Раздел 2. Клиническая фармакология отдельных групп лекарственных препаратов

Глава 16. Средства для общей анестезии.

Под наркозом (общей анестезией) понимают искусственно вызванный глубокий сон (контролируемую и обратимую потерю чувствительности и сознания), при котором имеет место анальгезия, амнезия, подавление вегетативных рефлексов и релаксация скелетных мышц. В зависимости от применяемого препарата и режима его дозирования степень выраженности этих эффектов может быть разной, что используется в различных клинических ситуациях и определяется, прежде всего, объемом и длительностью планируемого хирургического вмешательства. Необходимая глубина наркоза контролируется по рефлексам, тонусу мышц, реакции сердечно–сосудистой и дыхательной систем.

В современной анестезиологии наиболее часто используют комбинацию средств для наркоза с наркотическими анальгетиками, бензодиазепинами, нейролептиками, миорелаксантами, что позволяет обеспечить быстрое и плавное введение в наркоз, достаточно быстрое выведение из него, достижение адекватного обезболивания (иногда при сохраненном сознании) при минимально возможном риске развития нежелательных эффектов.

Средства для наркоза представлены химическими соединениями различных классов, однотипно воздействующими на различные нейроны, что проявляется их угнетением.

Показания к применению в стоматологии:

- общее обезболивание в условиях стационара (наиболее часто);

- на амбулаторном этапе (не более чем у 1% пациентов) при невозможности проведения местного обезболивания у детей, пациентов с непереносимостью всех местных анестетиков, при пороках развития ЦНС и психических заболеваниях, неотложных вмешательствах по поводу распространенных инфекционно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области.

Классификация. В зависимости от пути введения общие анестетики делятся на две группы – средства для ингаляционного наркоза и средства для неингаляционного наркоза (табл. 16.1)

Таблица 16.1. Классификация общих анестетиков по пути введения.

Ингаляционные	Неингаляционные
Газообразные вещества: динитроген оксид (азота закись) Жидкие летучие вещества: галотан (наркотан, фторотан) изофлуран (форан) энфлуран (этран) эфир диэтиловый (эфир для наркоза)*	Барбитураты: тиопентал натрий (тиопентал) гексобарбитал (гексенал) Производные различных соединений: кетамин (калипсол, кетамин) пропофол (диприван, профол)

* Эфир диэтиловый сегодня представляет лишь исторический интерес, поскольку современные общие анестетики значительно безопаснее и лучше управляемы.

Механизм действия общих анестетиков до конца не изучен. Основу большинства их клинических эффектов составляет способность угнетать межнейронную передачу в ЦНС. Известно, что они изменяют проницаемость ионных каналов, повышают порог возбуждения клеток, подавляют спонтанную и стимулированную активность нейронов. Ингаляционные анестетики повышают порог возбудимости путем активации калиевых токов. Ряд неингаляционных средств для наркоза, в частности, барбитураты взаимодействуют с ГАМК-бензодиазепин-барбитуровым рецепторным комплексом, потенцируя влияние ГАМК.

Основные терапевтические эффекты

Чувствительность разных нейронов к общим анестетикам различна и находится в прямой зависимости от дозы препарата. В низких концентрациях средства для наркоза действуют на клетки в дорсальных рогах спинного мозга, прерывая сенсорную, в том числе болевую, передачу по спиноталамическому тракту. В более высоких концентрациях средства для наркоза действуют на клетки ретикулярной формации, что ведет к подавлению ее активирующей функции и развитию хирургической стадии наркоза. Дальнейшее повышение концентрации анестетика сопровождается депрессией дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга.

Традиционно выделяемые стадии наркоза: анальгезия, возбуждение, хирургический наркоз и угнетение (паралич) центров продолговатого мозга были описаны много лет назад при наблюдении действия первого вошедшего в клиническую практику общего анестетика – диэтилового эфира. При современных методах анестезии первая и вторая стадия часто клинически не проявляются. Надежными признаками наступления стадии хирургической анестезии служат угнетение роговичного рефлекса при сохранении равномерного по частоте и глубине дыхания.

Фармакокинетика.

А. Ингаляционные анестетики.

Глубина наркоза находится в прямой зависимости от содержания ингаляционного анестетика в ткани мозга. В свою очередь поступление препаратов в мозговую ткань и поддержание их концентрации на постоянном уровне зависит от парциального давления (напряжения) средства в крови. Парциальное же давление ингаляционного анестетика в артериальной крови определяется рядом факторов, среди которых можно выделить:

- Растворимость вещества в крови, показателем чего служит «коэффициент распределения кровь/газ», отражающий отношение концентраций препарата в крови и в газовой фазе в состоянии равновесия, т. е. при равном парциальном давлении. Чем выше этот коэффициент (и тем соответственно лучше препарат растворяется в крови), тем больше его нужно для создания парциального давления, обеспечивающего достижение и поддержание нужной концентрации ингаляционного анестетика в ткани мозга. Другими словами, существует обратная связь между растворимостью препарата и его парциальным давлением в крови.

- Концентрация препарата во вдыхаемом воздухе. Увеличение содержания анестетика во вдыхаемом воздухе ведет к увеличению его поступления в кровь. Умеренно растворимые в крови анестетики (галотан, изофлуран, энфлуран) начинают действовать сравнительно медленно и для ускорения ввода в наркоз их используют в большей концентрации, чем для поддержания анестезии. Например, начальная концентрация галотана во вдыхаемой смеси составляет 3-4 об. %, а поддерживающая – 1-2 об. %.

- Легочная вентиляция. Парциальное давление ингаляционного анестетика в крови пропорционально вентиляции легких. Для плохо растворимых в крови веществ эта зависимость менее выражена, чем для хорошо и умеренно растворимых. Принудительная гипервентиляция повышает скорость развития анестезии, а угнетение дыхания, например, наркотическими анальгетиками, замедляет наступление наркоза. Это особенно важно в амбулаторных условиях при отсутствии искусственной вентиляции.

- Легочный кровоток. Увеличение сердечного выброса и увеличение легочного кровотока снижают парциальное давление умеренно и хорошо растворимых анестетиков, мало влияя на содержание в крови плохо растворимых препаратов. Уменьшение легочного кровотока ведет к повышению парциального давления анестетиков в крови и ускорению индукции анестезии.

- Артериовенозный градиент концентрации анестетика. Захват анестетика тканями снижает его концентрацию в венозной крови и увеличивает артериовенозный градиент. Чем он больше, тем больше времени требуется для достижения стабильной плазменной концентрации препарата. Ткани с высокой перфузией (мозг, сердце, печень, почки) в большей степени влияют на парциальное давление анестетика и время индукции анестезии. Плохо перфузируемые ткани (жировая ткань, мышцы, кожа) медленно аккумулируют анестетики и меньше влияют на скорость наступления наркоза. В зависимости от химических и физико-химических свойств ингаляционные анестетики обладают различным сродством к разным тканям, что описывается «коэффициентом распределения ткань/кровь».

Эффективность ингаляционного анестетика и ее зависимость от дозы можно оценить с помощью условной величины – минимальной альвеолярной концентрации (МАК). Под МАК понимают концентрацию (процентное содержание анестетика в альвеолярной газовой смеси), при которой у половины пациентов достигается отсутствие реакции на воздействие повреждающего фактора. Чем слабее анестезирующее действие препарата, тем больше этот показатель. Например, даже дыхание чистым динитрогеном оксидом не позволяет добиться у половины пациентов отсутствие реакции на повреждение (то есть даже концентрация анестетика в дыхательной смеси, равная 100 об. %, оказывается для динитрогена оксида меньше МАК). Введение данного критерия позволило количественно оценить действие ряда факторов на анестезию. МАК снижается с возрастом, при назначении наркотических анальгетиков, седативных, снотворных препаратов, а, следовательно, в этих случаях доза ингаляционных анестетиков должна быть снижена. Основные фармакокинетические характеристики ингаляционных анестетиков представлены в таблице 16.2.

Таблица 16.2. Фармакокинетические характеристики ингаляционных анестетиков.

Анестетик	Коэффициент распределения кровь/газ	Коэффициент распределения мозг/кровь*	МАК (об. %)
Динитроген оксид	0,47	1,1	>100**
Галотан	2,30	2,9	0,75
Изофлуран	1,40	2,6	1,40
Энфлуран	1,80	1,4	1,68

* – отношение содержания анестетика в ткани мозга и в крови (отражает сродство анестетика к мозговой ткани);

**– превышение МАК 100 об. %, чего реально быть не может, свидетельствует о том, что в применяемых концентрациях динитрогена оксид обладает очень слабой анестезирующей активностью.

 

После прекращения подачи ингаляционного анестетика с вдыхаемой смесью его концентрация в мозге прогрессивно снижается, и пациент выходит из наркоза. На скорость выхода влияют те же факторы, что и на индукцию и поддержание анестезии. Ингаляционные анестетики плохо растворимые в крови выводятся из организма быстрее, чем хорошо растворимые. Чем дольше длилась анестезия, тем медленнее снижается парциальное давление препарата, за счет фракции анестетика аккумулированной в тканях, и тем дольше пациент выходит из наркоза.

Основная часть ингаляционного анестетика выводится через легкие с выдыхаемым воздухом, но и ферментные системы печени принимают участие в их метаболизме. Например, до 15-20% галотана метаболизируется в печени с образованием трифторуксусной кислоты, ионов брома и хлора. В условиях гипоксии возможно образование свободного радикала хлортрифторэтила, который обладает гепатотоксичным действием. До 2-3% энфлурана так же подвергается печеночному метаболизму с образованием небольших количеств дифторметоксифторуксусной кислоты и ионов фтора. Метаболиты выводятся почками. Динитрогена оксид в организме человека не метаболизируется.

Б. Неингаляционные анестетики

Быстрое наступление эффекта неингаляционных средств для наркоза обусловлено их липофильностью (тиопентал натрий, кетамин) либо быстрым приобретением в плазме липофильных свойств (гексенал). Растворяясь в жирах, они легко проникают через гематоэнцефалический барьер и создают высокие концентрации в ЦНС. Их быстрое перераспределение в другие, хуже кровоснабжаемые ткани определяет кратковременность эффекта. Большинство неингаляционных анестетиков мало связываются с плазменными белками, кроме тиопентала натрия, у которого этот эффект достигает 75%. Последнее требует быстрого введения начальной дозы, чтобы достичь высокой концентрации свободной фракции препарата и быстрой индукции наркоза.

Все препараты этой группы метаболизируются печенью, а метаболиты выводятся почками. Медленный метаболизм тиопентала натрия и его способность к депонированию в жировой ткани и мышцах обусловливают легкость развития кумуляции, что сопровождается длительной анестезией, развитием нежелательных эффектов и является серьезным осложнением послеоперационного периода. Водорастворимый фенол пропофол при повторных инъекциях или продолжительной инфузии не кумулирует.

Нежелательные действия

А. Ингаляционные анестетики

В большей или меньшей степени все ингаляционные анестетики обладают системными эффектами, которые наименее выражены у динитрогена оксида. Однако при определенных клинических ситуациях возможно развитие кардиодепрессивного и некоторых других нежелательных действий этого анестетика.

Анестетики-летучие жидкости (табл. 16.3) снижают АД, но если при использовании галотана и, в меньшей степени, энфлурана это происходит за счет падения сердечного выброса (значительное снижение сократимости миокарда), то изофлуран вызывает уменьшение ОПСС (кардиодепрессивный эффект у него выражен в меньшей степени). Снижение сократимости миокарда пропорционально дозе анестетика. Стимулирующее действие операции, гиперкапния уменьшают кардиодепрессивное действие этих препаратов. Галотан вызывает брадикардию, у энфлурана этот эффект менее выражен, а на фоне применения изофлурана развивается тахикардия.

Наименее активно влияющий на сердечно-сосудистую систему динитроген оксид вызывает симпатическую стимуляцию, которая может уменьшить кардиодепрессивное действие других анестетиков. Так, сочетание галотана и динитрогена оксида вызывает меньшую миокардиальную депрессию, чем анестезия только галотаном.

Галотан сенсибилизирует миокард к действию катехоламинов, что может проявляться желудочковыми аритмиями, особенно у больных с ИБС, при сочетанном применении с симпатомиметиками или при исходном повышении уровня катехоламинов, например, у пациентов с феохромоцитомой.

Таблица 16.3. Нежелательные эффекты ингаляционных анестетиков - летучих жидкостей.

Эффекты	Галотан	Энфлуран	Изофлуран
Сердечно-сосудистая система:
¯ сердечного выброса	+	+
¯ ОПСС			+
­ мозгового кровотока	+	+	+
брадикардия	+
тахикардия			+
¯ сократимости миокарда, ­ давления в правом предсердии	+	+	+
ЦНС:
признаки судорожной активности на ЭЭГ		в больших концентрациях
Дыхательная система:
­ частоты дыхания	+	+	+
¯ дыхательного объема	+	+	+
Бронхоспазм		+
¯ мукоцилиарного транспорта	+	+	+
раздражающее действие на дыхательные пути		+	+
кратковременное прекращение дыхания		+
ларингоспазм		+	+
Почки:
­ сопротивления почечных сосудов	+	+	+
¯ почечного кровотока	+	+	+
¯ скорости гломерулярной фильтрации	+	+	+
Печень:
¯ печеночного кровотока	+	+	+

Ингаляционные анестетики понижают сопротивление сосудов мозга и увеличивают мозговой кровоток и внутричерепное давление. Этот эффект наиболее выражен у галотана и наименее – у динитрогена оксида.

В отличие от динитрогена оксида другие ингаляционные анестетики снижают объем дыхания и повышают его частоту, в результате чего уменьшается легочная вентиляция и возрастает парциальное давление углекислого газа. Этот эффект наиболее выражен у изофлурана и энфлурана. ИВЛ нивелирует отрицательное действие ингаляционного анестетика на дыхание. При длительном наркозе в дыхательных путях накапливается слизь (угроза развития ателектазов и пневмонии). Энфлуран и изофлуран раздражают дыхательные пути, что в первом случае может вызвать кратковременное прекращение дыхания с замедлением индукции наркоза, а во втором – ларингоспазм.

Ингаляционные анестетики негативно влияют на печеночный и почечный кровоток.

Ингаляционные анестетики способны вызвать ряд универсальных синдромов, являющихся грозным осложнением их применения:

Злокачественная гипертермия. Редко наблюдаемый генетически обусловленный гиперметаболический синдром (катаболизм в мышцах), проявляющийся гипертермией, мышечной ригидностью, которая возникает, несмотря на применение миорелаксантов, а также тахикардией, артериальной гипертензией, ацидозом, гиперкалиемией, миоглобинурией, олигурией. Лечение включает в себя немедленное прекращение подачи анестетика (смену препарата, наркозного аппарата и скорейшее завершение операции) и симптоматическую терапию (борьбу с гипертермией, ацидозом, электролитными нарушениями и т. п.). Специфическим средством борьбы служит блокатор высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума – дантролен, который в настоящее время в нашей стране не зарегистрирован, что вынуждает ограничиваться применением симптоматических средств.

Гепатотоксичность. Осложнения со стороны печени отмечаются в 1 из 35000–40000 случаев анестезии галотаном, а частота острого некроза печени составляет 1 случай на 250000-300000 галотановых наркозов. Однако исследования, анализировавшие большой клинический материал, в частности в рамках программы «Национальное исследование галотана в США» не показали более частого поражения печени при использовании галотана по сравнению с другими ингаляционными анестетиками. Вероятно, гепатотоксическое действие имеет место у пациентов с генетическим дефектом мембраны гепатоцитов, делающим их чувствительными к повреждающему действию галотана.

Факторы риска развития гепатотоксического действия:

- Заболевания печени в анамнезе.

- Лихорадка, желтуха, транзиторное повышение активности печеночных ферментов, наблюдавшиеся при предшествующей анестезии с использованием галотана.

- Повторное применение галотана менее чем через 3 месяца после предыдущего использования.

Нефротоксичность. Неорганический фтор, высвобождающийся при биотрансформации фторсодержащих анестетиков, при достижении концентрации 50 мкмоль/л и более может вызывать повреждение почек с развитием острой почечной недостаточности. Несмотря на то, что нефротоксическое действие описано только после метоксифлуранового наркоза, пациенты с заболеванием почек в анамнезе относятся к группе риска для всех фторобразующих анестетиков.

Гематотоксичность. При длительном воздействии динитрогена оксида в условиях недостаточной вентиляции описано развитие мегалобластной анемии, в частности, у работников операционных (окисление динитрогеном оксидом кобальта в молекуле цианокобаламина).

Б. Неингаляционные анестетики

Диспептический синдром в виде тошноты, реже – рвоты может развиться при применении любого неингаляционного средства для наркоза (реже всех тошноту и рвоту вызывает пропофол). Развиваясь в период пробуждения, диспептический синдром часто сочетается с головной болью.

Угнетение дыхательного и вазомоторного центров вплоть до апноэ и коллапса наиболее характерна для передозировки неингаляционных анестетиков. Тем не менее, и в терапевтических дозах барбитураты угнетают дыхательный и сосудодвигательный центры, способствуют снижению ударного и минутного объемов сердца и АД, а пропофол понижает ОПСС, ЧСС, сердечный выброс и АД, может вызвать брадикардию и кратковременное апноэ.

Местнораздражающее действие с развитием повреждения тканей в месте инъекции, флебита, тромбоза, тромбофлебита наиболее характерно для тиопентала натрия и пропофола.

Бронхоспастический синдром может развиться во время или после проведения наркоза тиопенталом натрием, пропофолом.

Аллергические реакции вплоть до анафилаксии наиболее характерны для гексобарбитала, пропофола.

Барбитураты и пропофол вызывают возбуждение блуждающего нерва.

При применении кетамина отмечается повышение симпатической активности, что проявляется возрастанием уровня адреналина и норадреналина в плазме крови, увеличением ЧСС, сердечного выброса и некоторым повышением АД. Возможны спазм жевательной мускулатуры, саливация. Могут возникать непроизвольные мышечные подергивания. Кетамин повышает потребность мозга в кислороде и мозговой кровоток, поэтому его не применяют у пациентов с повышенным внутричерепным давлением. После применения кетамина возможны нарушение ориентации, галлюцинации, ночные кошмары, в более отдаленном периоде – депрессии. Премедикация бензодиазепинами уменьшает выраженность этих эффектов.

В дозах, превышающих рекомендуемые, пропофол способен подавлять синтез гормонов коры надпочечников.

На фоне применения тиопентала натрия возможны ларингоспазм, обильная секреция слизи; снижаются печеночный кровоток и гломерулярная фильтрация.

Лекарственные взаимодействия

Несмотря на однотипный механизм действия и близкие фармакодинамические эффекты, общие анестетики по-разному взаимодействуют с отдельными лекарствами. При этом взаимодействие может развиваться как во время наркоза, так и при выходе из него.

А. Ингаляционные анестетики – см. таблицу 16.4.

Таблица 16.4. Лекарственные взаимодействия ингаляционных анестетиков.

Анестетик	Препарат	Эффект
Галотан	Трициклические антидепрессанты	Риск аритмий
	Сердечные гликозиды	Риск брадикардии
	Аминогликозиды, линкомицин	Усиление нервно-мышечной блокады (опасность апноэ)
	Теофиллин, адрено- и симпатомиметики, включая анорексики	Риск аритмий
Изофлуран	Дигидропиридиновые антагонисты кальция	Риск артериальной гипотензии
Энфлуран	Изониазид	Риск нефротоксичности
Галотан, изофлуран, энфлуран	Трициклические антидепрессанты, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, верапамил	Риск артериальной гипотензии
	Анксиолитики, нейролептики	Риск артериальной гипотензии Усиление депрессорного влияния на ЦНС
	Ванкомицин	Повышенный риск реакций гиперчувствительности
	Окситоцин	Ослабление эффекта окситоцина Риск артериальной гипотензии и аритмий
Галотан, возможно, изофлуран и энфлуран	Изониазид	Усиление гепатотоксичности
Изофлуран, энфлуран	Недеполяризующие миорелаксанты	Усиление действия миорелаксантов
Галотан, энфлуран	Верапамил	Риск А-В блокады

Б. Неингаляционные анестетики.

Тиопентал натрий. При совместном применении с другими анестетиками, антидепрессантами, противосудорожными, седативными, снотворными препаратами, опиоидными анальгетиками усиливается седативное, кардиодепрессивное, гипотензивное действие и повышается риск угнетения дыхания. При комбинации с гипотензивными препаратами возрастает риск развития гипотензии.

Гексобарбитал. При одновременном применении с другими средствами, угнетающими ЦНС (как и у прочих барбитуратов), возможна значительная суммация депрессивного влияния на ЦНС.

Кетамин. Усиливает миорелаксацию, вызванную тубокурарином и дитилином. У пациентов, получающих йодсодержащие препараты и гормоны щитовидной железы, возрастает риск развития артериальной гипертензии и тахикардии.

Пропофол. Препараты, уменьшающие ЧСС, усиливают риск развития выраженной брадикардии, опиоидные анальгетики – риск развития апноэ. Фармацевтически несовместим с инфузионными растворами других лекарственных средств.

---

Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 324; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!