Серотонин и серотониновые рецепторы
Серотонин — биогенный амин с чрезвычайно широким спектром биологической активности по отношению к центральной, периферической нервной системе и другим органам и тканям. Наиболее высокое содержание серотонина отмечается в двенадцатиперстной кишке (энтерохромаффинных клетках), тромбоцитах, и тучных клетках соединительной ткани; в центральной нервной системе человека сосредоточено около 2% суммарного пула серотонина организма. В головном мозге человека и высших животных серотонин распределен неравномерно — наиболее богаты им гипоталамическая область и средний мозг, ядра шва мозга, наименее — кора головного мозга (меньше в неокортексе, чем в лимбической области) и мозжечок.
Физиологическая роль серотонина в головном мозге человека рассматривается в настоящее время в связи с регуляцией таких психоэмоциональных реакций, как импульсивное влечение, агрессивность, тревога, половое поведение, что позволило некоторым авторам образно определить серотонин как «нейромедиатор хорошего самочувствия». Серотонин участвует в контроле терморегуляции, процессов сенсорного восприятия, в частности чувствительности к боли; серотонинергические нейроны супраоптического ядра — в регуляции циркадианных (суточных) ритмов организма и, следовательно, циклов «сон — бодрствование». Нарушения обмена серотонина и/или функций серотониновых регуляторов головного мозга имеют отношение к патогенезу шизофрении, депрессивных и тревожных состояний, алкоголизма, наркомании
|
|
|
Несмотря на особую важность серотонина для функционирования ЦНС и понимания основ фармакологической активности ряда психотропных препаратов, проблема молекулярных механизмов действия рецепторов 5-НТ является не столь продвинутой, как это имеет место для других нейромедиаторов. К агонистам серотониновых рецепторов, используемым для их изучения методом радиолигандного связывания и фармакологического анализа поведенческих реакций 5-НТ, относятся: производные индола (буфотенин), пиперазина (квиназин), тетралина. Антагонистами рецепторов серотонина, блокирующими его поведенческие эффекты, являются диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД), метерголин, метисергид, мианселин, метиотелин.
Рецепторы серотонина в головном мозге подразделяются в настоящее время на 5-НТ1 и 5-НТ2.
5-НТ 1-рецепторы, связывающие ЗН-серотонин, обнаружены в различных структурах головного мозга, тогда как 5-НТ2-рецепторы, связывающие нейролептик ЗН-спиперон — лишь в коре головного мозга (наиболее высокая плотность в коре, а наименьшая плотность — в мозжечке и дофаминергических центрах головного мозга).
|
|
|
Изучение биохимических основ трансформации химического сигнала при возбуждении серотониновых рецепторов позволило показать,что 5-НТ 1-рецепторы сопряжены с аденилатциклазным комплексом нейрональных мембран через GTP-связывающей N-белок-трансдуктор.
Что касается 5-НТ2-рецепторов, то они также относятся к рецепторам II класса (метаботропным), однако их стимуляция сопровождается активацией фосфолипазы С, расщепляющей фосфатидилинозитидфосфаты с образованием метаболически активных диацилглицерола и инозитолтрифосфата, регулирующих выход Са2+ в цитоплазму нейрона из внутриклеточных депо.
Модуляция физиологических и биохимических эффектов серотонина в головном мозге лежит в основе фармакологических эффектов многих лекарственных средств психотропного действия и других нейротропных препаратов, регулирующих функции ЦНС, в частности нейролептиков, антидепрессантов, антиманиакальных средств, анксиолитиков/ гипотензивных препаратов из класса алкалоидов раувольфии, средств, регулирующих периферическое кровообращение и т. д.
Так, показано, что серотонинергические нейроны принимают участие в католептогенном действии нейролептиков (С. Carter, С. J. Pycock, 1978), а пиренперон — избирательный антагонист галлюциногенных серотонинергических рецепторов, обладает высоким сродством с рецепторами для нейролептиков, локализованным в коре лобной доли головного мозга (М. О. Майметс, Э, Весар, 1983). Длительное введение хлорпромазина приводит к снижению в коре головного мозга количества участков, связывающих ЗН-спиперон — специфический лиганд 5-НТ2-рецепторов (М. Mikti, H. Mettrer, 1984).
|
|
|
Изучению роли нарушений обмена серотонина в патогенезе алкоголизма посвящено огромное число исследований нейрохимиков и психофармакологов. Не было получено однозначных результатов в отношении влияния однократного или хронического потребления этанола на содержание серотонина в головном мозге экспериментальных животных и лиц, страдающих хроническим алкоголизмом. Вместе с тем, было показано, что алкоголизация животных приводит к повышению скорости метаболизма серотонина в ЦНС, вероятно, за счет его повышенной «утечки» из синаптических везикул; была также установлена зависимость потребления этанола от концентрации медиатора в головном мозге. На основании анализа достаточно противоречивых данных по этому вопросу Ю. В. Буров и H. H. Ведерникова (1985) пришли к заключению, что разрушение серотонинергической системы мозга приводит к значительному возрастанию потребления этилового алкоголя, как в период формирования, так и при уже сформированной алкогольной мотивации. Авторы констатируют, что повышение уровня серотонина в головном мозге препятствует развитию нейрохимических и поведенческих эффектов этанола, подавляя алкогольную мотивацию; предлагается использовать соединения, увеличивающие концентрацию 5-НТ (в частности, ингибиторы его обратного нейронального захвата — индольпин, зимелидин) в качестве лекарственных средств, препятствующих патологическому влечению к этанолу (Ю. В. Буров, H. H. Ведерникова, 1985).
|
|
|
Регуляция функции серотониновых рецепторов тесно связана с механизмами действия гетероциклических (трициклических и тетрациклических) антидепрессантов. Хорошо известно, что моноаминергическая система головного мозга, в частности рецепторы, взаимодействующие с норадреналином и 5-НТ, играют существенную роль в патогенезе аффективных расстройств (Е. R. Braverman, С. С. Pfeiffer, 1985; S. М. Stahl, L. Palazidon, 1986).
Дефицит серотонина в головном мозге, тестируемый по уровню экскреции метаболита 5-НТ — 5-оксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК), обнаружен у больных с депрессией, совершавших суицидальные попытки. Наиболее низкие уровни концентрации 5-ОИУК определялись в спинномозговой жидкости лиц, совершавших суициды наиболее насильственными способами.
При депрессии наблюдается снижение чувствительности постсинаптических 5-НТ-рецепторов к серотонинергическим агонистам (G. Racagni и соавт., 1987). Изучение имипрамин-связывающих участковна серотонинергических нейронах лобной коры выявило значительное, снижение их плотности у лиц, погибших от самоубийства; у пациентов с депрессией уменьшено связывание ЗН-имипрамина с тромбоцитами.
В исследованиях на экспериментальных животных показано, что хроническое введение антидепрессантов ведет к нарушению регуляции и снижению чувствительности к агонистам Р-адренергических и серотонинергических рецепторов. Предполагается, что такой эффект десенситизации моноаминергических рецепторов связан с повышенным содержанием норадреналина и серотонина в синапсах ЦНС вследствие длительного воздействия антидепрессантов (G. Racagni и соавт., 1987). Установлено, что в нейронах ЦНС присутствует пресинаптическая Са2+-за.висимая система обратного захвата (реаптейка) моноаминов; подобная система обнаружена и в мембранах тромбоцитов (S. Z. Langer, R. Raisman, 1983; S. Z. Langer, 1984, 1986; Е. Habert и соавт., 1985). Пресинаптическая система захвата серотонина обладает высоким сродством с ЗН-имипрамином (ЗН-И) и ЗН-пароксетином (ЗН-П), при этом имеется высокая корреляция между способностью различных химических лигандов тормозить нейрональное поглощение серотонина и ингибировать высокоаффинное связывание ЗН-И и ЗН-П (S. Z. Langer и соавт., 1980; Е. Hebert и соавт., 1985).
Присутствие на пресинаптических мембранах и мембранах тромбоцитов участков с высоким сродством с имипрамино-подобными трициклическими антидепрессантами позволило выдвинуть представление об «имипраминовых рецепторах», хотя по аналогии с «бензодиазепиновыми рецепторами» предпочтительнее рассматривать эти структуры лишь как специфические участки связывания. Длительное введение крысам имипрамина приводит к значительному увеличению способности изолированных срезов гиппокампа к поглощению серотонина (M.L.Barbaccia и соавт. 1983). Полагают, что участки связывания имипрамина и серотонина представляют собой функционально связанные, но не идентичные молекулярные структуры, локализованные на пресинаптических мембранах и участвующие в обратном захвате 5-НТ.
Вероятно, физиологической функцией имипраминовых рецепторов является участие в регуляции обратного захвата серотонина пресинаптическими мембранами серотонинергических синапсов. При этом имипрамин вытесняет 5-НТ из его узнающего участка на пресинаптической мембране, что сопровождается повышением уровня серотонина в головном мозге и лежит в основе механизма действия трициклических антидепрессантов (М. Д. Машковский и соавт., 1981, 1983).
С влиянием на функции серотониновых рецепторов связывают фармакологические механизмы действия новых не-бензодиазепиновых анксиолитиков (М. Ansseau, 1990). Так, анксиолитическим действием обладают антагонисты 5-НТЗ-рецепторов закоприд и ондасетрон (D. Piper, 1990); анксиолитические и антидепрессивные эффекты могут наблюдаться у частичных агонистов 5-НТ1А-рецепторов ипсапирона, гепирона, буспирона (J. Traber, 1990). С другой стороны, стимуляция 5-НТ1С-рецепторов усугубляет состояние глубокой депрессии, что позволяет предположить наличие анксиолитических свойств у антагонистов данного субтипа серотониновых рецепторов (G. Curzon,1990).
Антисеротониновые препараты пизотифен, лизурид, метисергид применяются для профилактики приступов мигрени; кетансерин (специфический антагонист 5-НТ2-рецепторов с умеренной -адренолитической и антигистаминной (Н2) активностью) — для лечения артериальной гипертензии, нарушений периферического кровообращения (М. Д. Машковский, 1996).
Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 528; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!