Рецепторы ГАМК и бензодиазепинов
Основные нейротрансмитерные системы мозга
Для понимания механизмов действия психофармакологических лекарственных средств целесообразно охарактеризовать основные виды рецепторов физиологически активных веществ (ФАВ), их лигандов и модуляторов.
Ацетилхолиновые рецепторы
Ацетилхолиновые рецепторы — это молекулярные структуры, специфически активируемые основным медиатором парасимпатической нервной системы и медиатором ЦНС — ацетилхолином и близкими к нему по структуре и физиологическим эффектам соединениями, называемыми холиномиметиками.
В зависимости от физиологических и фармакологических свойств, биохимических характеристик, тканевой и клеточной локализации, а также чувствительности к специфическим агонистам и антагонистам холинорецепторы делятся на два класса:
1. М-холинорецепторы (М-ХР), избирательно возбуждаемые грибным ядом мускарином;
2. Н-холинорецепторы (Н-ХР), избирательно возбуждаемые алкалоидом табака никотином.
На периферии холинорецепторы распределены следующим образом:
М-ХР — постсинаптические мембраны клеток эффекторных органов в участках окончаний парасимпатических нервных волокон;
Н-ХР — постсинаптические мембраны ганглионарных клеток у окончаний парасимпатических и симпатических преганглионарных волокон, концевые пластинки скелетных мышц, мозговое вещество надпочечников, синокаротидная зона.
|
|
|
С точки зрения понимания биохимических механизмов действия психотропных препаратов, значительный интерес представляет локализация холинорецепторов в ЦНС: в структурах головного мозга преобладают М-холинореактивные системы, концентрация которых выше концентрации Н-ХР примерно на четыре порядка (в 10 000 раз). Это предопределяет чрезвычайно высокую чувствительность ткани головного мозга к действию физиологически активных веществ — лигандов М-ХР.
М-ХР относятся к метаботропным рецепторам. Внутриклеточные эффекты возбуждения М-ХР в нервной ткани реализуются за счёт стимуляции повышения внутриклеточного уровня кальция, который активирует Са-зависимую гуанилатциклазу, приводящую к генерации цГМФ, опосредующего действие агонистов М-ХР на биохимические системы клеток-мишеней. По современным представлениям, основную роль в возрастании концентрации Са2+ при стимуляции М‑ХР играет активация метаболизма фосфатидилинозитидов с накоплением ИФЗ (инозитолтрифосфата), вызывающего освобождение ионов кальция, депонированных в структурах эндоплазматического ретикулума.
Н-ХР являются ионотропными рецепторами. Стимуляция Н-ХР ацетилхолином, никотином и другими агонистами (лобелином, цититоном) сопровождается повышением проницаемости клеточных мембран (нервно-мышечной пластинки, Н-холинергических синапсов периферической нервной системы и ЦНС) для ионов Са2+ Na+ и К+. Такой эффект активизации Н-ХР определяется их уникальной молекулярной организацией, представляющей собой комплекс из пяти белковых субъединиц, окружающих ионный канал, пронизывающий билипидный слой мембраны. При взаимодействии двух молекул агониста с субъединицами Н-ХР происходит открытие ионных каналов, что обеспечивает прохождение через постсинаптическую мембрану нескольких десятков тысяч ионов в одну миллисекунду.
|
|
|
В связи с широким представительством ацетилхолиновых рецепторов на мембранах клеток нервной системы и различных периферических тканей установлено наличие сложных взаимодействий между холинергической и другими нейромедиаторными системами, в частности адренергической, дофамин- и серотонинергической, системами медиаторных аминокислот, опиатной системой. Кроме того, центральные структуры холинергической системы взаимодействуют с различными классами нейропептидов и за счет этого участвуют в контроле когнитивных, мнестических и ноцицептивных процессов.
|
|
|
К лекарственным средствам, влияющим на холинореактивные системы ЦНС и изменяющим течение нервно-психических процессов в головном мозге, относятся, в первую очередь, (неспецифические) холинотропные препараты центрального действия: центральные холиномиметики, холинолитики, блокаторы холинорецепторов, антихолинэстеразные средства. Вместе с тем, холинергические механизмы играют существенную роль в фармакологических эффектах многих собственно психотропных препаратов, в частности нейролептиков, антидепрессантов, транквилизаторов, ноотропов.
Адренорецепторы
Под адренорецепторами понимают рецепторы клеточных мембран, специфическими лигандами для которых являются адреналин, норадреналин, и структурно близкие к ним соединения.
В головном мозге человека норадренергические нейроны представлены главным образом в области голубого пятна ( Locus coeruleus ), гиппокампа и в значительной части коры головного мозга. Функциональную роль норадреналина как одного из основных медиаторов центральной нервной системы связывают с его участием в поддержании уровня бодрствования (лигилитета), формированием когнитивных и адаптационных процессов.
|
|
|
Адренорецепторы чрезвычайно широко распространены в периферических органах и тканях, а также в ЦНС. По своим фармакологическим, физиологическим и биохимическим свойствам АР представляют собой гетерогенную группу мембранных образований. Существуют четыре основных подтипа адренорецепторов: альфа 1, альфа 2, бета 1 и бета 2, различающихся по чувствительности к специфическим лигандам, характеру физиологического ответа и внутриклеточных метаболических процессов, активируемых при их стимуляции физиологически активными соединениями и лекарственньми веществами.
В основе современной концепции дифференциации альфа-адренорецепторов лежит представление об их подразделении на подтипы по способности к избирательному связыванию и реакции на специфические лиганды — агонисты и антагонисты, действующие независимо от их пре- и постсинаптической локализации.
Агонистами для альфа 1-адренорецепторов являются норадреналин, мезатон, метоксамин, метараминол, фенилофрин, также дроперидол, лабеталол. Для альфа 2-адренорецепторов — норадреналин, а-метилнорадреналин, клонидин, трамазолин, гуанфацин.
Конкурентным избирательным альфа 1-антагонистом является празозин, альфа 2-антагонистом — иохимбин, раувольсцин, лизурид. Неспецифическим а-антагонистом являются фентоламин и тропафен.
Подобно дифференциации а-адренорецепторов, разделение бета-адренорецепторов на подтипы бета 1 и бета 2 также основано на их избирательной чувствительности к специфическим лигандам — агонистам и антагонистам. Подтип бета 1 имеет примерно одинаковую чувствительность к адреналину и норадреналину, тогда как подтип бета 2 имеет большее сродство с адреналином.
Активаторами (агонистами) бета 1-адренорецепторов являются добутамин, преналтерол, тазолол, корвин, доксаминол; бета 2-адренорецепторов — ритодрин, салбутамол, тулобутерол, а-метиладреналин, ипрадол, фенотерол, кленбутерол, мабутерол; неспецифическим агонистом бета-адренорецепторов является изадрин.
Избирательные антагонисты (блокаторы) бета 1-адренорецепторов — практолол, атенолол, ацебутолол, талинолол, нафетолол, бометолол; антагонисты бета 2-адренорецепторов — бутоксамин, каразолол, альфа-метилпропранолол, вещество IPS 339.
Все бета-адренорецепторы являются метаботропными. Взаимодействие лигандов с бета-адренорецепторами (бета 1 и бета 2) посредством G-белка («трансдуцина») приводит к активации аденилатциклазы, что сопровождается значительным повышением внутриклеточной концентрации цАМФ и, через систему цАМФ-зависимых протеинкиназ — к стимуляции соответствующих метаболических процессов и физиологических функций клетки.
В отличиеот бета-адренорецепторов активация разных подтипов альфа-адренорецепторов включает принципиально различные молекулярные механизмы:
Стимуляция ионотропных альфа 1- ap сопровождается повышением функциональной активности Са2+-зависимых реакций клетки, что может быть связано как с повышенным вхождением Са2+ в клетки, так и с мобилизацией высвобождения ионов кальция из внутриклеточных компартментов — митохондрий, эндоплазматического ретикулума посредством активации фосфоинозитидного механизма.
В основе клеточных и биохимических эффектов стимуляции метаботропных альфа 2-АР лежит ингибирование активности аденилатциклазы, опосредуемое взаимодействием рецептор-лигандного комплекса со специфическим ингибирующим белком мембраны.
Дофаминовые рецепторы
Дофамин является катехоламином с медиаторными свойствами, он обладает слабой симпатомиметической активностью и выполняет ряд важных физиологических функций в центральной и периферической нервной системе: способен к регуляции поведенческих реакций, моторной сферы, деятельности сердечно-сосудистой системы, кишечника, почек, при этом он вызывает эффекты, отличные от адреналина и норадреналина. Морфологически выделяют следующие дофаминергические системы в головном мозге человека и высших позвоночных (F. Hucho, 1986).
1. Система черного полосатого тела, экстрапирамидная система, соединяющая базальные ганглии со структурами среднего мозга — часть двигательной системы, связанной с ориентацией в пространстве и движением.
2. Мезокортикальная система, клетки которой локализованы в середине и выше черного вещества (substantia nigra), а аксоны проникают в лимбическую систему — область мозга, имеющая отношение к памяти и эмоциям.
3. Система зрительного бугра (таламуса) и гипоталамуса, ответственная за нейроэндокринную регуляцию, в частности за гипоталамо-гипофизарное взаимодействие.
Считается, что нарушение синтеза дофамина и его взаимодействия с дофаминовыми рецепторами, лежит в основе развития:
А) шизофрении (до 1% населения имеет гиперактивность дофаминэргических нейронов в ЧС и вентральной зоне покрышки (2-я дофаминэргическая система). Возможно этому способствует недостаточная активность ГАМК-ергических структур, тормозящих дофаминовые рецепторы),
Б) алкоголизма (следствие недостаточной мощности 1 и 2 дофаминэргических систем). Введение аганистов Д-рецепторов снижает потребление этанола лабораторными лышей, предпочитающих этанол (Д1 – на 76%, Д2 – на 38%).
В) депрессивных расстройств,
Г) а также некоторых видов побочных эффектов терапии нейролептиками: сосудистые расстройства, экстрапирамидные нарушения, болезнь Паркинсона.
Агонистами Д-рецепторов являются галоперидол, спироперидол и др. Дофаминовые рецепторы делятся на Д1 подтип (метаботропный, изменяет активность аденилат циклазы) и Д2 подтип (предположительно ионотропный, т.к. не влияет на аденилатциклазу, либо ингибирует ее).
Через центральные дофаминэргические системы опосредуют свои эффекты:
А) производные катехоламинов (дофамин, апоморфин);
Б) фенотиазины (аминазин,флуфеназин и др.);
В) бутирофеноны (галоперидол, спироперидол)
Г) Производные алкалоидов спорыньи (эргоалкалоидов) (бромкриптин, лизурид и др.);
Д) производные тиоксантена (флупентикол) и др.
Рецепторы ГАМК и бензодиазепинов
ГАМК является тормозным медиатором, вызывающим гиперполяризацию мембраны в ингибиторных промежуточных нейронах коры, полосатого тела, спинного мозга, грушевидных нейронах (клетках Пуркинье), нейронах мозжечка (F. Hucho, 1986).
Нарушения обмена и рецепции ГАМК связывают с патогенезом эпилепсии, дрожательного паралича (болезни Паркинсона) и паркинсонизма, хореей Гентингтона, расстройствами цикла «сон — бодрствование», дисфункциями в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы.
Способность ГАМК выполнять роль тормозного медиатора в нервной системе, в том числе в головном мозге млекопитающих, привела к поискам рецепторных структур, способных к специфическому связыванию ЗН-ГАМК, её агонистов и антагонистов. К агонистам ГАМК, подавляющим электрическую активность нейронов и вытесняющим ЗН-ГАМК из комплексов с нейрональными мембранными рецепторами, относятся: баклофен, прогабид, мусцимол и его производные, амин коджиновой кислоты, изогувацин, имидазолуксусная кислота ( IAA ). ГАМК-антагонистами являются бикукуллин, пикротоксин, вещества изо-ТШР, изо-THAZ (П. В. Сергеев, Н. Л. Шимановский, 1987).
Подразделение ГАМК-рецепторов на подтипы основано на их локализации (центральные, периферические; пре- и постсинаптические) и способности к связыванию ФАВ и лекарственных веществ (бикукуллина, баклофена, пикротоксина, бензодиазепинов, барбитуратов). Чаще всего ГАМК-рецепторы по фармакологическим критериям подразделяют на бикукуллинчувствительные (ГАМК А) и баклофенчувствительные (ГАМК В) (Р. М. Beart, 1982;N. G. Bowery и соавт., 1982).
ГАМК А рецепторы являются ионотропными. По своему строению ГАМКА-рецепторы представляют собой сложные молекулярные комплексы, состоящие из нескольких олигомеров белковой природы, структурно и функционально сопряженных с хлорным каналом и содержащих специфические сайты для связывания ГАМК, бензодиазепинов и других лигандов — агонистов и антагонистов ГАМК. В основе молекулярного механизма функционирования системы ГАМК-рецепторного комплекса лежит стимулированное агонистом открытие хлорного канала с увеличением проницаемости нейрональной мембраны для ионов хлора, и последующей гиперполяризацией, препятствующей развитию потенциала действия.
В соответствии с такими физиологическими свойствами ГАМК А-рецепторов, агонисты этих рецепторов и вещества, потенцирующие тормозные эффекты ГАМК, обладают противосудорожным, транквилизирующим и седативным действием; антагонисты ГАМК, ингибирующие тормозную активность ГАМК-ергических нейронов (пикротоксин, бикукуллин и др.), являются мощными конвульсантами.
ГАМК В рецепторы являются метаботропными. В отличие от ГАМК А-рецепторов, регулирующих проницаемость пост- и пресинаптических мембран для ионов хлора, ГАМК В-рецепторы связаны через трансдуцирующий G-белок с аденилатциклазой. Физиологически активные вещества, стимулирующие ГАМК В-рецепторы, приводят к повышению концентрации внутри нейронов ГАМК-ергетической системы цАМФ, что приводит к уменьшению поступления в клетку Са2+ и развитию тормозного эффекта. ГАМК В-рецепторы широко представлены в ЦНС и обнаружены также на двигательных нервных окончаниях скелетных мышц. Агонист ГАМК В-рецепторов баклофен является лекарственным препаратом антиспастического действия, фармакологическая активность которого проявляется уменьшением мышечного напряжения, угнетением спинальных и висцеральных рефлексов, некоторым анальгезирующим эффектом (М. Д. Машковский, 1996).
Изучение свойств ГАМК-рецепторов ЦНС и их способности к взаимодействию с различными лигандами — ФАС позволило впервые подойти к расшифровке седативных, тормозных эффектов бензодиазепинов и барбитуратов, механизмы фармакологического действия которых оказались основаннымина потенцировании ГАМК-ергических синапсов. В связи с высоким сродством и фармакологической чувствительностью мембранного комплекса «ГАМК — рецептор — хлорный канал» к бензодиазепинам и барбитуратам было постулировано представление о специальных бензодиазепиновых (БД) рецепторах головного мозга. Последующее обнаружение таких рецепторов в различных структурах головного мозга явилось прорывом в понимании анксиолитического действия бензодиазепинов.
Полагают,что взаимодействие бензодиазепинов или других лигандов с БД-связывающими участками путем аллостерического влияния на ГАМК-связывающие сайты мультимолекулярного комплекса активирует собственно ГАМК А-рецепторы, что, в свою очередь, ведет к открытию хлорных каналов и гиперполяризации постсинаптической мембраны, т. е. к тормозным эффектам бензодиазепинов. Таким образом, модуляторы БД-рецепторов могут различным образом регулировать функционирование ГАМК-ергических структур головного мозга: агонисты являются анксиолитиками, а частично обратимый агонист р-карболин FG 7142 (угнетающий открытие хлорного канала при участии ГАМК) клинически вызывает у человека приступы острой тревоги и беспокойства (R. Dorow и соавт., 1983).
Антагонисты БД-рецепторов обнаружены среди производных класса имидодиазепинов — вещество Ro 15-1788 (флумазенил) и Р-карболинов — вещество ZK 93426. Эти соединения являются мощными ингибиторами связывания ЗН-диазепама с мембранами синаптосом головного мозга и угнетают специфические фармакологические эффекты бензодиазепинов, что может быть использовано для создания антидотов при передозировке и отравлении этими препаратами (W. Hunkeler и соавт., 1981; Н. Mohler и соавт., 1981; I. H. Jenssen и соавт., 1986).
Распределение бензодиазепиновых рецепторов в головном мозге, изученное с помощью лиганда ЗН-диазепама, свидетельствует об их преимущественной локализации в синапсах, часть из которых является ГАМК-ергическими, главным образом в области постсинаптических мембран. Наиболее высокая плотность рецепторов, связывающих меченые бензодиазепины, обнаружена в коре головного мозга и гиппокампе.
Важное теоретическое и практическое значение имеет проблема поиска эндогенных лигандов (эндакоидов) БД-рецепторов. Было высказано предположение, что эту функцию могут играть Р-карболины, обнаруженные в головном мозге и тромбоцитах и способные активно взаимодействовать с БД-рецепторами. В 1980 г. С. Braestrup и соавторы выделили из ткани мозга и мочи активный фактор, вытесняющий бензодиазепины из их участков связывания — в-карболино-3-карбоксилат (в-ССЕ), и впоследствии был выполнен целый ряд исследований, свидетельствующих о возможной роли в-карболинов как эндакоидов для БД-рецепторов. Однако более вероятным кандидатом на эту роль является, по-видимому, низкомолекулярный нейропептид DBI («diazepam binding inhibitor») с молекулярной массой около 15 000, обнаруженный в головном мозге крыс и человека и обладающий анксиогенной активностью.
Показана высокая концентрация DBI в участках головного мозга человека, ответственных за поведенческие реакции в ответ на эмоциональные и стрессовые стимулы, что позволяет рассматривать этот белок как эндогенный модулятор реакций, связанных с регуляцией состояний беспокойства, страха и агрессии (Е. Costa, 1986).
Высказывается предположение о заинтересованности эндогенных лигандов БД-рецепторов в патогенезе алкоголизма, в частности развития алкогольной зависимости. Так, по данным A. Adell, R. D. Myers (1994), длительное введение крысам в область дорсального гиппокампа гармана (1-метил-карболина) приводило к трехкратному повышению предпочтительного потребления животными этанола.
Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 1041; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!