Выведение лекарств из организма
Выведение неизмененного лекарственного вещества или его метаболитов осуществляется всеми экскреторными органами (почками, кишечником, легкими, молочными, слюнными, потовыми железами и др.).
Основным органом выведения лекарств из организма являются почки. Выведение лекарств почками происходит путем фильтрации и с помощью активного или пассивного транспорта. Липоидорастворимые вещества легко фильтруются в клубочках, но в канальцах они вновь пассивно всасываются. Препараты, слабо растворимые в липоидах, быстрее выводятся с мочой, поскольку они плохо реабсорбируются в почечных канальцах. Кислая реакция мочи способствует выведению щелочных соединений и затрудняет экскрецию кислых. Поэтому при интоксикации лекарствами кислого характера (например, барбитуратами) применяют натрия гидрокарбонат или другие щелочные соединения, а при интоксикации алкалоидами, имеющими щелочной характер, используют аммония хлорид. Ускорить выведение лекарств из организма можно и назначением сильнодействующих мочегонных средств, например, осмотических диуретиков или фуросемида, на фоне введения в организм большого количества жидкости (форсированный диурез). Выведение из организма оснований и кислот происходит путем активного транспорта. Этот процесс идет с затратой энергии и с помощью определенных ферментных систем-переносчиков. Создавая конкуренцию за переносчик каким-либо веществом, можно замедлить выведение лекарства (например, этамид и пенициллин секретируются с помощью одних и тех же ферментных систем, поэтому этамид замедляет выведение пенициллина).
|
|
|
Препараты, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта, выводятся кишечником и применяются при гастритах, энтеритах и колитах (например, вяжущие средства, некоторые антибиотики используемые при кишечных инфекциях). Кроме того, из печеночных клеток лекарства и их метаболиты попадают в желчь и с нею поступают в кишечник, откуда либо повторно всасываются, доставляются в печень, а затем с желчью в кишечник (кишечно- печеночная циркуляция), либо выводятся из организма с каловыми массами. Не исключается и прямая секреция ряда лекарств и их метаболитов стенкой кишечника.
Через легкие выводятся летучие вещества и газы (эфир, закись азота, камфора и т.д.). Для ускорения их выброса необходимо увеличить объем легочной вентиляции.
Многие лекарственные препараты могут экскретироваться с молоком, особенно слабые основания и неэлектролиты, что следует учитывать при лечении кормящих матерей.
Некоторые лекарственные вещества частично выводятся железами слизистой оболочки полости рта, оказывая местное (например, раздражающее) действие на путях выведения. Так, тяжелые металлы (ртуть, свинец, железо, висмут), выделяясь слюнными железами, вызывают раздражение слизистой оболочки полости рта, возникают стоматиты и гингивиты. Кроме того, они вызывают появление темной каймы по десневому краю, особенно в области кариозных зубов, что обусловлено взаимодействием тяжелых металлов с сероводородом в полости рта и образованием практически нерастворимых сульфидов. Такая "кайма" является диагностическим признаком хронического отравления тяжелыми металлами.
|
|
|
При длительном применении дифенина и вальпроата натрия (противосудорожные препараты) раздражение слизистой оболочки десны может быть причиной возникновения гипертрофического гингивита ("дифениновый гингивит").
ФАРМАКОДИНАМИКА
Виды действия лекарственных веществ
Эффект лекарств обусловлен их взаимодействием с субстратом-рецептором. Избирательное действие проявляют препараты, взаимодействующие с рецепторами определенного вида (H1-гистаминолитики - димедрол, дипразин; H2-гистаминолитики - циметидин, ранитидин, a-адреномиметик - норадреналин; b2-адреномиметики - астмопент, беротек; b1-адреноблокатор - атенолол).
|
|
|
Для того, чтобы образование комплекса с биосубстратом привело к изменению функции органа, необходима достаточная концентрация лекарств на рецепторе, которая зависит от дозы и фармакокинетики препарата, то есть его всасывания, распределения, биотрансформации и выведения (см. выше). Например, все сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин, строфантин) оказывают кардиотоническое действие, однако при приеме внутрь хорошо всасываются липоидорастворимые гликозиды наперстянки, а водорастворимые гликозиды строфанта всасываются плохо и не оказывают выраженного эффекта на сердце. Бария сульфат не растворяется и не всасывается из кишечника, что позволяет использовать его в качестве рентгеноконтрастного средства для диагностического обследования желудочно-кишечного тракта (язвы, опухоли и т.д.). Бария хлорид, напротив, растворяется хорошо, всасывается из желудочно-кишечного тракта и вызывает бариевую контрактуру мышц (яд).
Если комплекс препарата с биосубстратом образуется на месте введения, развивается так называемое местное действие (местноанестезирующее, вяжущее, раздражающее).
Большинство лекарств назначают, рассчитывая на резорбтивное действие (резорбция -всасывание). Оно может проявляться при всех способах введения. Скорость и сила его зависят от быстроты создания и величины концентрации препарата в крови (результат всасывания), а затем в ткани (распределение). Для получения быстрого и сильного эффекта препараты вводят инъекционно.
|
|
|
Лекарство, попав в кровь, разносится по всему организму. Оно оказывает действие на определенные органы и системы, т.е. обладает той или иной избирательностью. Чем выше избирательность действия препарата, тем меньше он дает побочных или нежелательных эффектов.
Различают главное и побочное действие. Главным считают тот эффект лекарства, на который рассчитывают, используя его в данном конкретном случае. Все остальные эффекты называют побочными. Не все побочные эффекты является нежелательными. Например, противоаллергический (главное действие) препарат димедрол обладает побочным действием - угнетает центральную нервную систему, вызывая сонливость. Этот побочный эффект ограничивает использование препарата при аллергии у водителей транспорта (назначая димедрол, их следует освобождать от работы), т.к. снижается внимание, скорость рефлекторного ответа. В то же время некоторые пациенты используют димедрол в качестве снотворного средства, т.е. побочный эффект препарата в данном случае становится главным. Препараты азотистой кислоты - нитриты, способны понижать артериальное давление и увеличивать кровоснабжение миокарда. Поэтому их применяют для лечения и профилактики спазмов коронарных сосудов (главное действие). В эритроцитах достаточная концентрация препарата закономерно вызывает появление метгемоглобина (побочный эффект). Побочное действие нитритов становится главным в случае профилактики и лечения отравлений цианистыми соединениями (метгемоглобин прочно связывает цианиды), а главное (расширение сосудов) - побочным.
Если препарат вызывает негативные эффекты (бронхоспазм, нарушение процессов микроциркуляции, нарушение слуха, зрения), то говорят о токсическом действии. Термин токсическое действие употребляют и для описания передозировки.
Эффект некоторых лекарственных препаратов связан с первоначальным раздражением чувствительных нервных окончаний в коже, слизистых оболочках или стенках сосудов, возникающие при этом рефлексы изменяют функцию ряда органов и систем. Такое действие называется рефлекторным. Например, при приступе стенокардии используется валидол, который следует помещать под язык. При этом раздражаются холодовые рецепторы подъязычной области и рефлекторно расширяются сосуды сердца и головного мозга. Раздражение кожных рецепторов оказывает влияние на течение воспалительных процессов. Например, при артритах, воспалительных инфильтратах используется смазывание кожи над очагом воспаления спиртовым раствором йода, который, оказывая раздражающее действие, вызывает увеличение кровоснабжения данного участка, улучшается трофика тканей и быстрее купируется воспалительный процесс.
Для описания эффектов лекарства выделяют так называемые прямое действие и его следствия - косвенные эффекты. Например, сердечные гликозиды оказывают прямое кардиостимулирующее действие. В то же время, стимулируя работу сердца, они улучшают гемодинамику у больных с сердечной недостаточностью, уменьшают застойные явления в тканях. увеличивают диурез, снимают отеки и т.д. - косвенные эффекты. Последние годы эти понятия исчезают из употребления - поскольку прямым действием является лишь образование комплекса лекарства с биосубстратом, а все эффекты - вторичны или косвенны.
Действие лекарственных препаратов, как правило, обратимо (исчезает через определенное время), что объясняется диссоциацией комплекса лекарство-субстрат. О необратимом действии говорят, если такой комплекс не диссоциирует, то есть основу его составляет ковалентная связь. Дефицит молекул биосубстрата восполняется их синтезом.
Под влиянием лекарства функция органа либо повышается, либо снижается. Если лекарство нормализует сниженную функцию, говорят о тонизирующем его действии, если функция будет превышать норму - о возбуждающем. Если повышенная функция органа снижается до нормы, действие лекарства называют успокаивающим, если ниже нормы - угнетающим, если функция органа полностью прекращается - парализующим. Например, с помощью атропиноподобных средств можно устранить гиперсаливацию - успокаивающий эффект, вызвать гипосаливацию - угнетающее действие, полностью подавить секрецию слюны - парализовать слюнные железы. При гипосаливации препараты группы пилокарпина могут нормализовать выделение слюны - тонизирующий эффект или привести к гиперсаливации (при повышении дозы) - возбуждающий эффект.
В клинической практике чаще используются тонизирующие и успокаивающие эффекты препаратов.
Механизмы действия лекарств
При взаимодействии лекарственных соединений с биосубстратом (его называют мишенью, рецептором) возникают многочисленные эффекты, так как при этом запускаются изменения биохимических и физиологических реакций во многих органах и системах. Однако все их можно свести к нескольким типовым механизмам взаимодействия лекарства и рецептора.
1. Лекарственный препарат (ксенобиотик), имея структурное сходство с метаболитом (например, медиатором), взаимодействует с рецептором, вызывает его возбуждение, имитируя действие медиатора. Препарат называют агонистом. Например, пилокарпин оказывает на М-холинорецепторы такое же действие, как эндогенный ацетилхолин. Мезатон, возбуждая адренорецепторы, действует подобно норадреналину. Быстрота и прочность связывания лекарств с определенными рецепторами обусловливается его структурой и обозначается термином аффинитет.
2. Лекарственный препарат, взаимодействуя с рецептором, не воспроизводит эффекта метаболита, но и не дает возможности метаболиту связываться с рецептором. Лекарство называют антагонистом. Например, атропин связывается с М-холинорецепторами, прекращает доступ ацетилхолина к ним, в результате действие медиатора проявиться не может. Этот эффект может использоваться в тех случаях, когда функция органа повышается из-за чрезмерной активности парасимпатической иннервации (например, при повышенном слюноотделении, препятствующем проведению операций полости рта).
3. Лекарственные препараты, действуя на рецепторы, могут сочетать свойства и агонистов, и антагонистов, в таком случае их называют агонистами-антагонистам и (частичными агонистами, частичными антагонистами). Например, налорфин является частичным антагонистом наркотического анальгетика морфина. Он снимает угнетающее влияние морфина на дыхательный центр, мало изменяя остальные его эффекты.
4. При взаимодействии с аллостерическим центром фермента лекарство вызывает конформационные изменения в структуре рецептора, в том числе и активного центра, изменяя его чувствительность к метаболитам - модулирующий эффект. Например, действие транквилизаторов бензодиазепинового ряда объясняют аллостерическим повышением чувствительности тормозных рецепторов в мембране нейронов к их медиатору - γ-аминомасляной кислоте (ГАМК).
5. Лекарственные препараты могут оказывать влияние на проницаемость клеточных мембран, в результате изменяется метаболизм клетки. Например, местные анестетики, снижая проницаемость мембраны чувствительного нервного волокна для ионов натрия и калия, препятствуют образованию потенциала действия, генерации и проведению болевого импульса, вызывают местную потерю чувствительности, то есть анестезию. Изменение проницаемости мембран является основой действия сердечных гликозидов, инсулина, мочегонных и других веществ. При некоторых заболеваниях (например, при остром воспалении) проницаемость мембран значительно повышается и развивается отек тканей. Ослабить или предупредить его можно препаратами, уменьшающими проницаемость мембран, например, гормонами коры надпочечников - глюкокортикоидами, витамином С и др.
6. Действие лекарственных препаратов может реализовываться за счет освобождения метаболитов от связи с белком или другими субстратами, активации или инактивации ферментов. Например, медиаторы аллергии образуют депо в тучных клетках, где они находятся в связанном неактивном состоянии. При аллергических реакциях проницаемость мембраны тучной клетки для ионов кальция увеличивается и происходит выброс в кровь свободных медиаторов аллергии. Адреналин, эфедрин и некоторые другие препараты уменьшают проницаемость мембраны тучной клетки для кальция и тем самым препятствуют развитию аллергической реакции. Повышение активности микросомальных ферментов печени, например, фенобарбиталом, может усиливать метаболизм лекарственных препаратов, применяемых совместно с ним, в связи с чем действие препаратов снижается, и дозы их приходится увеличивать. Действие метаболитов организма, например, нейромедиаторов, можно усилить, снижая активность ферментов, разрушающих эти медиаторы. Так, антихолинэстеразные средства, блокируя холинэстеразу, способствуют стабилизации эндогенного ацетилхолина и усиливают его действие.
Вышеперечисленные варианты не исчерпывают все возможности взаимодействия лекарства с биоструктурами. Не для всех лекарств выявлен механизм действия, не всегда полностью раскрыта роль различных рецепторов в восприятии и распространении клеткой информации.
Дата добавления: 2018-10-27; просмотров: 217; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!