Фармакологические исследования
УДК 547.312
М.А. Дюсебаева*, Ж. Женис, Ш.А. Ахмедова
Казахский национальный университет имени аль-Фараби, Казахстан, г. Алматы
*E-mail: Moldyr.Dyusebaeva@kaznu.kz
Синтез и изучение реакционной способности ацетиленовых спиртов гетероциклического ряда
Осуществлен синтез потенциально биологически активных ацетиленовых аминоспиртов гетероциклического ряда (пиперидина и морфолина) в условиях реакции Манниха и получены их ацильные производные. Изучена фармакологическая (антибактериальная и спазмолитическая) активность синтезированных соединений, а также острая токсичность. Исследование показали, что соединение ДМАЭ-4 обладает спазмолитической активностью, при низкой токсичности.
Ключевые слова: пиперидин, морфолин, ацетиленовые спирты, реакция Манниха, биологическая активность.
М.А. Дюсебаева, Ж. Жеңіс, Ш.А. Ахмедова
Гетероциклды қатардың ацетиленді спирттерінің синтезі және олардың реакциялық қабілеттерін зерттеу
Манних реакциясы шарттарымен гетероциклды қатардың (пиперидин мен морфолин) биологиялық активті ацетиленді аминоспирттері синтезделді және олардың ацильді туындылары алынды. Синтезделген қосылыстардың фармокологиялық (антибактериалдық және спазмолитикалық) активтіліктері және токсикалық қабілеті зерттелді. Зерттеулер нәтижесі бойынша, ДМАЭ-4 қосылысы төмен токсикалық қасиет көрсетеді және спазмолитикалық активтілікке ие.
|
|
|
Кілтті сөздер: пиперидин, морфолин, ацетиленді спирт, Манних реакциясы, биологиялық активтілік.
М.А. Dyusebaeva, Zh. Zhenis, Sh.S. Akhmedova
Synthesis and study of reactionary ability of acetylenes
Alcohols of heterocyclic type
A synthesis of potentially biologically active heterocyclic amino alcohols of acetylene (piperidine and Morpholine) under the conditions of Mannich reaction accomplished and received their acyl derivatives. Pharmacological activity (antibacterial and antispasmotic) of synthesized compounds, also acute toxicological characteristics studied. The study showed that the combination of DMAE-4 has antispasmodic activity with low toxicity.
Key words: piperidine, morpholine, acetylenes alcohols, Mannich reaction, biologically activity.
Введение
Одной из важных задач синтетической органической химии является поиск новых биологически активных веществ, среди которых особое место занимают производные пиперидина и морфолина. Это широкий спектр биологической активности: лекарственные свойства, рост регулирующая активность, пестицидное действие. Пиперидиновый цикл входит в структуру молекул таких известных лекарственных средств как морфин, кокаин и атропин [1]. Именно это дало толчок развитию работ по синтезу синтетических заменителей природных лекарственных веществ. Несмотря на значительное число полученных к настоящему времени синтетических препаратов с лекарственным действием, задача поиска новых более эффективных биологических веществ на основе промышленно доступных реагентов представляет определенный интерес.
|
|
|
Работами в области азотсодержащих гетероциклов показано влияние природы радикала на биологические и химические свойства. В частности введение кратной связи (тройной или двойной) способствует увеличению биологической активности, снижению токсичности и раздражающего действия.
Основная часть
Настоящая работа является продолжением систематических исследований [1] в области синтеза новых потенциально биологически активных соединений, изучения их реакционной способности, выявления взаимосвязи между биологической активностью и химическим строением производных аминов гетероциклического ряда.
Для синтеза аминоспиртов, нами была использована реакция Манниха, которая является наиболее распространенным методом синтеза ацетиленовых аминов. Это конденсация формальдегида с аминами и подвижным атомом водорода (СН-кислотный компонент).
Нами в качестве СН-кислотной компоненты был использован – диметилэтинилкарбинол, в качестве аминной компоненты – морфолин, пиперидин, конденсирующий агент – параформ. В виду того, что в карбинолах могут принимать участие два реакционных центра – этинильный и гидроксильный атомы водорода, реакция аминометилирования проводилась в присутствии каталитических количеств полухлористой меди. Роль солей меди заключается в образовании π-комплекса с тройной связью, что увеличивает кислотность ацетиленового водорода. Однохлористая медь также образует с амином комплекс, в результате чего подвижность гидроксильной группы увеличивается в N-оксиметиламине (образующегося в результате взаимодействия формальдегида с амином), что приводит к выделению воды. Предполагается, что элементный акт проходит в комплексной ячейке типа [2]:
|
|
|
Нами были синтезированы 1-(4′-метил-4′-оксипентин-2′-ил)-амины (1-2). Реакцию проводили при нагревании в течении 6 часов в присутствии каталитических количеств полухлористой меди.
Синтезированные соединения (1-2) получены в виде оснований и гидрохлоридов.
Дополнительно снят масс-спектр 1-(4′-метил-4′-оксипентин-2′-ил)-морфолина (2). В спектрограмме наблюдается пик молекулярного иона с m/z = 183 (рисунок 1) и имеется следующий набор осколочных ионов: 165 (26%), 139 (42%), 108 (15%), 100 (100), 86 (73%), 54 (7%), 42 (12%). Подавляющая часть полного ионного тока в масс-спектре исследованного соединения соответствует азотсодержащим ионам (рисунок 2).
|
|
|
Рисунок 1 – Масс-спектр 1-(4′-Метил-4′-оксипентин-2′-ил)-морфолина (2)
Рисунок 2 – Схема фрагментации 1-(4′-метил-4′-оксипентин-2′-ил)-
морфолина (2)
В развитии предыдущих исследований и с целью выяснения зависимости активность-структура в результате замены гидроксильной группы на сложноэфирную в ряду ацетиленовых аминов (1-2) нами осуществлены синтезы гидрохлоридов 1-(4′-метил-4′-бензоилоксипентин-2′-ил)аминов (3-4). Ацилирование проводится в присутствии пиридина при нагревании.
Таким образом, на основе ацетиленовых аминоспиртов получено 4 соединений, для которых проведен биоскрининг и определена токсичность.
Состав и строение синтезированных соединений (1-4) подтверждены даными ИК-, ПМР-спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии, элементного анализа.
Фармакологические исследования
Антибактериальная, спазмолитическая активность и острая токсичность новых синтезированных производных пиперидина изучалась в лаборатории ТОО НПО «Медбиофарм» (д.м.н. С.Н.Шин, к.б.н З.А.Исханова).
Изучена спазмолитическая активность для новых соединений:
- ДМА-1 - гидрохлорид 1-(4′-метил-4′-оксибутин-2′-ил)-морфолина (2);
- ДМА–2 - гидрохлорид 1-(4′-метил-4′-бензоилоксипентин-2′-ил)-пиперидина (3);
- ДМАЭ-1 - гидрохлорид 1-(4′-метил-4′-бензоилоксипентин-2′-ил)-морфолина (4);
Спазмолитическая активность изучалась на изолированном кишечнике лабораторных крыс. Острая токсичность изучалась при внутрибрюшинном введении белым беспородным мышам обоего пола и массы 17-23 грамма.
Биологическая активность и токсичность новых соединений сопоставлялась с данными эталонных препаратов, в качестве которых были избраны но-шпа (спазмолитическая активность).
Данные исследования свидетельствуют о том, что соединение ДМАЭ-4 обладает спазмолитической активностью при ацетилхолиновом спазме, однако в целом уступает но-шпе.
Изучение острой токсичности показало, что для новых производных гетероциклов характерна низкая токсичность.
Таблица 1 - Физико-химические характеристики и данные элементного анализа синтезированных соединений (1-4)
| № соед | Т.кип., 0С/ р мм.рт.ст. (Т.пл0С) | Найдено, % | Вычислено, % | ИК-спектр, υ, см-1 | ||||||
| С | H | N | C | H | N | С≡С | ОН (С=О (сл.эф)) | Ph | ||
| 1 | 142/1 | 72.88 | 10.56 | 7.73 | 72.54 | 10.29 | 73.05 | 2125 | 3400 | - |
| 2 | 144/1 | 65.54 | 9.35 | 7.64 | 65.98 | 9.42 | 7.91 | 2125 | 3390 | - |
| 3 | 199-201 (Т.пл0С) | 67.18 | 7.46 | 4.35 | 67.29 | 7.96 | 4.65 | 2120 | 1740 (С=О (сл.эф)) | 1400-1600 |
| 4 | 174-176 (Т.пл0С) | 63.06 | 6.80 | 4.32 | 63.62 | 7.69 | 4.37 | 2115 | 1735 (С=О (сл.эф)) | 1450-1610 |
Экспериментальная часть
Дата добавления: 2018-10-27; просмотров: 263; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!