Схема 2. Принципы воздействия иммуномодуляторов на иммунную систему
Основными мишенями для действия препаратов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. По аналогии с полиоксидонием разберем основные изменения иммунной системы, вызываемые имунофаном, препаратом последнего поколения из этой группы [13]. Этот иммуномодулятор активирует пролиферацию и дифференцировку Т-клеток путем усиления продукции ИЛ-2 и его рецепции чувствительными клетками. Кроме того, имунофан оказывает иммуномодулирующий эффект на синтез ФНО-a . Как ИЛ-2, так и ФНО обладают плейотропным действием на различные компоненты иммунной системы, вызывая, в конечном итоге, изменения их функциональной активности, вероятно, и клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Условно этот тип изменений в иммунной системы назван центробежным, т.е. от периферии к центру [17]. Некоторые иммуномодулятoры, например, миелопид, обладают способностью активировать иммунную систему в обеих направлениях. Этот препарат [9] состоит из ряда миелопептидов (МП). Компонент МП-1 действует преимущественно на Т-клетки, компонент МП-3 – на макрофаги, усиливая у них цитотоксичность, экспрессию HLA-DR-антигенов и способность представлять антигенные пептиды [1]. В данной работе мы не ставили цели анализировать все существующие иммуномодуляторы и иммуностимуляторы. Более полную информацию о них можно получить в обзорах отечественных и зарубежных авторов [6, 7, 8,16, 27, 33].
Иммунная система “работает” по системе сообщающихся весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему [10]. Поэтому вне зависимости от исходной направленности под влиянием иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функциональная активность всей иммунной системы в целом. Иммуномодулятор может обладать избирательным эффектом на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным. Это связано с тем, что главными регуляторами иммунитета, опосредующими действие на иммунную систему как специфических, так и неспецифических стимулов, являются цитокины, а они обладают множественными и разнообразными эффектами на иммунную систему [21]. В настоящее время не выявлено цитокинов со строго специфическим действием. Такие особенности функционирования иммунной системы делают практически невозможным существование иммуномодулятора с абсолютно селективным конечным эффектом на иммунитет. Это положение позволяет нам сформулировать следующий принцип:
|
|
|
Любой препарат, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета, помимо эффекта на этот компонент, будет оказывать и общее неспецифическое воздействие на всю иммунную систему в целом.
|
|
|
Это положение о действии иммуномодуляторов на иммунитет не должно казаться удивительным, так как оно соответствует общему принципу работы иммунной системы: любой антиген, селективно взаимодействуя со “своим” клоном клеток и вызывая развитие специфического иммунного ответа, всегда оказывает и сильное неспецифическое воздействие на иммунитет.
Возникает вопрос, какой вид иммуномодулятора наиболее целесообразно выбрать для лечения и профилактики вторичных иммунодефицитов? Мы только что рассмотрели два типа изменений иммунной системы под их влиянием: центростремительный и центробежный. Большая клиническая практика показывает, что оба вида активации иммунитета могут с успехом применяться в комплексном лечении больных с вторичными иммунодефицитами. Особенно наглядным примером является применение иммуномодуляторов при хирургических инфекциях, при которых были испытаны практически все имеющиеся на вооружении врачей препараты и все они показали хороший клинический эффект [6]. Мы полагаем, что при активации противоинфекционного иммунитета наиболее целесообразным является применение иммуномодуляторов, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, т.е. вызывающих центростремительную активацию иммунитета, соответствующую естественному ходу развития иммунного ответа. Кроме того, элиминация большинства патогенных микробов из макроорганизма осуществляется в конечном итоге с помощью клеток фагоцитарной системы. Препаратом первого выбора при лечении хронических инфекций является полиоксидоний. Нами установлено, что он является истинным иммуномодулятором. Так, при взаимодействии с моноцитами периферической крови человека он активирует синтез ФНО только у людей с исходно низкими или средними уровнями его продукции. У лиц с исходно высокими уровнями полиоксидоний не оказывает влияния или несколько понижает продукцию этого цитокина. Такие свойства полиоксидония исключают минимальную возможность гиперактивации иммунной системы под его влиянием, что является важным условием применения любого иммунотропного препарата. Серьезным преимуществом полиоксидония по сравнению с другими препаратами являются его детоксицирующие, антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства, что делает его идеальным препаратом для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов.
|
|
|
Указанные свойства полиоксидония и других препаратов с преимущественным эффектом на клетки фагоцитарной системы определяют в известной степени и тактику их применения для лечения хронических инфекционно-воспалительных процессов. Как правило, при этих процессах в зависимости от вида возбудителя врач назначает антибиотики, противогрибковые, противовирусные средства или другие химиотерапевтические препараты. Мы считаем, что во всех случаях, когда врач назначает противомикробные средства при явлениях вторичной иммунологической недостаточности, следует назначать и иммуномодулирующую терапию, вне зависимости от того, выявлены или нет изменения в иммунном статусе у данного больного. При лечении таких процессов иммуномодуляторы применяются в основном в комплексном лечении совместно с этиотропными химиотерапевтическими средствами.
|
|
|
Таким образом, основным критерием для назначения иммуномодулятора с преимущественным эффектом на фагоцитарную систему является наличие хронического инфекционно-воспалительного процесса.
Возникает вопрос, как применять иммуномодуляторы в комплексном лечении хронических инфекций. Мы считаем, что иммуномодуляторы типа полиоксидония следует назначать не после и не перед приемом антибиотиков или противовирусных препаратов, а одновременно. В этом случае по возбудителю наносится “двойной” удар [16, 19]: антибиотик или другое химиотерапевтическое средство понижает функциональную активность микроба, а иммуномодулятор повышает функциональную активность фагоцитарных клеток, за счет чего достигается более эффективная элиминация возбудителя из организма. Следует избегать расхожего утверждения о негативном эффекте всех антибиотиков на иммунную систему. В настоящее время на воружении у врачей имеется ряд антибиотиков, оказывающих не ингибирующий, а стимулирующий эффект на иммунитет [5]. При прочих равных условиях врач должен отдавать предпочтение последним.
Отдельным является вопрос о применении иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях. Как правило, их назначение не рекомендуется при острых процессах, так как это может утяжелить их течение. Например, при вирусной инфекции активация Т-киллеров может вызвать фатальный конец за счет массивного разрушения тканей, инфицированных вирусом. Это, вероятно, нужно иметь в виду при назначении тимических препаратов, а также препаратов бактериального происхождения, являющихся мощными индукторами провоспалительных цитокинов. Исключением из этого правила, является полиоксидоний. Клиническая практика показывает эффективность и безопасность его применения и при острых инфекциях. Это, как уже указывалось, связано с его выраженным иммуномодулирующим, детоксицирующим и антиоксидантным эффектами. Мы полагаем, что не только полиоксидоний, но и другие препараты, действующие преимущественно на фагоцитоз, могут применяться в комплексном лечении острых инфекций. Но в этом случае должно быть четко доказано, что данный препарат действительно обладает иммуномодулирующими, антиоксидантными и детоксицирующими свойствами.
Последним в данном обзоре является вопрос о возможности проведения иммуномодуляции или иммунокоррекции в виде монотерапии. Как только что указывалось, иммуномодуляторы применяются в основном в комплексной терапии, однако, как и в любом виде терапии, возможны исключения. Петровым Р.В. [11] было впервые сформулировано понятие иммунореабилитация, под которой понимается комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы и здоровья человека.
Мы полагаем, что при иммунореабилитационных мероприятиях иммуномодуляторы могут применяться и виде монотерапии и в комплексе с различными общеукрепляющими средствами. Это оправдано у:
- людей с неполным выздоровлением (наличие бронхита, ларингита, трахеита и др.) после перенесенного острого инфекционного заболевания;
- часто и длительно болеющих людей, перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах;
- онкологических больных для улучшения качества жизни.
Наш опыт применения иммуномодулятров в группе часто и длительно болеющих рабочих металлургического комбината г. Н.Тагил, являющегося одним из самых экологически неблагоприятных регионов России, позволил существенно снизить у этих рабочих частоту острых респираторных заболеваний [14]. Мы считаем, что разработка методов оздоровления населения с помощью иммуномодулирующей терапии является важной социальной задачей народного здравоохранения.
Другим направлением применения иммуномодуляторов в виде монотерапии является иммунореабилитация онкологических больных. Oпыт применения иммуномодулятора полиоксидония показал, возможность существенного улучшения качества жизни таких больных за счет иммуностимулирующих, антиоксидантных и детоксицирующих свойств этого препарата. Мы считаем, что применение иммуномодуляторов в комплексном лечении онкологических больных является перспективным направлением клинической иммунологии и онкологии.
В заключение целесообразно сформулировать некоторые общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с недостаточностью антиинфекционной защиты:
1. Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с антибиотиками, противогрибковыми, противопротозойными или противовирусными средствами.
2. Целесообразным является раннее назначение иммуномодуляторов, с первого дня применения химиотерапевтического этиотропного средства.
3. Иммуномодуляторы, действующие на фагоцитарное звено иммунитета, можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса, т.е. основанием для назначения препарата является клиническая картина.
4. При наличии в данном лечебно-профилактическом учреждении соответствующей материально-технической базы применение иммуномодуляторов целесообразно проводить на фоне иммунологического мониторинга. Этот мониторинг следует проводить вне зависимости от выявленных или нет исходных изменений в иммунной системе.
5. Иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии при проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания.
6. Наличие понижения какого-либо параметра иммунитета, выявленного при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не обязательно является основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии. Такие люди должны находится на учете в соответствующем лечебно-профилактическом учреждении и составлять группу наблюдения по иммунному статусу.
Мы надеемся, что приведенные данные по принципам иммуномодулирующей терапии помогут практическим врачам в их лечебно-профилактической работе. Разумеется, представленные материалы не являются директивными. Главным является накопление фактического материала и обмен как положительным, так и отрицательным опытом по применению иммуномодулирующей терапии в лечении больных с заболеваниями иммунной системы. Редколлегия журнала заинтересована в анализе и публикации данных по применению иммуномодуляторов и будет признательна за присылку новых результатов об эффективности их применения в клинической практике. Авторы данной статьи будут также признательны читателям за критические замечания и деловые пожелания по классификации иммуномодуляторов и принципах их применения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Белевская Р.Г., Михайлова А.А., Луценко Г.В., Сапожников А.М. Влияние миелопида МП-3 на функциональную активность макрофагов. Иммунология. 2000, N2, в печати.
2. Вельтищев Ю.Е. Проблемы экопатологии детского возраста иммунологические аспекты. Педиатрия. 1991, N 12, 74-80.
3. Гусев Е.И., Демина ТЛ, Бойко АН. Рассеянный склероз. М. Изд. “Нефть-газ”, 1997.
4. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Салмаси Ж.М. и др. Использование иммунологических параметров для мониторинга активности активности патологического процесса при рассеянном склерозее. В сб: “Аллергия и иммунопатология (иммунные механизмы формирования, принципы терапии)”. Изд.ВУНМЦ. М.1999, 226-239.
5. Караулов А.В.Влияние рулида и модивида на иммунную систему. Russian J.Immunol. 1997, N2, 88-91.
6. Карсонова М.И., Пинегин Б.В., Хаитов Р.М. Иммунопрофилактика и иммунотерапия хирургических инфекций. Практикующий врач. 1998, N12, 5-8.
7. Кириллов В.И. Клиническая практика и перспективы иммунокорригирующей терапии (обзорный материал). Практикующий врач. 1998, N 12, 9-12.
8. Лесков В.П. Иммуностимуляторы.Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999, N4, 12-25.
9. Михайлова А.А. Индивидуальные миелопептиды – лекарства “нового поколения”, используемые для иммунореабилитации. Int.J.Immunoreabil. 1996, N2, 27-31.
10. Петров Р.В. Я или не я. Иммунологические мобили. М. Изд. “Молодая Гвардия”. 1987.
11. Петров Р.В. Иммунореабилитация и стратегия медицины. Int.J.Immunoreabil. 1994, 1 Suppl. 5-6.
12. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний – иммуномодулятор последнего поколения: итоги трехлетнего клинического применения. Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1999, N3, 3-6.
13. Покровский В.И., Лебедев В.В., Шелепова Т.М. и др. Имунофан – пептидный препарат нового поколения в лечение инфекционных и онкологических заболеваний: свойства, область применения. Практикующий врач. 1998, N 12, 14-15.
14. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Истамов Х.М. Экологическая иммунология. М. Изд.ВНИРО. 1995
15. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. Клиническая медицина. 1996, т.74, N8, 7-12.
16. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Андронова Т.М. Отечественные иммунотропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения. Лечащий врач. 1998, 4, 46-51.
17. Хаитов РМ, Пинегин БВ. Иммунодефициты: диагностика и иммунотерапия. Лечащий врач. 1999, N2-3, 63-69.
18. Хаитов P.М., Гущин И.С., Пинегин Б.В., Зебрев А.И. Экспериментальное изучение иммунотропной активности фармакологических препаратов. Ведомости фармакологического комитета. 1999, 1, 31-36.
19. Хаитов РМ, Пинегин БВ. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. Иммунология. 1999, 1, 14-17.
20. Хоменко А.Г.Туберкулез вчера, сегодня и завтра. Проблемы туберкулеза. 1997, 6, 9-11
21. Ярилин АА. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии. Иммунология. 1997, 5, 7-14.
22. Ahoroni R, Teitelbaum D, Sela M, Arnon R. Bystander suppression of experimental autoimmune encephalomyelittis by T cell lines and clones of Th2 type induced by copolymer 1. J.Neuroimmunol. 1998, 91, 135-146.
23. Asadulach K, Docke WD, Ebeling M et al. Interleukin 10 treatment of psoriasis: clinical results of a phase 2 trial. Arch.Dermatol. 1999, 135, 187-192.
24. Becher B, Blain M, Giacomini PS, Antel JP. Inhibition of Thi polarization by soluble TNF recrptor is dependent omn antigen-presenting cell-derived IL-12. J.Immunol. 1999a, 162, 684-688.
25.Becher B, Giacomini PS, Pelletier D et al. Interferon-gamma secretion by peripheral blood T-cell subsets in multiple sclerosis: correlation with disease phase and interferon-beta therapy. Ann.Neurol. 1999, 45, 347-250.
26. Bongioanni P, Mosti S, Moscato G et al. Decreases in T-cell tumor necrosis factor alfa binding with interferon beta treatment in patients with multiple sclerosis. Arch.Neurol. 1999, 56, 71-78.
27. Hadden JW. Immunostimulants. Immunol.Today. 1993, 14, 275-280.
28. Kapsenberg ML, Hikens CM, Wierenga EA, Kalinski P. The role of antigen-presenting cells in the regulation of allergen-specific T cell responses. Curr.Opin.Immunol. 1998, 10,607-613.
29. Mosmann TR, Sad S. The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more. Immunol. Today,1996, 17, 138-146.
30. Romagnani S. Human TH1 and TH2 subsets: regulation of differentiation and role in protection and immunopathology. Int.Arch.Allergy Immunol. 1992, 98, 279-285.
31. Romagnani S. Limphokine production by human T cells in disease states. Annu Rev.Immunol. 1994, 12, 227-257.
32. Romagnani S. TH1 and TH2 in human diseases. Clin.Immunol.Immunopath. 1996, 80, 225-235.
33. Werner GH, Jolles P. Immunostimulating agents: what next? A review of their present and potential medical applications. Eur.J.Immunol. 1996, 242, 1-19.
34.Zhu J, Diab A, Mustafa M et al. Linomide suppresses chronic-relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis in DA rats. J.Neurol.Sci. 1998, 160, 113-120.
Статья опубликована в журнале Аллергия, астма и клиническая иммунология
Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 353; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!