Индукторы активации Т-л. Т-альфа,бетта; Т-гамма, дельта; CDR1, CDR2, CDR3. Формирование сигнала в ядро клетки при связывании антигенного комплекса с TCR.
Билет № 15.
Антигенпредставляющие клетки, разновидности, экспрессия антигенов гистосовместимости, роль в индукции реакций гуморального и клеточного иммунитета.
Антигенпредставляющие клетки или антигенпрезентирующие клетки (АПК, англ. antigen-presenting cell, APC) — клетки, которые экспонируют чужеродный антиген в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (англ. MHC) на своей поверхности. Т-лимфоциты могут распознавать такие комплексы при помощи Т-клеточных рецепторов (англ. TCR). Антигенпредставляющие клетки процессируют антиген и представляют его Т-клеткам.
Выделяют два типа антигенпрезентирующих клеток: «профессиональные» и «непрофессиональные».
«Профессиональные» антигенпредставляющие клетки очень эффективно захватывают антиген путём фагоцитоза или рецептор-опосредованного эндоцитоза и затем представляют фрагмент этого антигена на своей мембране в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса. Т-клетки распознают этот комплекс на мембране и взаимодействуют с ним. После этого антигенпредставляющие клетки продуцируют дополнительные ко-стимуляторные молекулы, что приводит к активации Т-клетки. Экспрессия этих ко-стимуляторных молекул является характерной чертой «профессиональных» антигенпрезентирующих клеток.
Существует несколько основных типов «профессиональных» антигенпрезентирующих клеток:
|
|
|
· дендритные клетки, которые, вероятно, являются наиболее важными антигенпредставляющими клетками. Активированные дендритные клетки являются особенно эффективными активаторами Т-хелперов, потому что на их поверхности присутствуют ко-стимуляторные молекулы, такие, как белок B7.
· макрофаги, которые являются CD4-положительными клетками и потому могут быть инфицированы вирусом иммунодефицита человека.
· B-лимфоциты, которые несут на своей поверхности (как В-клеточный рецептор) и секретируют специфичные антитела, а также могут захватывать антиген, связавшийся с В-клеточным рецептором, процессировать его и представлять в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса. По отношению к другим видам антигенов В-лимфоциты неактивны как антигенпрезентирующие клетки.
«Непрофессиональные» антигенпредставляющие клетки в норме не содержат молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, а синтезируют их только в ответ на стимуляцию определёнными цитокинами, например, γ-интерфероном.
К «непрофессиональным» антигенпредставляющим клеткам относятся:
фибробласты кожи
эпителиальные клетки тимуса
эпителиальные клетки щитовидной железы
|
|
|
клетки глии
β-клетки поджелудочной железы
клетки эндотелия сосудов
Функции АПК включают:
· захват нативного (неизмененного) антигенного материала путем фагоцитоза, пиноцитоза или рецепторно-опосредованного эндоцитоза;
· частичный протеолиз (процессинг) антигенного материала в эндосомах (или лизосомах) в течение 30-60 мин. при низких pH с высвобождением эпитопов антигенов (антигенных детерминант) - линейных пептидных цепочек длиной 8-11 аминокислот, определяющих специфичность реакции антигена с антителом;
· синтез гликопротеиновых молекул главного комплекса гистосовместимости, или МНС (от англ. Major Histocompatibility Complex), называемого у человека также системой HLA (от англ. Human Leuko-cyte Antigens - антигены лейкоцитов человека);
· связывание синтезированных молекул МНС с эпитопами антигенов;
· транспорт комплексов молекулы МНС/эпитоп антигена на поверхность АПК, где они представляются распознающим их лимфоцитам;
· экспрессию на поверхности клетки (наряду с комплексом мо-лекулы МНС/антиген) ряда добавочных (костимулирующих) молекул, усиливающих процесс взаимодействия с лимфоцитами; наиболее важной из них является В7;
· секрецию растворимых медиаторов (преимущественно ИЛ-1), которые вызывают активацию лимфоцитов.
|
|
|
Характеристика факторов транскрипции при TLR-сигналинге, их функция.
Суммируя рассмотренные выше данные о сигнальных путях, можно констатировать образование 4 транскрипционных факторов, участвующих в развитии воспаления и проявлений врожденного иммунитета: NFKB (ключевой транскрипционный фактор провоспалительных генов), АР-1 (транскрипционный фактор для включения различных иммунологически значимых генов), IRF-7 и IRF-3 (транскрипционные факто- ры, ответственные за включение генов интерферонов — соответственно IFNα и IFNβ). При этом мембранные TLR (TLR-5 и функциональный комплекс TLR-1/TLR-2/TLR-6) участвуют в активации NF-кВ И АР-1, эндолизосомальные TLR (TLR-7, TLR-8 и TLR-9) ответственны за включение этих факторов и дополнительно IRF-7, а мембранные рецепторы (TLR-3 и TLR-4) — за включение NF-кВ И АР-1 и дополнительно IRF-3. Таким образом, TLR, распознающие внеклеточные патогены, передают сигналы, приводящие к экспрессии провоспалительных генов, а TLR, распознающие внутриклеточные патогены (в частности вирусы), помимо провоспалительных, индуцируют гены интерферонов, обеспечивающих противовирусную защиту.
Индукторы активации Т-л. Т-альфа,бетта; Т-гамма, дельта; CDR1, CDR2, CDR3. Формирование сигнала в ядро клетки при связывании антигенного комплекса с TCR.
|
|
|
Говоря о Т-лимфоцитах, мы традиционно имеем в виду Т-лимфо- циты, у которых антигенраспознающий рецептор имеет альфа- и бета- цепи. Это так называемые альфа- и бета-Т-лимфоциты: именно их мы определяем в периферической крови.
Они могут быть Т-хелперами (СБ4+) и Т-киллерами (СБ8 + ). Распознавание чужеродного антигена осуществляется ими в сочетании с собственными молекулами гистосовместимости класса I и класса П. Между тем существует еще одна популяция Т-лимфоцитов, антигенраспознающий рецептор которых имеет гамма- и дельта-цепи; это так называемые гамма- и дельта-Т- лимфоциты, одной из особенностей которых является то, что они обнаруживаются, в основном, в эпителиальной ткани, в связи с чем получили название интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитов. В периферической крови человека их количество не превышает 10%. В покоящемся состоянии интраэпителиальные гамма-, дельта-Т-лимфо- циты не имеют маркеров СБ4 или СБ8, однако после стимуляции они могут дифференцироваться либо в Т-хелперы (СБ4+ клетки), либо в Т-киллеры (СБ8+ клетки). После антигенной активации интраэпителиальные гамма-, дельта-Т-лимфоциты продуцируют соответствующие цитокины, в том числе гамма-ИНФ и альфа-ОНФ. Оказалось, что для распознавания антигена гамма-, дельта-Т-лимфоцитам не нужны молекулы гистосовместимости; антигенная презентация для них осуществляется, в основном, белками теплового шока. К настоящему времени сформировалось представление об интраэпителиальных гамма-, дельта-Т-лимфоцитах, как о сторожевых клетках эпителиальных тканей (первой линии защиты), способных распознать и разрушить как возбудитель, в том числе внутриклеточный, так и собственную эпителиальную клетку, стрессовое состояние которой достигло критического уровня, не совместимого с продолжением нормального функционирования.
Есть данные о том, что гамма-, дельта-Т-лимфоциты способны выделять соответствующие цитокины, регулирующие рост эпителиальных клеток (своеобразное "за- латывание дыр" после разрушения деградированных эпителиальных клеток).
Постулируется, что гамма-, дельта-Т-лимфоциты в хронологическом порядке первыми реагируют на внедрение различного рода возбудителей в эпителиальные клетки различной локализации. Затем сюда мигрируют альфа-, бета-Т-лимфоциты из периферической крови. Рас-познавание антигена, активация гамма-, дельта-Т-лимфоцитов, продукция цитокинов, привлечение гранулоцитов, моноцитов — все это этапы первой линии защиты, естественной резистентности организма. Вслед за этим при участии антигенпрезентирующих клеток и альфа-, бета-Т-лимфоцитов развиваются реакции специфического (адаптивного) иммунитета.
Получены данные о повышении количества гамма-, дельта-Т-лим- фоцитов у больных с аллергическим ринитом, туберкулезом и спон- дилоартропатией. Интересно, что у больных хроническим тонзиллитом количество гамма-, дельта-Т-лимфоцитов оказалось пониженным. Предполагается, что в острой фазе заболевания количество гамма-, дельта-Т-лимфоцитов в эпителиальной ткани увеличено; эти клетки обеспечивают защиту от внедрившегося возбудителя и, одновременно, удаляют стрессированные собственные эпителиальные клетки. Если заболевание принимает затяжной, хронический характер, их количество уменьшается. Не исключено, что изначально хронизация заболевания может быть обусловлена первичной слабостью интраэпители-альных гамма, дельта-Т-лимфоцитов.
Основной функцией комплекса TCR является распознавание специфического связанного антигена и запуск соответствующего клеточного ответа. Механизм трансдукции сигнала, благодаря которому Т-клетка вызывает этот ответ при контакте с её уникальным антигеном, называется активацией Т-клетки. В процессе активации Т-клеток путём так называемой трансмембранной сигнализации обычно участвуют расположенные под липидным бислоем киназы семейства Src, которые осуществляют обратимое фосфорилирование остатков тирозина в активационных цепочках иммунорецепторов - ITAM во внутриклеточных доменах CD3.
В передаче сигнала от TCR принимают участие: Lck — киназа семейства Src, связанная с внутриклеточным доменом CD4, которая фосфорилирует ITAM в CD3 и ζ; FYN – киназа семейства Src, которая фосфорилирует ITAM в CD3 и ζ; CD45 – трансмембранный белок, внутриклеточный домен которого функционирует как тирозинфосфатаза, которая активирует киназы семейства Src; ZAP70 – киназа семейства SYK, которая связывается с последовательностями ITAM после фосфорилирования тирозина киназами Lck и FYN и фосфорилирует адапторный белок LAT
Билет 16.
Дата добавления: 2018-09-20; просмотров: 233; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!