Механизм действия. Блокирует рецептор прогестерона в цитоплазме клеток-мишеней.
Лекция 23.
Препараты гормонов стероидной структуры, их синтетические заменители и антагонисты.
План:
72. Гормональные препараты коры надпочечников (классификация, фармакодинамика, применение, осложнения при их длительном применении).
73. Гормональные препараты женских половых желез (классификация, фармакодинамика, применение).
73. Пероральные противозачаточные средства (принцип действия, правила назначения).
74. Андрогенные препараты (фармакодинамика, применение).
74. Анаболические стероидные препараты (получение, фармакодинамика, применение).
Железы внутренней секреции, секретирующие гормоны стероидной структуры (рис. 23.1).
72. Гормональные препараты коры надпочечников.
Гормональные препараты наружной зоны коры надпочечников.
Наружная зона надпочечников (клубочковая) секретирует минералокортикоиды (например, альдостерон). Он регулирует гомеостаз солей и воды через ренин – ангиотензиновую систему.
72. Классификация (рис. 23.2).
Агонисты минералокортикоидов.
Дезоксикортикостерон.
Применение. Болезнь Аддисона, гипокортицизм, миастения, астения, адинамия, гипохлоремия.
Флудрокортизон.
Применение. Болезнь Аддисона, адреногенитальный синдром.
Антагонисты минералокортикоидов.
Спиронолактон.
Механизм действия.
Конкурентный ингибитор рецепторов альдостерона.
Действие. Ингибирует реабсорбцию Na+ в почках, синтез альдостерона и тестостерона.
|
|
|
Применение. Гиперальдостеронизм. Гирсутизм у женщин. [Примечание. Блокирует андрогеновые рецепторы в волосяных фолликулах].
Метирапон.
Механизм действия.
Ингибирует синтез всех кортикостероидов.
[Применение. Кушингоидный синдром и для диагностики функции надпочечников.
Побочное действие. Задержка Na+ и воды, избыточный рост волос, головокружение, расстройства ЖКТ.
Аминоглютетимид.
Механизм действия. Ингибирует превращения холестерина в прегненолон. Снижается синтез всех кортикостероидов.
Применение. Опухоли коркового слоя надпочечников (с целью уменьшения секреции стероидов); 2) В комбинации с дексаметазоном для лечения рака молочной железы (уменьшает образование андрогенов и эстрогенов).
Кетоконазол.
Механизм действия. Сильно ингибирует синтез всех гормонов в надпочечниках и половых железах.
Применение. Синдром Кушинга, микозы.
Гормональные препараты средней зоны коры надпочечников.
Средняя зона (пучковая) секретирует глюкокортикоиды (например, кортизол). Регулирует обмен веществ и адаптирует организм к стрессам.
72. Классификация (рис. 23.3).
Глюкокортикоиды.
|
|
|
Участие в метаболизме. Глюкокортикоиды. Стимулируют глюконеогенез за счет: 1) ↑ накопления аминокислот в печени и почках; 2) ↑ активности ферментов глюконеогенеза; 3) стимулируют протеолиз и липолиз, обеспечивая строительными блоками и энергией синтез глюкозы. [Примечание. Недостаточность глюкокортикоидов вызывает гипогликемию. Например, при стрессе или голодании].
Повышение устойчивости к стрессу. Повышая уровень глюкозы в плазме, глюкокортикоиды обеспечивают организм энергией, необходимой для борьбы со стрессом. Например. Травма, страх, инфекция, кровотечение, заболевание. Глюкокортикоиды повышают кровяное давление (↑ сосудосуживающие действие катехоламинов). [Примечание. У людей с недостаточностью функции надпочечников в ответ на тяжёлый стресс развивается гипотония].
Изменение уровня клеток крови. Глюкокортикоиды ↑ уровень эритроцитов, гемоглобина и нейтрофилов. Снижают уровень эозинофилов, базофилов, моноцитов, лимфоцитов, макрофагов. [Примечание. Снижение лимфоцитов и макрофагов приводит к развитию инфекций].
Действие на гормональную систему. Повышенный уровень глюкокортикоидов ингибирует секрецию АКТГ по принципу отрицательной обратной связи. Это вызывает ингибирование их собственной секреции. Тормозится образование гормонов Т3 и Т4 , а гормона роста – усиливается.
|
|
|
Минералокортикоиды.
Гомеостаз воды и электролитов. Минералокортикоиды контролируют объём воды в организме, а также концентрацию электролитов, особенно натрия и калия. Альдостерон действует на клетки почечных канальцев, вызывая: 1) ↑ обратного всасывания натрия, бикарбоната и воды; 2) ↓ обратного всасывания калия, который теряется с мочой. [Примечание. Повышенный уровень альдостерона вызывает алкалоз и гипокалиемию, задержку натрия и воды; приводит к увеличению объёма крови и кровяного давления].
72. Фармакодинамика.
Кортикостероиды связываются со специфическими внутриклеточными рецепторами в клетках-мишенях. Комплекс гормон-рецептор проникает в ядро. Взаимодействует с ДНК и вызывает увеличение синтеза специфических и-РНК.
72. Применение глюкокортикоидов и агонистов.
1. Лечение болезни Адиссона. Это снижение функции коркового слоя надпочечников. Диагносцируется по отсутствию ответа больных на вводимый АКТГ].
Применяют: гидрокортизон и флудрокортизон.
Гидрокортизон.
Идентичен природному кортизолу. 2/3 суточной дозы гидрокортизона вводят утром и 1/3 после обеда. [Примечание. Цель схемы – приблизить дневной уровень гормона к циркадному ритму кортизола. Его уровень в плазме максимальный около 8 часов утра и затем снижается с повторным повышением около 13 часов]. [Примечание. Флудрокортизон. Синтетический минералокортикоид со слабой глюкокортикоидной активностью. Применяют при сниженном уровне минералокортикоидов у больных болезнью Адиссона.
|
|
|
2. Лечение вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности. Развивается при снижении образования: 1) кортикотропин – рилизинг гормона или 2) АКТГ. [Примечание. Недостаточность минералокортикоидов менее выражена, чем глюкокортикоидов].
Применяют: 1) АКТГ (повышает синтез и высвобождение надпочечниковых кортикостероидов) и 2) гидрокортизон.
3. Диагностика синдрома Иценко-Кушинга (избыток глюкокортикоидов). Бывает при: 1) ↑ АКТГ; 2) опухоли надпочечника. Применяют дексаметазон. Подавляет секрецию кортизола у больных с избытком АКТГ и не подавляет секрецию высвобождение глюкокортикоида из клеток опухоли надпочечника.
4. Лечение врожденной гиперплазии надпочечников. Развивается при энзимопатиях ферментов, участвующих в синтезе кортикостероидов. Применяют недостающие кортикостероиды. Выбор гормона зависит от участка повреждения.
5. Облегчение симптомов воспаления. Глюкокортикоиды, особенно бетаметазон и дексаметазон снижают проявления воспаления: покраснение и отёк, жар и болезненность. Механизм: 1) снижают уровень Т и В-лимфоцитов, базофилов, эозинофилов и моноцитов; 2) ↓ способность лейкоцитов и макрофагов отвечать на митогены и антигены; 3) ↓ количество гистамина, высвобождаемого базофилами; 4) ингибируют действие кининов; 5) ингибируют иммунный ответ; 6) ¯ уровень медиаторов воспаления – простагландинов и лейкотриенов. Применяют при ревматоидных артритах и других тяжелых воспалительных заболеваниях.
6. Лечение аллергий. Глюкокортикоиды полезны для лечения симптомов аллергических реакций на лекарства, сыворотку и переливание крови. Эффективны при бронхиальной астме и аллергических ринитах. Не устраняют причину заболевания, уменьшают симптомы. [Примечание. Введение беклометазона в виде аэрозоля обеспечивает значительное улучшение при астме].
7. Лечение некоторых форм рака.
Способность глюкокортикоидов вызывать лейкопению явилась основанием для их применения при лейкозах.
Фармакокинетика.
Природные кортикостероиды и их производные быстро всасываются из ЖКТ. Вводят в вену, мышцу или местно.
Более 90% глюкокортикоидов связываются с кортикостероид – связывающим глобулином или альбумином. Метаболизируются печёночными окислительными ферментами. Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой или сульфатом и выводятся почками. [Примечание. Период полужизни кортикостероидов повышается при нарушении функции печени].
72. Осложнения при длительном применении кортикостероидов.
Подавляется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось. Для профилактики этого осложнения их вводят через день. Функция оси восстанавливается в день, когда гормон не вводят.
Остеопорозы, ↓ синтеза коллагена (тормозится заживление ран) и миопатия. Последняя - следствие катаболизма белков, мышц. [Примечание. Нарушение роста детей и катаболические язвы – следствие их катаболического действия)].
Отёки, повышение кровяного давления и застойная сердечная недостаточность (из-за задержки Na+ и воды).
Колебания настроения от эйфории до психозов, с суицидными попытками. Глюкокортикоиды могут вызвать психическую зависимость.
Кушингоидный синдром: перераспределение жировых отложений (одутловатое лицо, повышение массы тела), рост волос, гнойнички на лице, бессонница, повышение аппетита.
У больных с подавленной осью гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников прекращение приёма гормона вызывает синдром острой надпочечниковой недостаточности, который может закончиться смертью. Отмена может вызвать обострение заболевания.
Антагонисты глюкокортикоидов.
Мифепристон.
Механизм действия.
Конкурентный антагонист рецепторов глюкокортикоидов и прогестерона.
Применение: 1) синдром Кушинга, 2) для вызывания аборта. Побочное действие. Кровотечения, тошнота, боли в области живота.
Антагонисты минералокортикоидов.
Метирапон, аминоглютетимид, кетоконазол.
Внутренняя зона (сетчатая) секретирует половые гормоны. Секреция средней внутренней, в некоторой степени, наружной зоной контролируется АКТГ гипофиза. Секреция последнего стимулируется кортикотропин – рилизинг гормоном гипоталамуса. Надпочечниковые глюкокортикоиды по принципу обратной связи ингибируют секрецию кортикотропин – рилизинг гормона гипоталамусом и АКТГ гипофизом.
73. Гормональные препараты женских половых желез.
Обзор.
У девочек весь период быстрого роста и созревания половые железы находятся в покое. В половозрелом возрасте яичники начинают свой 30-40 летний период циклического функционирования (менструальный цикл). Наиболее выраженные его проявления – маточные кровотечения. Когда яичники перестают реагировать на секрецию гонадотропинов передней доли гипофиза, циклические кровотечения прекращаются. Наступает климакс.
В половозрелом периоде гонадотропинрилизинг-гормон гипоталамуса стимулирует высвобождение фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов гипофизом. В начале половозрелого периода высвобождается небольшое количество этих гормонов, вызывающих незначительную секрецию эстрогенов в яичниках. Последние стимулируют развитие молочных желез, изменения в распределении жировой ткани и бурный рост тела, кульминацией которого является закрытие эпифизов длинных трубчатых костей.
Приблизительно через год продукция эстрогенов становится достаточной, чтобы вызвать изменение эндометрия и периодические кровотечения. После нескольких первых месячных, которые могут быть ановуляторными, устанавливаются нормальные месячные.
Гранулезные клетки фолликулов яичников, в котором созревает яйцеклетка, секретируют эстрогены.
После созревания яйцеклетки и выхода ее в брюшную полость и далее в маточные трубы, из фолликула формируется желтое тело. В оставшуюся часть цикла (до месячных или в период беременности, если она развилась) желтое тело секретирует эстрогены и прогестерон.
Хотя у женщин в климактерическом периоде яичники перестают секретировать эстрогены, они циркулируют в крови в достаточных количествах. Их источник – надпочечниковый андростендион. В жировой ткани, волосяных фолликулах, печени и скелетных мышцах он превращается в эстрон и эстрадиол, формируя женский фенотип.
Нарушения функции яичников (цикла месячных). Это воспаление, опухоли, неизвестные причины (изменения внешней среды, эмоциональные расстройства). Это временные нарушения функции центров головного мозга, которые контролируют секрецию гипоталамических рилизинг-факторов.
73. Классификация ( рис. ).
|
ОБУЧАЮЩИЕ ВОПРОСЫ
 |
Эстрадиол
Эстриол
Эстрон
Диэтилстильбэстрол
Местранол
Квинэстрол
Хлортрианисен
 |
Кломифен
Тамоксифен
 |
Прогестерон
Гидроксипрогестерон
Медроксипрогестерон
Норэтиндрон
Норгестрел
Левоноргестрел
 |
Мифепристон
Эстрогены, образующиеся у женщин.
Яичники секретируют: 1) эстрадиол, 2) эстрон, 3) эстриол. В печени эстрадиол превращается в эстрон и эстриол. Кроме того, вырабатываемые надпочечниками женщин андрогены в периферических тканях превращаются в эстрон и эстриол.
Эстрогены подвергаются выраженному метаболизму при первичном прохождении через печень и не используются через рот. Их вводят внутримышечно. Для синтетических агонистов эстрогенов характерен менее выраженный метаболизм при первичном прохождении через печень. Поэтому они эффективны при приеме через рот.
Агонисты эстрагенов нестероидной структуры. Это: диэтилстильбэстрол, квинэстрол и хлортрианисен.
73. Фармакодинамика (рис. ).
Эстрогены и агонисты диффундируют через клеточную мембрану и связываются со специфическими рецепторными белками в цитоплазме. Активированный стероид – рецепторный комплекс проникает в ядро. Он взаимодействует с ДНК и стимулирует синтез и-РНК. синтез специфических белков. Белки реализуют физиологические функции. [Примечание. Эстрогены избирательно активируют синтез различных видов и-РНК в различных тканях-мишенях. Поэтому являются тканеспецифичными].
Физиологические эффекты.
Половое созревание женщин.
Эстрогены стимулируют развитие влагалища, матки, маточных труб, молочных желез. Ускоряют рост и закрытие эпифизов длинных трубчатых костей. Стимулируют рост подмышечных и лобковых волос. Изменяют распределение жира на теле, что создает женский фенотип. Стимулируют пигментацию (соски, половые органы).
73. Применение эстрогенов.
Для заместительной терапии у больных с недостаточностью этих гормонов. Это: 1) недоразвитие яичников, 2) климакс, 3) кастрация. В комбинации с другими стероидными гормонами – для предотвращения зачатия. [Примечание. Дозы эстрогенов, используемых для заместительной терапии, составляют примерно 1/5 доз гормонов, используемых в качестве оральных противозачаточных средств. Поэтому побочные эффекты при заместительной терапии эстрогенами менее выражены, чем у женщин, принимающих эстрогены с противозачаточной целью] (рис. 27.2).
Постменопаузальная гормональная терапия.
Лечение эстрогенами используется у женщин с климаксом, страдающих “горячими приливами”, атрофическими вагинитами, а также у женщин с риском остеопороза. Для женщин, которые не подвергались удалению матки, к эстрогенам добавляют прогестин. Комбинированная терапия снижает риск рака эндометрия, связанного с лечением эстрогенами.
Первичный гипогонадизм. У девочек 11-13 лет с гипогонадизмом назначают эстрогены и прогестины. При этом происходит стимуляция развития вторичных половых признаков.
Лечение метастазирующего рака молочной железы.
Если в опухолевых клетках имеются рецепторы эстрогенов, то введение больших доз эстрогенов может привести к остановке роста или регрессии опухоли молочной железы.
Механизм действия. Не известен. [Примечание. Это парадоксально, потому, что в физиологических количествах эстрогены стимулируют рост молочной железы].
Противозачаточное действие. Синтетические эстрогены широко используются с противозачаточной целью, часто в комбинации с прогестином.
Фармакокинетика.
Природные эстрогены легко всасываются из ЖКТ, кожи и слизистых оболочек; а также после внутримышечного введения. Введенные через рот быстро метаболизируются и частично инактивируются микросомальными ферментами печени.
Синтетические аналоги эстрогенов (например, местранол) хорошо всасываются после введения через рот, нанесения на кожу, слизистые. Метаболизируются медленнее, чем природные эстрогены. Жирорастворимы. Накапливаются в жировой ткани, из которой медленно высвобождаются. Поэтому синтетические аналоги эстрогенов обладают пролонгированным эффектом и силой действия, сравнимой с природными. Этинилэстрадиол в форме ТТС эффективен при климактерических симптомах.
Эстрогены гидроксилируются в печени с последующим образованием глюкуронидов или сульфатов. Последние неактивны и выводятся с мочой. [Примечание. У людей с поражением печени уровень эстрогенов в плазме может повышаться, вызывая феминизацию у мужчин или избыток эстрогенов у женщин].
Побочное действие. Тошнота и рвота. Болезненность молочных желёз, разрастание эндометрия и маточные кровотечения. Гиперпигментация, обострение мигрени, и повышение кровяного давления. Отёки (задержка воды и натрия). Снижают ток желчи, повышая частоту холестазов и заболеваний желчного пузыря. Диэтилстильбэстрол может вызывать редко встречающуюся прозрачно-клеточную аденокарциному шейки матки или влагалища дочерей, матери которых принимали лекарство в раннем периоде беременности.
Противопоказания. Эстроген-зависимые опухоли. [Например. Рак эндометрия].
Антагонисты эстрогенов.
Природные.
Изменяют действие эстрогенов или обладают противоположным действием. Это: 1) прогестины и 2) андрогены.
Синтетические.
Кломифен и тамоксифен.
Ингибируют действие эстрогенов за счет блокады их рецепторов. Они являются: 1) “конкурентными антагонистами” или 2) “слабыми агонистами” эстрогенов. Кломифен также вмешивается в отрицательную обратную связь эстрогенов с гипоталамусом и гипофизом. Поэтому повышает секрецию гонадотропин – релизинг гормона и гонадотропинов. Это вызывает стимуляцию функции яичников. Кломифен применяют для лечения бесплодия, обусловленного ановуляторными циклами.
Тамоксифен используют для лечения прогрессирующего рака молочной железы у женщин во время климакса. [Примечание. В норме рост молочной железы стимулируют эстрогены. Поэтому понятно, почему антагонисты эстрогенов эффективны при раке молочной железы.
Введение. Через рот или в инъекциях.
Побочное действие. Обратимое.
Прогестины.
Прогестерон.
Наиболее важный природный прогестин. Образуется у женщин (жёлтым телом, преимущественно во второй половине менструального цикла и плацентой) и у мужчин в ответ на лютеинизирующий гормон. Также синтезируется в корковом слое надпочечников обоих полов. Прогестерон усиливает секрецию эндометрием. Это создает условия для имплантации эмбриона. Высокие уровни прогестерона во второй половине менструального цикла (лютеиновая фаза) ингибируют образование гонадотропина и последующую овуляцию. При наступлении зачатия, продолжающаяся секреция прогестерона поддерживает эндометрий в благоприятном состоянии для продолжения беременности и снижает сократительную способность матки. Если зачатия нет, высвобождающийся из жёлтого тела прогестерон приводит к появлению менструации.
Механизм действия. Прогестерон взаимодействует рецептором в цитоплазме клеток-мишеней. Прогестерон – рецепторный комплекс проникает в ядро, где взаимодействует с ядерным хроматином, стимулируя синтез специфических РНК.
Применение. Контрацепция. Прогестины используют в комбинации с эстрогенами или в последовательном режиме. Природный прогестерон применяют редко. Он быстро метаболизируется. Поэтому имеет низкую биодоступность. Синтетические прогестероны инактивируются медленнее. Это: гидроксипрогестерон, медроксипрогестерон, норэтиндрон, и норгестрел.
Применение. Дисменорея, эндометриоз, рак эндометрия, галакторея.
Фармакокинетика. Прогестерон быстро всасывается из ЖКТ. Имеет короткий период полужизни, потому, что почти полностью метаболизируется при прохождении через печень. Глюкурониды прогестерона выводятся почками.
Антагонисты прогестеронов.
Мифепристон.
Механизм действия. Блокирует рецептор прогестерона в цитоплазме клеток-мишеней.
Дата добавления: 2018-10-27; просмотров: 465; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!