Рецепторы возбуждающих аминокислот
К аминокислотам со свойствами нейромедиаторов кроме ГАМК относят глицин, действие которого проявляется тормозными эффектами в участках синаптической передачи головного и спинного мозга, а также «возбуждающие аминокислоты» (excitatury aminoacids) — L-глутамат и L-аспартат. Особо серьезное внимание в патологии нервной системы, патопсихологии и психофармакологии уделяется в настоящее время рецепторным механизмам влияния на нейроны ЦНС L-глутамата и L-аспартата.
Согласно современным представлениям, рецепторы для возбуждающих аминокислот делятся на два класса: ионотропные и метаботропные. Активация ионотропных рецепторов ведет к открытию ионных каналов и изменяет проницаемость мембран нейронов и глиальных клеток для Са2+, К+ и Na+; возбуждение метаботропных рецепторов сопровождается стимуляцией метаболизма фосфоинозитидов и выходом кальция из внутриклеточных депо.
Стимуляция внутриклеточных биохимических процессов, следующая за активацией глутаматных и аспартатных рецепторов нейронов и глии, имеет как следствие ряд серьезных нейрофизиологических и поведенческих реакций со стороны ЦНС. В частности, поступление в постсинаптический нейрон Са2+ вследствие возбуждения глутаматных рецепторов может лежать в основе вызванной активацией глутаматергических синапсов долговременной потенциации межнейронной передачи в гиппокампе, а также — при патологическом развитии процесса — дегенерации нейронов в результате гипоксии головного мозга при инсульте, травме, эпилептическом приступе.
|
|
|
Долговременная потенциация межнейронной передачи (long term potentiation — LTP) представляет собой продолжающееся десятки минут усиление синаптической передачи (ВПСП) вследствие высокочастотной надпороговой стимуляции синапса или деполяризации постсинаптического нейрона, вызванной пресинаптическим высвобождением глутамата. В свою очередь, индукция LTP рассматривается как модель повышения синаптической пластичности, обеспечивающей модификацию межнейронных связей и участвующей в процессах обучения, памяти, становления индивидуальных форм поведения.
Установлено тесное взаимодействие между глутаматными и пуриновыми рецепторами. Так, высвобождение аденозина наблюдается в ответ на стимуляцию глутаматных рецепторов. С другой стороны, активация аденозиновых (А1) рецепторов в гиппокампе сопровождается снижением освобождения в ЦНС возбуждающих аминокислот, что может лежать в основе нейропротекторного действия аденозина.
Понимание особенностей функционирования синаптических глутаматных рецепторов и нейрофизиологических последствий их активации явилось основой для формирования новых представлений об их участии в механизмах действия ряда психофармакологических средств. Так, по данным И. В. Комиссарова и соавторов (1991, 1996), усиление и удлинение LTP является одним из механизмов фармакологического воздействия на ЦНС ноотропов различной химической природы. По мнению авторов, эффекты мнемотропных церебропротекторов на память, обучение, уровень суждений, т.е. влияния, зависящие от их положительного действия на синаптическую пластичность, непосредственно связаны с облегчением функционирования глутаматергической передачи.
|
|
|
Обсуждается также роль возбуждающих аминокислот в регуляции состояний беспокойства. По данным D. Stephens (1990), L-глутамати L-аспартат могут действовать ингибиторным путем в отношении ГАМК-ергических синапсов. В связи с этим антагонисты глутаматных рецепторов NMDA-субтипа обладают анксиолитическими эффектами, подобными наблюдаемым у бензодиазепинов.
Опиатные рецепторы
Опиаты — наркотические анальгетики, включающие морфин и структурно близкие к нему алкалоиды из снотворного мака — Papaver Somniferum (кодеин, папаверин и др.), используются в медицинской практике в качестве наиболее эффективных обезболивающих средств с давних времен. Синтетические физиологически активные соединения, обладающие опиатоподобными свойствами, и лекарственные препараты на их основе получили название опиоидов. К синтетическим и полусинтетическим опиоидам относятся препараты, структурно близкие к морфину (этилморфин, пентазоцин, налорфин, налбуфин, бупренорфин, буторфанол), а также производные фенилпиридина и других химических соединений (промедол, фентанил, лоперамид, пиритрамид, трамадол, тилидин, эстоцин). Морфин и другие близкие к нему опиаты, кроме наиболее сильно выраженной анальгетической активности, обладают специфическим действием на ЦНС человека, проявляющимися развитием сложного психического состояния эйфории с улучшением настроения, ощущением душевного комфорта, положительным восприятием окружающей действительности.
|
|
|
В основе нейрофизиологического механизма анальгетического действия морфина и других опиатов лежит активация эндогенной антиноцицептивной системы путем взаимодействия лекарственного вещества со специфическими опиатными рецепторами, что приводит к нарушению межнейронной передачи болевых стимулов на различных уровнях ЦНС; установлено также прямое угнетающее влияние морфина на спинальные нейроны. Под влиянием морфина происходит торможение таламических центров болевой чувствительности с блокированием передачи болевых импульсов к коре головного мозга.
|
|
|
Первые сведения о наличии в тканях млекопитающих опиатных рецепторов были получены в 1973 г. S. H. Snyder и С. В. Pert. Важнейшим стимулом к изучению опиатных рецепторов явилось открытие в 1974—1975 гг. в мозговой ткани эндогенных лигандов этого класса рецепторов, которые по химической природе оказались нейропептидами — энкефалинами и эндорфинами. Развитие биохимии, нейрофизиологии и фармакологии физиологически активных пептидов привело к формированию представлений о специальной пептидергической системе, в которую включается и опиатная.
Согласно современным данным, основными представителями опиоидных нейропептидов являются следующие соединения: метионин (мет-)-энкефалин; лейцин (лей-)-энкефалин; альфа-, бета-, гамма- и дельта-эндорфины: альфа- и вета-неоэндорфины; динорфины А и В-13; дерморфин; в-казоморфин; киоторфин; неокиоторфин; амидорфин; лейморфин. Особый интерес представляет неожиданное выявление эндогенных морфина и кофеина в тканях человека и животных, ранее не принимавших наркотических анальгетиков.
Подобно другим мембранным рецепторам для физиологически активных веществ, опиатные рецепторы подразделяются на несколько подтипов: мю-рецепторы, дельта-рецепторы, кси-рецепторы, сигма-рецепторы, е-рецепторы. С помощью фармакологического и радиолигандного анализа обнаружена многочисленность и внутри данных подтипов опиатных рецепторов.
В зависимости от характера развивающегося фармакологического эффекта и типа связывания с соответствующим подтипом опиатных рецепторов, наркотические анальгетики подразделяются на
— истинные агонисты (морфин, промедол, фентонил и др.),
— истинные антагонисты (налоксон) и
— препараты смешанного типа (агонисты-антагонисты), которые оказывают различное воздействие в зависимости от регистрируемого типа действия (налорфин, пентазоцин, нальбуфин и др.).
Истинный антагонист морфина налоксон и некоторые агонисты-антагонисты используются в качестве антидотов при острой интоксикации оплатами, алкогольной коме. В основе их антиопиатного механизма действия лежит конкурентное вытеснение морфиноподобных препаратов из опиатных рецепторов, главным образом мю- и кси-субтипов.
Наиболее высокая плотность опиатных рецепторов в ЦНС обнаружена в лимбическом отделе головного мозга — эволюционно древней структуре, ответственной за процессы эмоционального возбуждения и проявления эйфорических и эмоциональных компонентов фармакологического действия опиатов. В пресинаптических мембранах спинного мозга опиаты ингибируют высвобожденные вещества Р — пептида, выполняющего роль медиатора болевого возбуждения, вероятно, за счет торможения входа в клетку Са2+
В последние годы значительный интерес в психофармакологии направлен на изучение сигма-рецепторов опиатной системы в связи с их возможным отношением к механизмам действия некоторых психомиметиков и антипсихотиков. Термин «сигма-рецепторы» был впервые предложен W. R. Martin и соавторами (1976) для обозначения рецепторов, чувствительных к психомиметикам бензоморфанам и предпочтительно связывающих вещество SKF 10047 (N-аллилнорметазоцин). Эти связывающие участки отличаются от рецепторов для налоксона и фенциклидина (phencyclidine — РСР) и обладают высоким сродством с нейролептиком галоперидолом, что позволило впоследствии определить их как «не-опиоидные, не-РСР, галоперидол-чувствительные ст-рецепторы». Высокоактивным сигма-лигандом является перспективный антипсихотик — вещество BMY 14802 (римказол) — соединение, эффективное в доклинических исследованиях по тестам селективного ингибирования реакции условного избегания и апоморфин-индуцируемой стереотипии. BMY 14802 активно конкурировал с сигма-агонистом соединением (+)-3-РРР (производное N-пропилпиперидина) в отношении возбуждения дофаминовых нейронов в substantia nigra.
Свойствами атипичного антипсихотика обладает также высокоселективный лиганд сигма-рецепторов — вещество NPC 16377 (Р. D. Shepard и соавт., 1994). Авторадиографическое изучение распределения сигма-рецепторов в головном мозге выявило их преимущественную локализацию на дофаминовых терминалях компактной части substantia nigra (С. Chavkin, 1990).
Биохимические механизмы функционирования опиатных рецепторов включает в себя взаимодействие лиганд-рецепторной системы с внутриклеточными мессенджерами — цАМФ и Са2+. Непосредственное сопряжение с аденилатциклазой показано для мю-рецепторов, стимуляция которых приводит к ингибированию фермента и снижению внутриклеточного пула цАМФ. Анальгетический эффект наркотических анальгетиков связывают с участием в восприятии боли ионов кальция, ингибирующее действие на вход которых в нейроны и связывание Са2+ с синаптическими мембранами осуществляют опиаты.
Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 414; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!