Всасывание лекарственных средств
Под абсорбцией или всасыванием понимается прохождение лекарственного вещества через биологические мембраны в кровеносную (лимфатическую) систему, что обеспечивает резорбтивное (общее) действие. На абсорбцию влияют площадь поверхности всасывания, скорость кровотока и состояние микроциркуляции в месте введения, лекарственная форма, растворимость лекарства в липидах.
Преодоление мембран осуществляется 5 механизмами:
Пассивная (простая) диффузия – липофильные низкомолекулярные соединения проходят через биологические мембраны по градиенту концентрации, что зависит от степени липофильности вещества.
Это наиболее важный механизм проникновения и распределения лекарств в тканях организма. Лекарственное средство проникает через биологическую мембрану пассивно со скоростью, пропорциональной разнице концентраций по обе ее стороны. При этом не требуется затрат энергии. Если лекарственное вещество является слабой кислотой, то в кислой среде оно будет находиться в неионизированной форме, что улучшает его проникновение через биологические мембраны, и внутрь его надо назначать после еды, когда кислотность желудочного сока максимальна. Если же оно обладает слабыми основными свойствами, то его лучше назначать до еды (за 1–1,5 часа) или спустя 1–2 часа после приема пищи, когда кислотность желудочного сока самая низкая.
Фильтрация (конвекционный транспорт) – прохождение молекул лекарственного вещества через поры мембран, пропускающие соединения небольших размеров в связи с незначительной величиной пор (в среднем до 1 нм); кроме величины молекул фильтрация зависит от их гидрофильности, способности к диссоциации, соотношения заряда частиц и заряда пор, а также от гидростатического, осмотического и онкотического давлений; таким путем всасываются вода, некоторые ионы и мелкие гидрофильные молекулы;
|
|
|
Пассивная диффузия и, в меньшей степени, фильтрация служат основными механизмами абсорбции в ротовой полости, желудке, толстой кишке, прямой кишке и с поверхности кожи.
Активный транспорт – осуществляется с помощью транспортных систем клеточных мембран (молекул–переносчиков), требует затрат энергии и может протекать против градиента концентрации.
Для данного механизма характерны избирательность, конкуренция разных веществ за один носитель и «насыщаемость». Последняя заключается в невозможности превысить определенную скорость процесса, которая лимитируется количеством носителя и не увеличивается при дальнейшем повышении дозы абсорбируемого вещества. Таким способом всасываются гидрофильные полярные молекулы, ряд неорганических ионов, сахаров, аминокислот и др. У детей, и лиц пожилого и старческого возраста этот путь проникновения лекарственных средств функционирует слабо.
|
|
|
Облегченный транспорт – подобен активному транспорту. Он может осуществляться против градиента концентрации, но не сопровождается потреблением энергии. Транспортные системы данного механизма строго специфичны для каждого вещества (например, для витамина В12).
Пиноцитоз – сходен с фагоцитозом: поглощение лекарственного вещества происходит в результате инвагинации клеточной мембраны с образованием везикул, которые мигрируют по цитоплазме к противоположной стенке и опорожняются наружу. Таким образом, поступают в клетки лекарства полипептидной структуры и большой молекулярной массы.
Из всех используемых путей введения лекарственных средств механизм абсорбции отсутствует только при внутрисосудистых.
Основные пути введения лекарственных средств
Основные пути введения лекарств могут быть разделены на энтеральные и парентеральные.
А. Энтеральное введение – введение лекарства через пищеварительный тракт.
1. Через рот (per os, внутрь) назначается большинство средств в связи с простотой использования данного пути. При этом чаще всего абсорбция осуществляется в основном в проксимальных отделах тонкой кишки. На этот процесс влияет скорость эвакуации из желудка и активность перистальтики (при замедлении эвакуации или ускорении прохождения через кишечник абсорбция снижается). Ретардные формы лекарств (формы с медленным высвобождением) всасываются в толстой кишке.
|
|
|
2. Сублингвально или буккально лекарственные средства применяются с целью увеличения скорости достижения максимальной плазменной концентрации (TCmax) и для исключения эффекта первого прохождения через печень (см. ниже). Все это происходит благодаря обильной васкуляризации СОПР и тому, что кровь из сосудов полости рта попадает в системный кровоток, минуя печень. К достоинствам этого пути относится также отсутствие влияния на препарат соляной кислоты желудка и моторики ЖКТ. Абсорбцию легко прервать, выплюнув лекарственную форму.
При этом пути введения лекарственные средства вступают во взаимодействие со средой полости рта. Основным ее компонентом является слюна, которая является смесью секрета слюнных желез, желез слизистой оболочки полости рта и десневой жидкости. За счет буферных систем в слюне поддерживается слабо кислая реакция (pH в среднем составляет 6,8). При большем сдвиге реакции слюны в кислую сторону активная субстанция лекарства может разрушаться, и эффект препарата снижается. В норме за сутки образуется 1,0–1,25 л слюны или в среднем – 2,2 мл/мин. Секреция слюны зависит от физиологического состояния (например, при стимуляции пищей она возрастает, а при активации симпатико-адреналовой системы, что бывает при страхе, боли – снижается), от возраста, сопутствующей общесоматической и стоматологической патологии. Повышение саливации способствует заглатыванию препарата, что сводит на нет преимущества этого пути введения, а снижение – препятствует растворению лекарства и его абсорбции. К недостаткам данного пути относится также неудобство при частом и регулярном использовании, раздражение СОПР и развитие лекарственных стоматитов.
|
|
|
В то же время созданы специальные пролонгированные буккальные формы лекарств. Активное вещество соединено со специальной основой, которая постепенно растворяется под действием слюны, обеспечивая длительное и равномерное поступление лекарства в системный кровоток.
3. Ректально вводятся препараты, когда требуется избежать прямого раздражающего влияния средства на слизистую оболочку желудка или у детей, если лекарство обладает неприятным вкусом.
Слизистая прямой кишки не содержит ферментов, способных разрушать лекарства. Она отличается обильным кровоснабжением, хорошо развитой лимфатической системой. Отток крови из нижних отделов кишки осуществляется, минуя печень. Лекарственные средства легко абсорбируются и не подвергаются эффекту первого прохождения через печень. В то же время могут быть трудности с дозированием препарата, так как, всасываясь через верхние отделы прямой кишки, оно попадает в систему воротной вены и в печень. Кроме того, возможно раздражающее действие лекарства на слизистую оболочку прямой кишки, а у детей и лиц старших возрастных групп могут быть трудности с удержанием препарата в кишке.
4. В любой отдел кишечной трубки с помощью зондов или через фистулы лекарства вводятся редко и исключительно в хирургической, реанимационной или психиатрической практике (при отсутствии парентеральных форм).
Б. Парентеральное введение – введение лекарства для получения резорбтивного эффекта, минуя пищеварительный тракт. Эти пути используют для препаратов, имеющих низкую всасываемость или высокий эффект первого прохождения через печень, а также оказывающих сильное раздражающее действие на слизистую ЖКТ.
1. Внутрисосудистое введение препаратов различается по смыслу и эффективности в зависимости от используемого сосуда. При внутривенном назначении обычно преследуется получение быстрого и выраженного эффекта. Внутриартериальный путь используется редко и преимущественно для создания высокой концентрации препарата в определенном регионе. Эндолимфатические методики также разработаны для получения локальной высокой концентрации. Внутрисосудистые пути обеспечивают наиболее точное дозирование препарата и полное его поступление в системный кровоток (особенно внутривенный). Быстро выводящиеся препараты вводят путем внутривенных капельных инфузий, что позволяет поддерживать стабильную концентрацию в крови. В то же время, существует большая опасность передозировки, а также риск возникновения тромбозов и тромбофлебитов, инфицирования сосудистого катетера.
2. Внутримышечное и подкожное введение препаратов, хотя по сравнению с пероральным и позволяет получать более высокие Tmax и быстрее их достигать, однако определенные ограничения этих путей связаны с присутствующим здесь механизмом абсорбции. При нарушении регионального кровотока и микроциркуляции или при системных нарушениях микроциркуляции, наблюдаемых при шоке, стрессе (в частности, болевом стрессе) всасывание замедляется, и теряется эффект, а повторные введения лекарства могут привести к кумуляции препарата и передозировке. Внутримышечное введение чревато развитием постинекционных инфильтратов с возможным их инфицированием и развитием гнойных осложнений. Повторные подкожные инъекции инсулина вызывают атрофию жировой ткани, нарушение всасываемости препарата.
3. Ингаляционное введение предназначено для газообразных веществ и летучих жидкостей. При этом лекарственные средства быстро абсорбируются и элиминируются, что позволяет управлять концентрацией и контролировать действие препарата. Такой метод введения лекарств в первую очередь применяется в анестезиологии. Нередко к данному пути относят введение аэрозольных лекарственных форм, созданных для получения местного эффекта, например, бронходилатации у пациентов с ХОБЛ. Такой трактовке способствует и название приспособлений, с помощью которых эти препараты применяются – «дозированные ингаляторы». Однако, поскольку в этих случаях наивысшие концентрации, обусловливающие лечебный эффект, создаются в тканях бронха, а абсорбция в системный кровоток минимальна и определяет лишь нежелательные эффекты, более целесообразно ингаляции аэрозолей рассматривать как вариант местного лечения.
4. Трансдермальное введение обычно используется для получения длительного эффекта. В данном случае применяются специальные системы в виде мазей или пластырей, высвобождение лекарства из которых происходит постепенно. Это обеспечивает равномерную чрезкожную абсорбцию лекарства, позволяет поддерживать постоянную концентрацию препарата в крови. Таким путем могут вводиться нитраты, фентанил (для длительного обезболивания у онкологических больных). У детей, особенно первых лет жизни, кожа имеет тонкий роговой слой, и всасывание через нее происходит так же легко, как и при приеме внутрь или при нарушении целостности кожных покровов, что требует особой осторожности использования у них данного пути.
5. Интраназальное введение, хотя и принято относить к парентеральным путям, по сути, занимает промежуточное положение между парентеральным и местным применением. Подслизистое пространство носа имеет прямое сообщение с субарахноидальным пространством обонятельной зоны головного мозга, куда и поступает лекарство из полости носа. При этом пути введения хорошо всасываются липофильные вещества. Его используют для препаратов, действующих на ЦНС (при обезболивании, премедикации, лечении мигрени), когда получение системной концентрации лекарства в крови не является целью.
6. Местное применение лекарственных средств на кожу и слизистые оболочки, в полости, цереброспинальную жидкость преследует цель создания максимальных локальных концентраций при минимальной абсорбции лекарства. Это позволяет достичь выраженного лечебного эффекта препарата в нужной зоне и минимизировать системные нежелательные эффекты. Тем не менее, полностью предупредить системные нежелательные эффекты невозможно в связи с наличием какой-то степени абсорбции препарата и развития резорбтивного действия. Местное применение лекарств широко используется в стоматологии для лечения СОПР и твердых тканей зуба. Поэтому именно врачи-стоматологи наиболее часто сталкиваются с резорбтивным действием лекарств при их местном применении, что обусловлено особенностями строения тканей полости рта и их кровоснабжения.
Процесс абсорбции можно охарактеризовать полнотой и скоростью всасывания:
- полнота всасывания – часть дозы, всосавшаяся в кровь (в %);
- скорость всасывания отражают 3 показателя
- константа скорости абсорбции (Ка),
- время достижения максимальной концентрации (TCmax),
- период полуабсорбции (T1/2а) – время поступления в кровь из места введения половины дозы;
- максимальная концентрация (Cmax) – наибольшая концентрация лекарства в системном кровотоке зависит, прежде всего, от полноты всасывания, однако на ее величину влияет также скорость всасывания и даже активность процесса распределения.
Скорость и полнота абсорбции не зависят друг от друга и могут у одного лекарственного средства под влиянием одного и того же фактора меняться разнонаправлено.
Пресистемная элиминация
При приеме препарата внутрь, кроме биологических мембран, стоящих на пути из просвета кишечника в кровь, имеется еще один фактор, ограничивающий поступление лекарства в системный кровоток – печеночный метаболизм. Лекарственное вещество, поступая из ЖКТ по воротной вене в печень, может подвергнуться ферментативному разрушению, в связи с чем в системный кровоток попадает лишь часть (иногда незначительная часть) принятой дозы. Данный феномен носит название «эффект первого прохождения через печень». Так, некоторые лекарственные средства, обладая высокой абсорбцией, попадают в системный кровоток в очень небольшом количестве, не оказывающем терапевтического эффекта. Этот эффект характерен для быстро метаболизирующихся (см. фазу биотрансформации) средств и при значительной выраженности исключает возможность приема соответствующего препарата внутрь (например, антиаритмик лидокаин). В других случаях его можно корригировать увеличением дозы, которая оказывается значительно выше, чем при внутривенном введении (верапамил, морфин, пропранолол). Весьма демонстративным в этом плане является пример нитроглицерина. Эффект первого прохождения через печень у этого препарата достигает 85-97% дозы, что объясняет необходимость его назначения «в обход» печени (сублингвально или внутривенно) и делает бессмысленным нередко встречающееся назначение внутрь «капель Вотчала» (раствор нитроглицерина в ментоле).
Часть введенной дозы, достигшая системного кровотока, является важнейшей характеристикой препарата. Последняя обозначается как «биодоступность» и по определению ВОЗ понимается как степень и скорость, с которой вещество или его активная часть доставляется из лекарственной формы в системный кровоток. При внутривенном введении биодоступность принимается за 100%. При приеме внутрь она зависит от ряда факторов: устойчивости лекарства к действию соляной кислоты желудочного сока, активности разрушения препарата ферментами в просвете и стенке кишечника, выраженности эффекта первого прохождения через печень, то есть от потерь вследствие, так называемой, пресистемной элиминации.
Пресистемная элиминация зависит не только от препарата, но и от ряда факторов организма пациента и условий применения лекарства. На пресистемную элиминацию влияют взаимодействия с пищей и другими лекарственными средствами (см. гл. 9), скорость эвакуации из желудка, моторная функция кишечника, состояние функции печени и портального кровообращения. При нарушении функции печени (при циррозе), а также при развитии системы анастомозов между воротной веной и полыми венами (при портальной гипертензии) лекарственное средство попадает в системный кровоток, минуя печень. При этом снижается эффект первого прохождения через печень, что может вести к передозировке лекарства несмотря на назначение терапевтической дозы.
Кроме перечисленных факторов на биодоступность влияют еще и особенности технологии приготовления лекарственной формы. Поэтому биодоступность одного и того же активного вещества, выпускаемого в разных лекарственных формах или в лекарствах различных производителей, может колебаться в широких пределах. Однако такие колебания существенно затрудняют эффективное и безопасное дозирование лекарственных средств. В связи с этим перед регистрацией лекарства необходимо провести исследование биодоступности нового препарата в сравнении с эталонным лекарственным средством. В результате получается информация о сравнительной биодоступности или о биоэквивалентности.
Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 865; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!