9 года). В конце исследования средний возраст составил 40,5 ± 18,9 года для CVID и 21 ± 5 лет для XLA.
При диагностике уровней иммуноглобулинов (дополнительные таблицы II и III ) были: IgG 252,1 ± 133,2 мг / дл (CVID) и 139,6 ± 103 мг / дл (XLA); IgA 18,6 ± 24,3 мг / дл (CVID) и 7 ± 6,1 мг / дл (XLA); IgM 32,6 ± 47,4 мг / дл (CVID) и 13,8 ± 12,9 мг / дл (XLA). В CVID уровни IgG, IgA, IgM не различались между самками и мужчинами.
Дельта-IgG (средний уровень IgG-корыта в конце периода исследования минус уровень IgG при диагностике) составлял 415,2 ± 197,8 мг / дл у пациентов с CVID и 577,9 ± 208,7 мг / дл у пациентов с XLA (дополнительные таблицы II и III ). Уровни IgG корыта во время исследования были слегка коррелированы с дозой для замены Ig у пациентов с ХАЛ без хронической диареи ( r = 0,12, p = 0,047) и у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием без хронической диареи и без хронической лимфатической гиперплазии ( r = 0,22 , p <0,0001, данные не показаны).
Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 123; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!