Всасывание лекарств через биологические мембраны
Ю. Ф. КРЫЛОВ В. М. БОБЫРЕВ
ФАРМАКОЛОГИЯ
Москва, 1999.
Данный учебник представляет собой пособие по фармакологии. Учебник включает два основных раздела: общую и частную фармакологию. В первом разделе изложены общие закономерности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств. Характеризуются не только основные свойства веществ, определяющие их фармакологическую активность, но и зависимость их действия от условий применения и состояния организма. Обсуждаются наиболее важные виды фармакотерапии, а также основные побочные и токсические свойства лекарственных средств. Во втором разделе рассматриваются конкретные фармакологические группы. В связи с подробным изложением необходимого материала по фармакологии данная книга может быть полезна широкому кругу специалистов-медиков.
СОДЕРЖАНИЕ
1. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
1.1. ФАРМАКОКИНЕТИКА
1.1.1. Пути введения лекарств
1.1.2. Всасывание лекарств через биологические мембраны
1.1.3. Распределение лекарственных веществ
1.1.4. Биотрансформация лекарств
1.1.5. Выведение лекарств из организма
1.2. ФАРМАКОДИНАМИКА
1.2.1. Виды действия лекарственных веществ
1.2.2. Механизмы действия лекарств
1.2.3. Факторы, влияющие на эффект лекарственных препаратов
1.3. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ ПОВТОРНОМ ПРИМЕНЕНИИ
1.4. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ КОМБИНИРОВАНИИ
1.5. ВИДЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ
|
|
|
1.6. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
2. ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
2.1. НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА
2.1.1. Лекарственные средства, действующие преимущественно в области окончаний чувствительных нервов
2.1.1.1. Местноанестезирующие средства
2.1.1.1.1. Группа сложных эфиров
2.1.1.1.2. Группа амидов
2.1.1.2. Вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства
2.1.1.3. Средства, раздражающие кожу и слизистые оболочки
2.1.2. Лекарственные вещества, влияющие на вегетативную нервную систему
2.1.2.1. Средства, влияющие на холинергические синапсы
2.1.2.1.1. Холиномиметические средства
2.1.2.1.1.1. Средства, стимулирующие М-холинорецепторы (М-холиномиметики)
2.1.2.1.1.2. Средства, стимулирующие Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики)
2.1.2.1.1.3. Средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметики)
2.1.2.1.2. Средства, блокирующие М- и Н-холинорецепторы
2.1.2.1.2.1. Средства, блокирующие М-холинорецепторы (М-холинолитики)
2.1.2.1.2.2. Средства, блокирующие Н-холинорецепторы (Н-холинолитики)
2.1.2.1.2.2.1. Ганглиоблокаторы
2.1.2.1.2.2.2. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)
2.1.2.2. Средства, влияющие на адренергические синапсы
2.1.2.2.1. Средства, стимулирующие адренергические синапсы
|
|
|
2.1.2.2.2. Средства, блокирующие адренергические синапсы (адреноблокаторы пресинаптические и постсинаптические)
2.1.2.2.2.1. Симпатолитики
2.1.2.2.2.2. Адреноблокирующие средства (адренолитики)
2.1.2.2.2.2.1. a-Адренолитики (a-адреноблокаторы)
2.1.2.2.2.2.2. b-Адренолитики (b-адреноблокаторы)
2.1.3. Лекарственные средства, действующие на центральную нервную систему
2.1.3.1. Средства для наркоза (общие анестетики)
2.1.3.1.1. Средства для ингаляционного наркоза
2.1.3.1.2. Средства для неингаляционного наркоза
2.1.3.2. Снотворные средства
2.1.3.3. Противосудорожные средства
2.1.3.4. Анальгезирующие средства
2.1.3.4.1. Наркотические анальгетики
2.1.3.4.2. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты
2.1.3.4.2.1. Производные салициловой кислоты
2.1.3.4.2.2. Производные пиразолона
2.1.3.4.2.3. Производные анилина
2.1.3.4.2.4. Производные органических кислот
2.1.3.5. Успокаивающие средства
2.1.3.5.1. Нейролептические средства
2.1.3.5.2. Транквилизаторы (анксиолитики)
2.1.3.5.3. Седативные средства
2.1.3.6. Средства, стимулирующие центральную нервную систему
2.1.3.6.1. Психомоторные стимуляторы
2.1.3.6.2. Аналептические средства
2.1.3.6.3. Препараты, стимулирующие функции спинного мозга
2.1.3.6.4. Антидепрессанты
2.1.3.6.5. Средства для лечения маний (нормотимические средства)
2.1.3.6.6. Ноотропные препараты
|
|
|
2.2. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ИСПОЛНИТЕЛЬНЫХ ОРГАНОВ
2.2.1. Сердечные гликозиды
2.2.2. Антиангинальные средства
2.2.2.1. Препараты, снижающие потребность сердца в кислороде
2.2.2.2. Препараты, увеличивающие доставку кислорода к сердцу
2.2.2.3. Средства, снижающие потребность сердца в кислороде и повышающие доставку кислорода к миокарду
2.2.2.4. Лекарственные средства из разных фармакологических групп
2.2.3. Антигипертензнвные средства
2.2.3.1. Средства, действующие на центральные отделы симпатической нервной системы
2.2.3.2. Средства, блокирующие вегетативные ганглии
2.2.3.3. Антиадренергические средства
2.2.3.4. Миотропные гипотензивные средства
2.2.3.5. Блокаторы кальциевых каналов
2.2.3.6. Вещества, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему
2.2.3.6.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
2.2.3.6.2. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов
2.2.3.7. Мочегонные средства
2.2.4. Средства, регулирующие функции желудочно-кишечного тракта
2.2.4.1. Средства, влияющие на аппетит
2.2.4.2. Антацидные средства
2.2.4.3. Средства, угнетающие моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта
2.2.4.4. Вещества, стимулирующие моторную функцию желудочно-кишечного тракта
|
|
|
2.2.4.5. Средства, влияющие на репаративные процессы в желудочно-кишечном тракте
2.2.4.6. Средства, влияющие на функцию печени и поджелудочной железы
2.2.5. Средства, влияющие на свертываемость крови
2.2.5.1. Средства, способствующие остановке кровотечений
2.2.5.1.1. Коагулянты
2.2.5.1.2. Ингибиторы фибринолиза
2.2.5.1.3. Антагонисты гепарина
2.2.5.1.4. Гемостатики разных групп
2.2.5.2. Средства, препятствующие гемокоагуляции
2.2.5.2.1. Антикоагулянты
2.2.5.2.2. Активаторы фибринолиза
2.2.5.2.3. Средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов
2.3. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ОБМЕН ВЕЩЕСТВ
2.3.1. Гормоны и гормональные препараты
2.3.1.1. Гормональные препараты щитовидной и паращитовидной желез
2.3.1.2. Гормоны поджелудочной железы и их синтетические заменители
2.3.1.3. Гормоны надпочечников
2.3.1.4. Половые гормоны и анаболические стероиды
2.3.1.5. Гормоны гипофиза
2.3.2. Витаминные препараты
2.3.2.1. Препараты водорастворимых витаминов
2.3.2.2. Жирорастворимые витамины
2.3.3. Средства, стимулирующие процессы регенерации
2.3.4. Ферменты
2.3.5. Антиоксиданты
2.4. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ
2.4.1. Противовоспалительные средства
2.4.2. Антиаллергические и антигистаминные средства
2.4.3. Средства, влияющие на иммунные процессы
2.4.3.1. Иммуностимуляторы
2.4.3.2. Иммунодепрессивные препараты
2.5. ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ И ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ СРЕДСТВА
2.5.1. Дезинфицирующие и антисептические средства
2.5.1.1. Галогеносодержащие соединения (препараты хлора и йода)
2.5.1.2. Окислители (перекись водорода и перманганат калия)
2.5.1.3. Кислоты и щелочи
2.5.1.4. Соединения тяжелых металлов
2.5.1.5. Группа фенола
2.5.1.6. Группа формальдегида
2.5.1.7. Красители
2.5.1.8. Группа спиртов
2.5.1.9. Катионные красители
2.5.1.10. Препараты растительного и животного происхождения
2.5.2. Химиотерапевтические средства
2.5.2.1. Антибиотики
2.5.2.1.1. Бета-лактамы
2.5.2.1.1.1. Пенициллины
2.5.2.1.1.2. Цефалоспорины
2.5.2.1.1.3. Карбопенемы
2.5.2.1.1.4. Монолактамы
2.5.2.1.2. Макролиды
2.5.2.1.3. Стероиды
2.5.2.1.4. Тетрациклины
2.5.2.1.5. Левомицетин
2.5.2.1.6. Аминогликозиды
2.5.2.1.7. Пептидные антибиотики
2.5.2.1.8. Ванкомицин
2.5.2.1.9. Полиены
2.5.2.1.10. Антибиотики различного химического строения
2.5.2.2. Сульфаниламидные препараты
2.5.2.3. Противомикробные средства разных химических групп
2.5.2.3.1. Производные 8-оксихинолина
2.5.2.3.2. Производные нафтиридина. Фторхинолоны
2.5.2.3.3. Производные нитрофурана
2.5.2.4. Противогрибковые средства
2.5.2.5. Противопротозойные средства
2.5.2.5.1. Противомалярийные средства
2.5.2.5.2. Противоамебные средства
2.5.2.5.3. Противотрихомонадные и противолямблиозные средства
2.5.2.5.4. Противолейшманиозные средства
2.5.2.6. Противоспирохетозные средства
2.5.2.7. Противотуберкулезные средства
2.5.2.7.1. Антибиотики
2.5.2.7.2. Синтетические противотуберкулезные средства
2.5.2.8. Противовирусные средства
2.5.2.9. Противоопухолевые средства
2.5.2.9.1. Алкилирующие средства
2.5.2.9.2. Антиметаболиты
2.5.2.9.3. Гормональные средства
2.5.2.9.4. Противоопухолевые антибиотики
2.5.2.9.5. Ферментные препараты, применяемые при опухолях
2.5.2.9.6. Противоопухолевые средства растительного происхождения
2.5.2.9.7. Разные синтетические средства
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Фармакология изучает взаимодействие лекарства с организмом. Для клинической практики важен лишь результат взаимодействия. Его оценка имеет многоуровневую природу: больному стало лучше (хуже) - организменный уровень, артериальное давление понизилось (повысилось) - системный (органный, тканевой) уровень, активность фермента повысилась (понизилась) - молекулярный уровень, активный центр фермента блокирован (раскрыт) - субмолекулярный уровень. Можно выделить и еще ряд уровней - клеточный, субклеточный, например, мембранный и другие. Естественно, клиническая эффективность лекарств - улучшение состояния больного отражает все нижележащие уровни взаимодействия, начиная с субмолекулярного.
Суть действия лекарства - образование комплекса с биосубстратом (субмолекулярный и молекулярный уровни). Чем активнее образуется такой комплекс, чем выше его концентрация, тем сильнее действует лекарство. Скорость комплексирования пропорциональна концентрации лекарства. Отсюда быстрота и сила эффекта зависят не от абсолютного количества поступившего в организм лекарства, а от концентрации в месте возможного образования его комплекса с биосубстратом.
С середины XX столетия в фармакологии выделены два основных раздела - фармакодинамика и фармакокинетика.
Под фармакокинетикой понимают совокупность процессов; ведущих к созданию в организме, ткани, органе, клетке достаточной для образования комплекса с биосубстратом концентрации лекарства. Речь идет о всасывании, распределении, превращениях и выведении лекарства.
Фармакодинамика рассматривает механизм, характер и вид действия лекарственного препарата. Она описывает изменение функций клеток, органов, тканей, организма в ответ на введение лекарства.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
Всасывание. Под всасыванием понимают переход лекарства из места введения в общий кровоток. Скорость всасывания во многом зависит от пути введения лекарств.
Пути введения лекарств
Лекарственные средства могут быть введены в организм различным путем в зависимости от их свойств и цели терапии. Путь введения в значительной степени определяет скорость наступления длительность и силу действия лекарств, спектр и выраженность побочных эффектов.
Различают энтеральные (через желудочно-кишечный тракт) и парентеральные (минуя желудочно-кишечный тракт) пути введения лекарств. Энтеральные: через рот (орально), под язык (сублингвально) и через прямую кишку (ректально).
Введение лекарств через рот - наиболее удобный и естественный для больного путь. Всасывание лекарств, принятых через рот, происходит преимущественно путем простой диффузии неионизированных молекул в тонкой кишке, реже - в желудке. При этом до поступления в общий кровоток лекарства проходят два активных в биохимическом отношении барьера - кишечник и печень, где на них воздействуют соляная кислота, пищеварительные (гидролитические) и печеночные (микросомальные) ферменты, и где большинство лекарств разрушаются (биотрансформируются). Скорость и полнота всасывания лекарств из желудочно-кишечного тракта зависит от времени приема пищи, ее состава и количества. Так, натощак кислотность меньше, и это улучшает всасывание алкалоидов и слабых оснований, в то время как слабые кислоты усваиваются лучше после еды. Лекарства, принятые после еды, могут взаимодействовать с компонентами пищи, что влияет на их всасывание. Например, кальция хлорид, принятый после еды, может образовывать с жирными кислотами нерастворимые кальциевые соли, ограничивающие возможность всасывания его в кровь.
Прием натощак влияет и на проявление побочного эффекта. Например, никотиновая кислота может вызвать ангионевротический синдром, антибиотиков линкомицина и фузидина-натрия - осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и т.д. При оральном пути введения побочное действие лекарств нередко проявляется в полости рта (аллергические стоматиты и гингивиты, раздражение слизистой оболочки языка - "пенициллиновый глоссит", "тетрациклиновые язвы языка" и т.д.). Иногда этот путь введения невозможен из-за состояния пациента (заболевания желудочно- кишечного тракта, бессознательное состояние больного, нарушение акта глотания и т.д.). Некоторые лекарства при введении внутрь разрушаются в кислой среде желудка (пенициллины, инсулины). Масляные растворы (например, препараты жирорастворимых витаминов) всасываются только после эмульгирования, что требует жирных и желчных кислот. Поэтому при заболеваниях печени и желчного пузыря введение их внутрь малоэффективно.
Быстрое всасывание лекарств из подъязычной области (при сублингвальном введении) обеспечивается богатой васкуляризацией слизистой оболочки полости рта. При таком способе введения лекарственный препарат не разрушается желудочным соком и ферментами печени, действие наступает быстро (через 2-3 мин). Это позволяет вводить сублингвально некоторые препараты неотложной, ургентной помощи (нитроглицерин - при болях в сердце; клофелин - при гипертонических кризах и др.) или лекарства, разрушающиеся в желудке (некоторые гормональные препараты). Иногда для быстрого всасывания препараты применяют за щеку (буккально) или на десну в виде пленок (тринитролонг).
Ректальный путь введения используют реже (слизи, суппозитории): при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, при бессознательном состоянии больного. Всасывание из прямой кишки происходит быстрее, чем при введении внутрь. Около 1/3 лекарственного препарата поступает в общий кровоток, минуя печень, поскольку нижняя геморроидальная вена впадает в систему нижней полой вены, а не в портальную. Скорость и сила действия при этом способе введения выше, чем при введении через рот.
Парентеральные пути введения: на кожу и слизистые оболочки, инъекции, ингаляции.
При наружном применении (смазывание, ванночки, полоскания) лекарственный препарат образует комплекс с биосубстратом на месте введения - местное действие (противовоспалительное, анестезирующее, антисептическое и т.д.), в отличие от резорбтивного, развивающегося после всасывания.
Инъекционно вводят лекарственные вещества, которые не всасываются или разрушаются в желудочно-кишечном тракте. Этот путь введения используется также в экстренных случаях для оказания неотложной помощи. При подкожном введении лекарство всасывается через капилляры и попадает в общий кровоток. Эффект развивается через 10-15 мин, величина его больше, а длительность меньше, чем при введении через рот.
Еще более быстрое всасывание и, следовательно, эффект имеет место при внутримышечном введении. Эти инъекции менее болезненны, чем подкожные.
При внутривенном введении лекарство сразу попадает в кровь (всасывание как составляющая фармакокинетики отсутствует). При этом эндотелий контактирует с высокой концентрацией препарата. Во избежание токсических проявлений сильнодействующие препараты разводят изотоническим раствором или раствором глюкозы и вводят, как правило, медленно. Внутривенные инъекции часто используются в неотложной помощи. Если внутривенно лекарство ввести не удается (например, у обожженных), для получения быстрого эффекта его можно ввести в толщу языка или в дно полости рта.
Для создания высокой концентрации (например, цитостатиков, антибиотиков) в определенном органе, препарат вводят в приводящие артерии. Эффект будет выше, чем при внутривенном введении, а побочное действие меньше. При менингитах и для спинномозговой анестезии используется субарахноидальное введение лекарств. При остановке сердца адреналин вводят внутрисердечно. Иногда лекарства вводят в лимфатические сосуды.
Ингаляцию лекарств (бронхолитики, противоаллергические средства и т.д.) используют для воздействия на бронхи (местное действие), а также для получения быстрого (сопоставимого с внутривенным введением) и сильного резорбтивного эффекта, поскольку в легочных альвеолах имеется большое количество капилляров, и здесь происходит интенсивное всасывание лекарств. Этим путем можно вводить летучие жидкости, газы, а также жидкие и твердые вещества в виде аэрозолей.
Всасывание лекарств через биологические мембраны
Для воздействия на организм лекарство, как правило, должно пройти через ряд биологических мембран: кожи, слизистых оболочек (наружное введение), стенки капилляров, клеточных и субклеточных структур. Эти мембраны значительно отличаются по структуре и функциям, имеют различные физико-химические характеристики Но основа их едина - полярные молекулы липопротеидов. Мембрана содержит ферменты, осуществляющие перенос ионов и метаболитов внутрь клетки, их направленный транспорт. Поверхность мембраны и входы в ее поры заряжены, что препятствует всасыванию ионов и ионизированных молекул.
Транспорт лекарств через мембраны зависит от природы вещества, его физико-химических свойств. Большинство липоидорастворимых лекарств (крупные неионизированные молекулы), растворяясь в липидной основе мембраны, проходят через нее за счет простой диффузии. Так, хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта неполярные жирорастворимые вещества. Это пассивный транспорт, осуществляемый по градиенту концентрации без использования носителя и без расхода энергии, со скоростью прямо пропорциональной растворимости лекарств в липидах. Простая диффузия (или ультрафильтрация) зависит от гидростатического и осмотического давления Мелкие водорастворимые неионизированные молекулы могут фильтроваться с водой через поры мембраны. Пассивная простая диффузия и фильтрация являются основными механизмами всасывания лекарств при любом пути их введения.
Перенос крупномолекулярных веществ через мембрану по и против градиента концентрации осуществляется с помощью посредников - переносчиков, обладающих избирательным сродством к определенным веществам, и с затратой энергии, то есть путем активного транспорта. Энергия черпается из процессов окислительного фосфорилирования, поэтому активный транспорт нарушается при кислородном голодании.
Большинство лекарств принимают через рот, и при этом всасывание их происходит в основном путем простой диффузии. Этот процесс зависит от рН среды. Нерастворимые лекарства, как правило. не всасываются в желудочно-кишечном тракте. Поскольку через мембраны хорошо проникают липоидорастворимые недиссоциированные молекулы, слабые кислоты (например, кислота ацетилсалициловая, барбитураты и т.д.) будут всасываться в желудке, а слабые основания (например, амидопирин, алкалоиды) - в тонком кишечнике. Увеличение моторики кишечника снижает, а замедление увеличивает всасывание лекарств. На скорость всасывания влияет наличие или отсутствие пищи, ее состав. Кислоты и основания полностью ионизированые при биологических значениях рН и не всасываются из желудочно-кишечного тракта и поэтому вводятся инъекционно. Но и из системы общего кровотока они не проникают в ткани центральной нервной системы (не проходят гематоэнцефалический барьер) и не оказывают на нее влияния.
При внутримышечном введении всасывание лекарств зависит от их рН и растворимости в воде. Плохо растворимые в воде, вещества (сибазон, хлозепид) медленно всасываются после введения в мышцу, что не позволяет использовать этот путь инъецирования жирорастворимых препаратов для целей скорой помощи. Проницаемость биологических мембран для лекарственных веществ зависит от числа и характера клеточных слоев. Наиболее проницаемы стенка капилляра, являющаяся типичной липоидопористой мембраной, и гематоальвеолярный барьер.
Гематоэнцефалический барьер - совокупность мозговых капилляров и покрывающего их слоя нейроглии, практически не проходим для ионизированных молекул. Проницаемость гематоэнцефалического барьера увеличивается при воспалении, кислородном голодании, шоке, кровопотере и другой патологии.
Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта представлена клетками выстилающего эпителия и стенкой капилляра. На всасывание лекарственных препаратов из желудочно-кишечного тракта влияет рН и наличие специфических переносчиков для ряда веществ. В подъязычной, десневой, щечной области под слизистой находится венозное сплетение, и всасывание лекарств с этих поверхностей происходит интенсивно.
Высокую порозность, особенно в ранние сроки беременности, имеет плацентарный барьер, что следует учитывать при назначении лекарств беременным. Эпителий молочных желез более проницаем для лекарств основного характера, поэтому кормящим матерям препараты данного типа лучше не назначать.
Наименее проницаемым для лекарственных препаратов барьером является кожа, эпидермальный слой которой представлен в основном ороговевшими клетками. Эпидермис проницаем только для жирорастворимых веществ. Ионизированные лекарства частично могут поступать в организм через сальные железы и волосяные луковицы. Эпидермальные клетки содержат значительное количество липоидов и белок кератин, который может гидролизоваться щелочами, в результате кожа разрыхляется и повышается ее проницаемость. Проницаемость кожных покровов неодинакова в разных участках тела и зависит от возраста. В условиях патологии она может увеличиваться: например, при ожогах, воспалении, расчесах, нарушении целостности кожных покровов и т.д. Нанесение лекарств на определенные участки кожи и слизистых может вызывать возникновение рефлекторных эффектов. На этом основано применение горчичников - при бронхите, валидола - при приступе стенокардии.
Дата добавления: 2018-10-27; просмотров: 249; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!