Наша плоть и кровь. Гонка вооружений, человеческая раса и естественный отбор
Смертельные враги человека – это не его собратья с другого континента или другой расы; это проявления внешнего физического мира, которые ограничивают возможности и влияние человека, болезнетворные микроорганизмы, которые на него нападают, и одомашненные растения и животные, а также насекомые, которые переносят этих микробов.
У. К. Олли. «Социальная жизнь насекомых» (1939)
Говорят, что чаще всего перед смертью люди произносят следующие слова: «Эй, подержите мое пиво и смотрите, что сейчас будет!»
Возможно, то же самое сказал один несчастный в 1979 г. в Орегоне. Прилично выпив в дружеской компании, этот здоровый 29‑летний парень проглотил на спор 10‑сантиметрового тритона. Через десять минут у него онемели губы. Потом он почувствовал оцепенение и слабость и сообщил друзьям, что умирает. Он отказался ехать в больницу, и вскоре у него остановилось сердце. Работу сердца удалось восстановить, но вся другая медицинская помощь оказалась бесполезной, и бедняга умер менее чем через сутки. За то, что этот человек был первой и пока единственной жертвой яда тритона, а также за то, что он добровольно избавил человечество от своих генов, я номинирую этого отважного гурмана на Дарвиновскую премию[16].
Кроткие, милые и изящные тритоны ни у кого не вызывают страха. Однако желтобрюхий орегонский тритон (Taricha granulosa ) является исключением. В его коже содержится столько тетродотоксина (TTX), что его достаточно, чтобы убить несколько человек. TTX – мощный блокатор ионных каналов еще одного типа – натриевых каналов, которые необходимы для проведения нервного импульса. TTX вызывает паралич, нарушает дыхательную функцию и работу сердца и даже в небольших дозах приводит к смерти. Этот токсин стал широко известен в связи с популярностью такого азиатского блюда, как рыба фугу, в которой также содержится довольно много TTX. Заплатите 400 долларов за порцию, и имеющий специальное разрешение повар‑эксперт приготовит вам этот деликатес таким образом, что вы сможете насладиться изумительным (как утверждают) вкусом, не наглотавшись яда. Тем не менее с 1974 по 1983 г. в Японии было зарегистрировано 646 случаев отравления фугу, причем 179 из них оказались смертельными. Я был в Японии и советую вам лучше попробовать терияки и темпуру.
|
|
|
Зачем тритону с массой тела не более 20 граммов носить в себе столько яда, что им можно убить 90‑килограммового мужчину? Тот парень из Орегона стал жертвой собственной глупости и своеобразной «гонки вооружений» в живой природе. Желтобрюхий тритон пребывает в состоянии непрерывной войны с подвязочной змеей Thamnophis sirtalis. Если тритона проглотит лягушка‑бык или еще кто‑нибудь, он выживет – единственным хищником, устойчивым к его яду, является подвязочная змея.
|
|
|
Отдельные экземпляры змей различаются по чувствительности к яду, а отдельные экземпляры тритонов – по количеству вырабатываемого ИХ. Кроме того, разные популяции змей и тритонов характеризуются разной степенью устойчивости и ядовитости соответственно. Такая ситуация создает условия для «коэволюционной» гонки вооружений; при этом естественный отбор благоприятствует появлению все менее восприимчивых к яду змей и все более ядовитых тритонов. Эскалация гонки вооружений в ходе эволюции приводит к появлению чрезвычайно ядовитых тритонов, легко убивающих других хищников, и невосприимчивых змей, способных переварить ядовитых тритонов.
Такая гонка вооружений – пример эволюции в ускоренном режиме. Активный отбор с обеих сторон ускоряет эволюционные изменения, что позволяет биологам изучать животных в процессе их эволюции.
Все змеи, пытающиеся переварить тритона, демонстрируют некоторые признаки отравления TTX: они не могут держать голову, становятся пассивными и не способны управлять своим телом. В лабораторных экспериментах большинство змей выпускают проглоченных тритонов и потом выздоравливают. Но даже самые крупные змеи, которым удается проглотить тритона целиком, иногда оказываются парализованными и погибают. И лишь немногие переваривают тритонов без вреда для собственного здоровья.
|
|
|
Возможно, вас заинтересует вопрос: почему змеи все же охотятся на такую опасную добычу? Ответ очевиден для каждого, кто когда‑либо голодал. Приходится выбирать между голодом и недомоганием. Змеи с более высоким порогом чувствительности могут питаться тритонами, а с более низким – не могут. Да, змея может отравиться, но это лучше, чем остаться голодной. И, поскольку устойчивость передается по наследству, потомки более устойчивых особей также будут иметь это «преимущество» над потомками менее устойчивых особей. Это как салат из желе и зефира на пикнике. Меня от него тошнит, но зато редкие любители могут наконец съесть столько, сколько захотят.
Если бы тритоны или фугу составляли важный элемент нашего рациона питания, мы, возможно, также вступили бы с ними в гонку вооружений. К несчастью для того парня из Орегона, это не так. Однако мы, люди, находимся в непримиримой схватке с другими смертельными врагами. Некоторые баталии оставили заметный след в геноме отдельных групп населения, а какие‑то еще не выиграны.
|
|
|
В этой главе я хочу рассказать о том, какие эволюционные процессы происходят с человеком и оставляют следы в нашей крови, плоти и ДНК. Сначала мы посмотрим, как физическая среда влияет на нашу эволюцию и генетику. Затем поговорим о том, каким образом гонка вооружений с различными инфицирующими агентами повлияла на историю человечества и человеческий геном. Мы с вами являемся потомками наиболее приспособленных – тех, кто смог пережить малярию, чуму, оспу и всевозможные другие напасти, и некоторые из наших генов хранят следы этих событий. Наконец, я расскажу о том, как в организме человека, также в результате эволюционного процесса, возникают раковые опухоли и как понимание механизмов этого процесса помогает создавать новое оружие для борьбы с раком. На этих примерах мы еще раз убедимся в том, что естественный отбор проявляется всякий раз, когда возникают различия между особями и начинается борьба за существование. Мы также увидим, что мутации и отбор – это отнюдь не «сухая теория», а по‑прежнему вопрос жизни и смерти.
Человек против солнца
Одно из наиболее явных различий между людьми из разных частей света заключается в цвете кожи. Является ли цвет кожи продуктом эволюции под действием естественного отбора? Или, напротив, цвет кожи – это «всего лишь» отражение родства людей, живущих в одном и том же регионе?
Эти вопросы интересовали людей на протяжении долгого времени. Теории о значении цвета кожи человека стали появляться еще до Дарвина. Во время работы над книгой «О происхождении видов» Дарвин ничего не знал о том, что примерно за 40 лет до этого американский врач Уильям Чарльз Уэллс удивительно четко сформулировал суть принципа естественного отбора. Более того, он связал естественный отбор с некоторыми факторами, влияющими на разнообразие признаков в человеческой популяции.
Уэллс родился в 1757 г. в Южной Каролине в семье иммигрантов из Шотландии. Родители отправили его учиться в Шотландию, где в возрасте 13 лет он поступил в Университет Эдинбурга, но уже в 1771 г. вернулся в Чарльзтаун, чтобы брать уроки у доктора Александера – известного энтузиаста‑ботаника и приверженца идей Карла Линнея. После окончания учебы Уэллс начал работать терапевтом, но наибольших успехов он достиг в исследованиях в области физиологии. Круг его интересов был широк: от механизма сокращения мышц до восстановления зрения. Он первым правильно объяснил механизм образования росы, за что Лондонское королевское общество вручило ему медаль Румфорда.
В 1813 году он написал статью, которая в стиле того времени была озаглавлена «Доклад о женской особи белой человеческой расы, часть кожи которой напоминает кожу негра». Статья была опубликована только в 1818 г., уже после смерти автора, в составе более полного труда, включавшего также его автобиографию (рис. 7.1).
Рис. 7.1. Фронтиспис брошюры Уильяма Чарльза Уэллса, опубликованной после его смерти в 1818 г Уэллс первым правильно изложил идею естественного отбора. Текст на странице:
Два эссе. Первое – «О едином зрении двумя глазами», второе – «О росе». Письмо к достопочтенному Ллойду, лорду Кениону, и Доклад о женской особи белой человеческой расы, часть кожи которой напоминает кожу негра, с некоторыми наблюдениями о причинах различия цвета и формы людей белой и черной расы. Написано покойным Уильямом Чарльзом Уэллсом, доктором медицины, членом Королевского общества. А также Воспоминания о его жизни, изложенные им самим.
Лондон. Отпечатано для Арчибальда Констабля и Ко, Эдинбург. 1818.
Фотография любезно предоставлена библиотекой Университета Висконсина.
Уэллс не только сообщил о своих открытиях, но сделал также «Некоторые наблюдения о причинах различия цвета и формы людей белой и черной расы».
Уэллс отмечал, что «негры и мулаты» обладают иммунитетом против некоторых тропических болезней. Он также обратил внимание на то, что животные каждого вида в какой‑то степени различаются и что производители улучшают свойства породы одомашненных животных с помощью селекции. А затем он сделал тот же шаг, что и Дарвин 40 лет спустя, и отметил, что все, чего производители добиваются искусственно, «по‑видимому, с той же эффективностью, хотя и более медленно, осуществляется в природе, что выражается в формировании разнообразия людей, наиболее приспособленных для жизни в той стране, которую они населяют. В случайном разнообразии, которое проявлялось у первых разрозненных обитателей Центральной Африки, находились такие, которые лучше остальных переносили местные болезни. Эта раса впоследствии разрослась, а другие исчезли; не только из‑за неспособности противостоять болезням, но и из‑за неспособности выдержать соперничество со своими более сильными соседями. Мне кажется очевидным, что цвет кожи представителей наиболее сильной расы был темным. Но возможность возникновения различных форм продолжала существовать, поэтому со временем появлялись все более и более темные расы, а поскольку самый темный цвет кожи лучше всего соответствовал климату этих мест, он стал наиболее распространенным, если не единственным, цветом кожи в тех конкретных местах, откуда он произошел».
Дарвин узнал о работе Уэллса через несколько лет после публикации книги «О происхождении видов». В более позднем издании Дарвин привел обзор многих трудов на тему эволюции, предшествовавших выходу «Происхождения видов», в виде «Исторического наброска». В четвертом издании своей книги, увидевшем свет в 1866 г., Дарвин писал о том, что Уэллс «отчетливо» распознал «принципы естественного отбора» и что в трудах Уэллса «существование естественного отбора было признано впервые». Дарвин был прав в том, что отмечал заслуги Уэллса, но был ли Уэллс прав в своих суждениях относительно влияния естественного отбора на цвет кожи? Чтобы оценить справедливость гипотезы Уэллса, нужно познакомиться с законами физиологии и генетики, которые определяют цвет кожи, и проанализировать гены представителей различных этнических групп.
Цвет кожи (и волос) в первую очередь определяется относительным содержанием пигмента меланина, синтезируемого специализированными клетками кожи, называемыми меланоцитами. Процесс образования меланина изучен достаточно хорошо, а ключевой элемент этого процесса нам с вами уже знаком – это рецептор меланокортина‑1 (MC1R ), ответственный также за окраску меха, перьев и чешуи животных. Синтез меланина контролируется гормоном гипофиза, называемым α‑меланоцит‑стимулирующим гормоном (α‑MSH ), который связывается с MC1R меланоцитов и стимулирует образование меланина. Затем меланин из специализированных клеток переносится к клеткам кожи и волос.
Другой путь синтеза меланина стимулируется ультрафиолетовым излучением. Ультрафиолет способствует синтезу MC1R и α‑MSH , что в свою очередь приводит к повышению уровня синтеза меланина. Именно это происходит в нашей коже, когда мы загораем.
Пигмент меланин – природный экран, защищающий нас от солнца. Он очень эффективно поглощает солнечный свет с разной длиной волны, включая ультрафиолетовую составляющую. Ультрафиолет оказывает пагубное действие на клетки. Хуже того, он действует непосредственно на ДНК и вызывает изменения, повреждающие заключенную в ней информацию. Таким образом, ультрафиолет – это мощный мутаген. Химические вещества, используемые в составе искусственных солнцезащитных кремов, подбирают по их способности поглощать ультрафиолетовое излучение. Однако важно знать, что ультрафиолет не только вреден, но и полезен. Он необходим для образования в коже витамина D3, который играет важную роль в усвоении кальция, а кальций в свою очередь необходим для образования и сохранения костной ткани. При недостаточности витамина D развивается остеопороз, а при крайней недостаточности – рахит. Вот почему для предотвращения недостаточности витамина D его иногда добавляют в молочные продукты.
Количество ультрафиолетового излучения, достигающего поверхности земли, в разных регионах разное. Интенсивность излучения и его влияние на человека зависят от ряда факторов. К ним относится длина пути, пройденного излучением через слои атмосферы (этот параметр в свою очередь зависит от времени года, времени суток и географической широты), высота над уровнем моря, содержание газов в атмосфере, а также отражающие свойства поверхности (наличие снега, воды и т. д.). Наиболее высокое содержание ультрафиолетовой составляющей в солнечном свете имеет место в пределах 30 градусов широты по обе стороны от экватора. А вот зимой в Бостоне солнечного света недостаточно, чтобы запустить синтез витамина D в коже.
Недавно Нина Яблонски и Джордж Чаплин из Калифорнийской академии наук обнаружили тесную связь между уровнем ультрафиолетовой радиации и вариациями в пигментации кожи людей в разных регионах мира. Являются ли внешние условия причиной различий в цвете кожи? И если это так, откуда нам известно, что цвет кожи находился под влиянием естественного отбора?
Чтобы ответить на эти вопросы, логичнее всего начать с анализа генов MC1R у светлокожих и темнокожих индивидов. Светлокожие жители Северной Европы, такие как шотландцы или ирландцы, часто имеют рыжие волосы и веснушки, а их кожа гораздо чувствительнее к солнечному свету, чем у более темнокожих людей. Анализ наследования цвета кожи и волос показывает, что он имеет непосредственное отношение к вариациям гена MC1R как у людей, так и у животных. Рыжий цвет волос европейцев и их предков практически всегда связан с рядом специфических мутаций гена MC1R, вызывающих замену одной аминокислоты на другую. У европейцев и азиатов уже обнаружено 13 различных вариантов гена MC1R, десять из которых вызывают изменения в соответствующем белке, а три оставшиеся ничего не меняют (они являются синонимичными).
Напротив, у африканцев обнаружено пять вариантов гена MC1R, и все они являются результатом синонимичных мутаций. Различное соотношение несинонимичных и синонимичных замен в гене MC1R у людей неафриканского (10:3) и африканского (0:5) происхождения является статистически значимым и не может быть случайным. Гораздо более вероятно, что что‑то препятствовало возникновению замен в гене MC1R у африканцев. И этим чем‑то был, конечно же, естественный отбор. Мутации в гене MC1R, безусловно, случались. Об этом можно судить по наличию пяти синонимичных вариантов. Но малочисленность мутаций у африканцев и их синонимичный характер позволяют предположить, что естественный отбор поддерживал высокий уровень синтеза меланина. И это объяснение выглядит очень разумным, поскольку меланин выполняет важную защитную функцию в регионах с высокой интенсивностью солнечного света и ультрафиолетового излучения.
Таким образом, Уэллс был прав, предполагая, что темный цвет кожи «лучше подходит» африканцам.
Поскольку европейцы так разнородны, а кожа у них более светлая, возникает вопрос, связано ли это с отбором индивидов с более светлой кожей или с ослаблением отбора индивидов с высоким уровнем продукции меланина. В настоящий момент существуют весомые аргументы в пользу обеих теорий. В северных широтах естественный отбор индивидов с высоким уровнем продукции меланина может ослабевать. Однако, поскольку поглощение определенного количества ультрафиолета необходимо для стимуляции синтеза витамина D, возможно, светлая кожа является адаптацией к жизни в регионах с меньшей интенсивностью солнечного света. Так или иначе, эволюция цвета человеческой кожи и гена MC1R говорит о том, что по мере расселения людей по миру условия отбора изменялись, причем количество и качество солнечного света были лишь одной из переменных.
Другим важным фактором, влияющим на историю развития человечества, были и остаются различные болезнетворные организмы, специфические для конкретных регионов. Уэллс предположил, что, поскольку темнокожие люди имеют иммунитет к определенным заболеваниям, причиной этого преимущества мог быть темный цвет кожи. Мы увидим, что данное предположение ошибочно, однако наблюдение Уэллса об устойчивости к заболеваниям и его мысль о том, что способность противостоять болезням является одним из важнейших условий адаптации, безусловно, ведут в правильном направлении. Инфекционные болезни – мощный фактор отбора, заметно повлиявший на эволюцию человека. Изучение роли инфекций также помогает объяснить закономерности распространения некоторых генетических заболеваний в некоторых популяциях. Одну из таких закономерностей смог объяснить другой врач, о вкладе которого в развитие науки упоминают незаслуженно редко.
Бактериологическая война
В 1930–1940‑х годах Энтони Эллисон работал на ферме в высокогорном районе Кении, возвышающемся над Великим разломом. Еще в школьные годы Эллисон обратил внимание на большое разнообразие растений и животных, встречающихся только в определенных районах, а также на обилие местных племен и их языков. Поездка к археологу Луису Лики на раскопки в знаменитом ущелье Олдувай зародила в Эллисоне интерес к происхождению и эволюции человеческого рода. Подростком он прочел книги Дарвина «О происхождении видов» и «Происхождение человека», а позднее в Оксфордском университете познакомился с математическими выкладками Р. А. Фишера, Дж. Б. С. Холдейна и Сьюэла Райта, связавшими законы эволюции и селекции с генетикой. Пока Эллисон учился, еще не существовало доказательств влияния естественного отбора на человеческие гены. Благодаря новым научным открытиям, а также собственным способностям в самом начале своей научной карьеры Эллисон смог найти такие доказательства.
В 1949 году, оканчивая фундаментальный курс естественных наук и только начиная учиться медицине, Эллисон принял участие в экспедиции на гору Кения, организованной Оксфордским университетом. Однокурсники Эллисона больше интересовались местными растениями и насекомыми, а сам он собирал образцы крови представителей различных племен по всей территории страны для определения группы крови и других исследований.
Одной из важнейших задач было выявление случаев серповидно‑клеточной анемии. Эта болезнь, открытая в 1910 г., получила свое название от серповидной формы эритроцитов в крови у больных людей (рис. 7.2).
Рис. 7.2. Нормальный и серповидный эритроциты. Аномальная форма эритроцитов объясняется нарушением структуры гемоглобина. Фотография любезно предоставлена Джеймсом Уайтом (медицинский факультет Университета Миннесоты).
Было известно, что эта болезнь имеет рецессивный характер наследования; клетки индивидов, имеющих одну копию мутированного гена (таких людей называют носителями), принимали серповидную форму лишь при определенных условиях, тогда как в крови у людей с двумя мутированными версиями гена всегда содержались аномальные эритроциты, и эти люди были больны. 1949 год стал переломным для понимания причин серповидно‑клеточной анемии. Известный биохимик Лайнус Полинг и его научная группа обнаружили, что в эритроцитах больных серповидно‑клеточной анемией содержится аномальный гемоглобин (белок, переносящий кислород).
В том же году во время экспедиции Эллисон обнаружил, что наличие в крови серповидных эритроцитов было весьма неравномерно распределено у представителей различных племен. Вблизи озера Виктория и на побережье Индийского океана серповидные эритроциты были обнаружены у 20 % населения. В высокогорных или засушливых районах серповидные эритроциты встречались не более чем у 1 % населения. Эллисон стал размышлять над этими наблюдениями. Почему, если серповидно‑клеточная анемия является такой серьезной болезнью, аномальные эритроциты встречаются так часто? И почему представители одних племен поражены этим недугом сильнее, чем представители других?
Эллисону пришла в голову удивительная и по‑настоящему блестящая идея. Он подумал, что широкое распространение серповидных эритроцитов может быть связано с устойчивостью к малярии. Эллисон знал, что малярия и переносящие ее комары гораздо чаще встречаются во влажных низинах, чем в высокогорье, где практически нет источников пресной воды.
Свою идею он смог проверить лишь через несколько лет, когда получил медицинское образование. В 1953 году он продемонстрировал, что носители гена серповидно‑клеточной анемии имеют определенную устойчивость против малярии, а дети с серповидными эритроцитами имеют в крови меньше возбудителей малярии, чем дети с нормальным гемоглобином. Эллисон обследовал около 5 тыс. жителей Восточной Африки и установил, что там, где распространена малярия, до 40 % популяции могут быть носителями серповидных эритроцитов, в то время как в свободных от малярии районах уровень распространения этого признака низок. Эллисон составил карту, которая демонстрировала соответствие между распространением серповидных эритроцитов и малярии на территории Африки (рис. 7.3).
Рис. 7.3. Распространение серповидно‑клеточной анемии и малярии. Карты показывают соответствие между распространением серповидных эритроцитов (справа) и малярийных комаров (слева). Рисунок Лианн Олдс на основании статьи A. C. Allison (2004), Genetics 166:1591.
Обнаруженный эффект не зависел от племенных и языковых различий и показывал, что малярия оказала глубокое воздействие на генетику человека. Эволюция гена серповидно‑клеточной анемии – классический пример действия естественного отбора в человеческой популяции. Удивительно, однако, что в большинстве учебников ничего не сообщается об Эллисоне и его идее о том, что малярия была движущим фактором естественного отбора (см. список литературы).
За 50 лет, прошедших со времен пионерских исследований Эллисона, появилось много новых доказательств того, что малярия оставила в геноме человека весьма заметный след. Серповидно‑клеточная анемия распространена не только в регионах к югу от Сахары, но спорадически возникает также в Греции и Индии. Шестьдесят процентов людей, живущих в районе озера Копаис в центральной части Греции, а также 32 % населения полуострова Халкидики на севере страны являются носителями гена серповидно‑клеточной анемии. Тридцать процентов коренного населения региона Нилгири на юге Индии также несут в себе этот ген. Что общего между этими районами? До недавнего времени, пока не были приняты меры по борьбе с малярией, эти районы отличались высоким уровнем распространения этой инфекции.
Еще более очевидное доказательство этой связи состоит в том, что мутация, которая приводит к появлению серповидных эритроцитов и заключается в точечной замене в шестом триплете соответствующего гена (GAG меняется на GTG), возникала в человеческих популяциях не менее пяти раз: у народа банту, в Бенине, Сенегале и Камеруне, а также в Индии (рис. 7.4). Здесь на примере нашего с вами вида мы снова наблюдаем, как эволюция в точности воспроизводит сама себя.
Рис. 7.4. Мутация, приводящая к образованию серповидных эритроцитов, возникала в человеческой популяции несколько раз. На карте показаны пять регионов (Сенегал (С), Бенин (Б), Центральноафриканская республика (Ц), юг Европы и Индийский полуостров (И)), где возникала одна и та же мутация и откуда она распространилась по другим регионам. Рисунок Лианн Олдс.
В условиях жесткого давления отбора, вызванного малярийным паразитом, мутация, которая опасна для жизни, если присутствует в двух копиях гена, может сохранить жизнь, если присутствует только в одной копии гена. Именно по этой причине «плохие» копии отдельных генов могут сохраняться в популяции.
Аномальный гемоглобин из серповидных эритроцитов – не единственный пример. Фермент, который сокращенно называют G6PD [17], играет ключевую роль в метаболизме глюкозы и поддержании окислительно‑восстановительного баланса внутриклеточной среды. Недостаток этого фермента – наиболее распространенный вариант ферментативной недостаточности, от которой страдают примерно 400 млн человек во всем мире. В разных человеческих популяциях обнаружены 34 различные мутации G6PD , встречающиеся с разной частотой. Хотите знать, где проживают эти популяции?
Если вы скажете, что в малярийных районах, будете совершенно правы! Невозможно представить, что распространение этих вариантов гена в малярийных районах и их отсутствие в тех районах, где малярии нет, является простым совпадением. Действительно, в организме людей с дефицитом G6PD малярийный паразит размножается слабее, чем у людей с нормальной формой фермента. Широкое эпидемиологическое исследование с участием 2000 африканских детей показало, что недостаточность G6PD снижает вероятность заболевания тяжелой формой малярии на 46–58 %. Кроме того, было показано, что в клетках с низким уровнем G6PD рост паразита заторможен. По‑видимому, изменение окислительного состояния внутриклеточной среды эритроцитов с недостатком G6PD нарушает жизненный цикл паразита.
Другие мутации препятствуют развитию малярии, предотвращая проникновение паразита внутрь эритроцитов. Наиболее тяжелую форму малярии вызывает вид Plasmodium falciparum. Другой вид, P. vivax, получил преимущественное распространение в Западной Африке. Этот паразит попадает в эритроциты, связываясь с так называемым фактором Даффи на поверхности клеток. Мутация, препятствующая экспрессии белка Даффи на поверхности эритроцитов, достигает частоты 100 % в некоторых африканских популяциях, тогда как у европейцев и азиатов она встречается крайне редко. В результате этой мутации P. vivax не может проникнуть в эритроциты человека. Очевидно, что мутация гена Даффи поддерживалась естественным отбором в тех регионах, где распространена данная форма паразита.
Жесткое давление естественного отбора, связанное с распространением малярии, влияло на генетическую эволюцию человечества разными способами. Но как долго шел этот процесс? Об этом рассказывают удивительные археологические находки. Симптомы малярии описаны в древнекитайском медицинском трактате «Нэй цзин» («Трактат о внутреннем»), относящемся к 2700‑м гг. до н. э. К IV веку до н. э. малярия широко распространилась в Греции, и именно с ней связывают гибель населения нескольких городов‑государств. Название болезни – mala aria («плохой воздух») – придумали римляне, которые считали, что источником болезни является влажный воздух болотистой местности. Некоторые археологи считают, что малярия сыграла немалую роль в падении Древнего Рима: углубление римлян в малярийные районы подорвало ресурсы империи.
Генетический анализ позволяет ориентировочно определить время, когда малярия начала оказывать влияние на эволюцию человека. Изучая генетические маркеры, связанные с мутациями гена G6PD, Сара Тишкофф из Университета Мэриленда и ее коллеги определили, что две конкретные мутации возникли в последние тысячелетия. Кроме того, по данным ученых из Гарварда и Оксфорда, работающих над совместным проектом по изучению геномов возбудителей малярии, возбудитель наиболее тяжелой формы малярии, Plasmodium falciparum, тоже появился сравнительно недавно – от 3200 до 7700 лет назад.
Есть ли какая‑либо связь между этими датами и что из них следует?
Эти события совпадают по времени с началом широкого распространения сельского хозяйства, возникшего приблизительно 10 тыс. лет назад. Они подтверждают, что малярия начала оказывать влияние на эволюцию человека сравнительно недавно. Вырубая леса и освобождая пространство для посева, люди увеличивали площади хорошо освещаемых водоемов, где размножается малярийный комар Anopheles. Рост популяции комаров, а также увеличение плотности человеческой популяции, в том числе вокруг источников воды, облегчили распространение малярии и положили начало эволюционной гонке вооружений между паразитами, комарами и людьми. В наши дни во всем мире малярией болеет около 300–500 млн человек, и 2 млн ежегодно умирают от этой болезни.
Но малярия – не единственная болезнь, распространение которой повлияло на эволюцию человека и способствовало появлению некоторых наследственных болезней. Возбудитель брюшного тифа, Salmonella typhi, сыграл роль в распространении у белокожих людей мутаций, вызывающих кистозный фиброз (КФ, или муковисцидоз). Наличие двух копий мутантного гена приводит к развитию кистозного фиброза, от которого до недавних пор люди неизбежно умирали, не достигнув 10‑летнего возраста. Однако частота таких мутаций в человеческой популяции гораздо выше, чем можно было бы ожидать от мутаций, вызывающих смертельное заболевание. Лабораторные исследования показали, что бактерия S. typhi использует белок КФ для проникновения в клетки кишечника и что в клетки мышей с наиболее распространенной мутацией проникает значительно меньше бактерий S. typhi. Таким образом, эта мутация обеспечивает определенную устойчивость против возбудителя брюшного тифа. Это значит, что частые эпидемии брюшного тифа в истории человечества вполне могли привести к отбору индивидов, несущих ген кистозного фиброза.
Все патогены проникают в клетки через специфические молекулы на поверхности этих клеток, поэтому мутации этих молекул, помогающие защититься от вируса, могут играть ключевую роль в борьбе между патогенами и человеком. Выяснилось, что некоторые люди невосприимчивы к ВИЧ, поскольку имеют мутацию в гене CCR5, который кодирует часть рецептора, используемого вирусом для проникновения в клетку. Вирус ВИЧ появился слишком недавно, чтобы стать причиной частого возникновения этой мутации. Скорее всего, мутация гена ССR5 была отобрана благодаря ее способности повышать устойчивость к другому патогену. Один из кандидатов на роль такого патогена – вирус геморрагической лихорадки, весьма распространенной в Европе в Средние века.
Обман патогена путем мутации рецептора – лишь один из способов борьбы с микробами и вирусами. Если инфекция все же проникла в организм, то главной линией защиты становится наша иммунная система, у которой есть несколько возможностей для сдерживания, захвата или непосредственного уничтожения патогенов. Патогены в свою очередь выработали множество приемов, позволяющих им избежать столкновения с иммунной системой. Например, они постоянно мутируют и меняют свое обличье, чтобы всегда быть на шаг впереди нас.
В наши дни человек сделал эту гонку вооружений бесконечной, пытаясь уничтожить патогены и их источники. Для борьбы с малярией предпринимались попытки найти способы уничтожения как самого паразита (Plasmodium ), так и его переносчика (Anopheles). Глобальное искоренение малярии началось в 1950‑х гг. и закончилось победой в 1951 г. на юго‑востоке США и в 1979 г. в Европе. Однако в других местах этот процесс, основанный на использовании ДДТ и лекарств для уничтожения комаров и паразитов соответственно, застопорился и спровоцировал новый виток эволюционной гонки вооружений, который, как это ни печально, мы проигрываем.
Например, одним из самых безопасных, дешевых, а когда‑то и самых эффективных средств для борьбы с малярией был хлорохин. Однако мутация одного гена привела к тому, что плазмодий приобрел устойчивость к хлорохину. Эта устойчивость распространилась настолько широко, что препарат стал практически бесполезен. Постепенно возникла устойчивость и к таким препаратам, как мефлохин, хинин, сульфадоксин, пириметамин и другим. Точно так же попытки уничтожить комаров с помощью ДДТ привели к появлению устойчивых к этому препарату комаров (и к катастрофическим последствиям для других животных, в частности для хищников, находящихся на вершине пищевой цепи).
Ситуация критическая, но не безнадежная. На самом деле история эволюции малярии является хорошим примером того, как применение принципов эволюции в медицине (эволюционная медицина) может помочь выйти из замкнутого круга: новое лекарство – новая устойчивость, самое новое лекарство – еще более высокая устойчивость и т. д. Основная идея состоит в использовании связи между мутациями и отбором. Нам известно, что применение практически любого лекарства, действующего на конкретный белок в организме паразита, рано или поздно вызовет невосприимчивость к этому лекарству. Если лекарство применяют достаточно широко, возникают условия отбора, при которых выживают и распространяются только устойчивые к нему формы. Сначала лекарство некоторое время действует успешно, но затем болезнь возвращается вновь и существующие средства уже не могут с ней справиться.
Новый подход состоит в использовании комбинации нескольких препаратов. Идея заключается в том, что вероятность приобретения патогенным организмом устойчивости к двум или большему количеству лекарств определяется вероятностью приобретения устойчивости к каждому из них в отдельности. Допустим, один из 100 млн паразитов устойчив к действию лекарства X или лекарства Y, тогда к действию обоих лекарств окажется устойчивым один паразит из 10 тыс. трлн (100 млн х 100 млн). Другими словами, приобретение патогенным организмом устойчивости к комбинированному препарату является гораздо менее вероятным событием. Комбинированная лекарственная терапия помогает справляться с вирусом СПИДа. Новая комбинированная противомалярийная терапия, основу которой составляет активный компонент, впервые описанный в Китае во II в. до нашей эры, в сочетании с несколькими другими препаратами (возникновение устойчивости к которым является маловероятным), кажется, неплохо работает. Однако этот новый способ дороже, чем лечение хлорохином, и именно поэтому эффективные лекарства в странах Африки до сих пор малодоступны.
Современная гонка вооружений – между пестицидами и вредителями, между лекарствами и паразитами – показывает, что стремление разобраться в связи между мутациями и отбором вызвана не пустым любопытством или прихотью ученых. Это очень серьезный и важный практический вопрос. Надо надеяться, что при помощи нашего головного мозга (еще одного продукта гонки вооружений), биотехнологии (которая в соответствии с дарвиновской моделью переживает эволюционный взрыв) и знания принципов эволюционного развития мы в конце концов обуздаем, а быть может, и вовсе победим малярию. Я завершу данную главу еще одним ярким примером связи эволюции и медицины.
Внутренние враги
В качестве расплаты за то, что мы являемся крупными, сложно устроенными долгожителями, состоящими из триллионов клеток, нам приходится постоянно восполнять запасы некоторых клеток – например, клеток кожи, крови или кишечника. Для создания новых клеток необходимо копирование ДНК, и в ходе этого процесса то и дело возникают ошибки. Хотя мутации в любых клетках организма, за исключением половых клеток (сперматозоидов и яйцеклеток), не передаются следующему поколению, некоторые из них способны спровоцировать внутри нашего организма своеобразную гонку вооружений, которая сегодня чаще всего становится причиной смерти людей. Это рак.
Возникновение опухолей происходит с участием трех ключевых факторов эволюции – случайных мутаций, отбора и времени. Отправной точкой при образовании опухоли являются мутации, которые нарушают механизмы, контролирующие деление клеток и их взаимодействие с окружающими клетками и тканями. Определенные комбинации мутаций обеспечивают клеткам селективные преимущества, которые позволяют им бесконтрольно делиться. По мере роста опухоли в ее клетках появляются новые мутации, позволяющие им покидать свое местоположение, перемещаться и пролиферировать в других органах и тканях (так образуются метастазы).
Последние 30 лет биологи пытались разобраться в генетических и молекулярных механизмах возникновения рака. Одним из серьезных достижений стало открытие специфических генов, которые всегда или часто мутируют при определенных видах рака. Яркий пример – так называемая филадельфийская хромосома, связанная с возникновением хронического миелолейкоза (ХМЛ). При этом типе рака происходит расщепление и соединение хромосом, в результате чего один ген сливается с другим. Это приводит к нарушению контроля мощного регуляторного белка, называемого ABL‑киназой, что способствует опухолевому перерождению клеток. Только в США ежегодно регистрируется 4400 новых случаев заболевания ХМЛ.
Долгое время лечение раковых заболеваний было неспецифическим и основывалось на применении токсичных лекарств и радиации. Эти «слепые» методы разрушают быстро делящиеся клетки, как опухолевые, так и нормальные, и имеют серьезные побочные эффекты. Однако выявление специфических повреждений ДНК при различных типах рака открыло дорогу новым методам лечения, направленным на конкретные патологически измененные молекулы, и теперь для лечения различных типов рака используется новое поколение «рациональных» химиотерапевтических препаратов.
В частности, было создано лекарство, направленно воздействующее на ABL‑киназу в опухолевых клетках, которое оказалось весьма эффективным и сравнительно безопасным. Это лекарство, которое называется гливек или иматиниб, связывается с определенным участком ABL‑киназы и ингибирует действие этого белка. На сегодняшний день гливек является препаратом первой линии для лечения больных с ХМЛ и во многих случаях позволяет достичь ремиссии.
Поскольку вы уже многое знаете о мутациях и отборе, вам будет несложно предсказать, что станет результатом широкого внедрения гливека в медицинскую практику: устойчивость. Гливек оказывает токсичное действие на клетки ХМЛ, и, подобно тому как подвязочная змея из Орегона вырабатывает устойчивость к TTX, а малярийный плазмодий – к противомалярийным препаратам, некоторые опухолевые клетки приобретут устойчивость к гливеку под действием дополнительных мутаций.
Чарльз Сойерс и его коллеги из Медицинского института Говарда Хьюза исследовали механизм возникновения устойчивости к гливеку у пациентов с ХМЛ. Они проанализировали состояние гена ABL‑киназы у пациентов с устойчивостью к препарату и выяснили, что у них в этом гене есть дополнительные мутации. У шести пациентов была обнаружена одна и та же мутация – еще один пример воспроизведения эволюционных событий (рис. 7.5).
Рис. 7.5. Повторное возникновение мутации, обеспечивающей устойчивость к противораковому препарату. Изображен короткий фрагмент белковой последовательности (верхняя строка) и соответствующий фрагмент ДНК (вторая строка), связанные с развитием хронического миелолейкоза (ХМЛ). У шести пациентов с ХМЛ (пациенты 2, 3, 5, 7, 8 и 9) в одном и том же положении возникла мутация (звездочка), заключающаяся в замене основания C на T, в результате которой опухолевые клетки стали нечувствительными к лекарству, связывающемуся с данным белком. Рисунок выполнен Лианн Олдс на основании данных из статьи Gorre et al. (2001), Science 293:876.
Замена в гене ABL‑киназы основания C на T приводила к замене треонина на изолейцин. Поскольку нам известен механизм взаимодействия гливека с ABL‑киназой, мы понимаем, что эта замена изменяет структуру кармана в молекуле белка, в который должен проникать гливек, поэтому препарат больше не связывается с белком и не блокирует его функцию. Если сначала гливек контролировал рост опухолевых клеток и уничтожал их, теперь клетки с такой точечной мутацией способны уходить от действия препарата, и болезнь может возобновляться.
Это, конечно же, плохая новость. Но первое сражение – это еще не вся война.
Теперь, зная о том, что у некоторой части пациентов вырабатывается устойчивость к гливеку, а также о том, что некоторые из мутаций, обеспечивающих клеткам устойчивость, возникают в одном и том же месте, исследователи занялись синтезом новых препаратов. Например, Сойерс и его соавторы из фармацевтической компании Bristol‑Myers Squibb создали другой ингибитор ABL‑киназы (временное название – BMS‑354825), который проявляет активность против 14 из 15 устойчивых к гливеку киназ. Это открытие вселяет надежду на то, что пациентам, которым не помог гливек, смогут подобрать эффективный препарат второй терапевтической линии. Это открытие также создает условия для дополнительной стратегии – комбинированной терапии. Как в случае малярии или ВИЧ, понимание связи между мутациями, отбором и эволюцией помогает выработать новый рациональный план борьбы с одной из форм рака.
Детальное изучение генетических особенностей пациентов с ХМЛ позволило обнаружить в раковых клетках мутации, способствующие устойчивости к гливеку, еще до применения гливека. Это ключевой момент. Сами лекарства или токсины не вызывают устойчивости; вспомним, что мутации возникают случайным образом. Роль лекарств состоит в создании селективных условий, при которых способны выжить только обладающие устойчивостью паразиты, бактерии, вирусы или, как в нашем случае, опухолевые клетки. По мере разрастания опухоли в результате постоянного накопления мутаций опухолевые клетки становятся все более разнородными. Определенная популяция клеток (если опухоль достаточно большая) случайно может стать устойчивой к лекарственному препарату. Поэтому сейчас ведутся исследования с использованием двух (а в дальнейшем, возможно, и трех) ABL‑специфичных препаратов, которые могли бы полностью уничтожить болезнь до появления лекарственной устойчивости. Наилучшая стратегия, безусловно, заключается в том, чтобы нанести удар как можно раньше и как можно сильнее.
Уроки гливека сегодня помогают находить пути лечения многих типов рака. И это дает надежду, что при лечении рака мы научимся лучше учитывать генетические особенности пациентов, предупреждать развитие устойчивости к препаратам и, следовательно, добьемся больших успехов.
Дата добавления: 2018-09-22; просмотров: 260; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!