Cхема 1. Основные принципы антиинфекционный защиты организма
Основные принципы иммуномодулирующей терапиии
Р.М. Хаитов, Б.В.Пинегин
ГНЦ РФ – Институт иммунологии Минздрава России, Москва
Современная патология характеризуется наличием 2-х взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов [2, 14], а именно:
- ростом хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микробами,
- снижением иммунологической реактивности населения, наблюдаемое практически во всех развитых странах.
Современным врачам стало ясно, что справиться с ростом инфекционной заболеваемости с помощью одних антибиотиков практически невозможно [20]. Антибиотик подавляет размножение возбудителя заболевания, но конечная его элиминация из организма является результатом деятельности факторов иммунитета. Поэтому на фоне подавленной иммунореактивности действие антибиотиков, а также противогрибковых, противовирусных и других химиотерапевтических средств будет неэффективным или мало эффективным.
В связи с этим в настоящее время резко возрос интерес врачей к препаратам, воздействующим на иммунитет. Рынок предлагает большое количество лекарственных средств, пищевых добавок и просто пищевых продуктов, воздействующих на иммунитет. Практикующему врачу зачастую трудно разобраться в этом громадном потоке информации и предложений и выбрать нужное средство. Кроме того, в настоящее время имеется большая путаница в определениях, что такое иммунокорректор, иммуномодулятор, иммуностимулятор. В данном обзоре представлены определения основных иммунотропных средств и принципы их применения при поражениях и заболеваниях иммунной системы.
|
|
|
Назначение с лечебной или профилактической целью при заболеваниях, связанных с нарушениями иммунитета, препаратов химической или биологической природы, обладающих иммунотропной активностью, называется иммунотерапией, а сами препараты можно разделить на четыре большие группы [15]:
- иммуномодуляторы,
- иммунокорректоры,
- иммуностимуляторы,
- иммунодепрессанты.
Иммуномодуляторы – лекарственные средства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту).
Иммунокорректоры – средства и воздействия (в том числе и лекарственные), обладающие иммунотропностью, которые нормализуют конкретное нарушенное то или иное звено иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т-клеточного иммунитета, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента). Таким образом, иммунокорректоры – это иммуномодуляторы “точечного” действия.
Иммуностимуляторы – средства, усиливающие иммунный ответ (лекарственные препараты, пищевые добавки, адъюванты и другие различные агенты биологической или химической природы, стимулирующие иммунные процессы).
|
|
|
Иммунодепрессанты – средства, подавляющие иммунный ответ (лекарственные препараты, обладающие иммунотропностью или неспецифического действия и другие различные агенты биологической или химической природы, угнетающие иммунные процессы).
Для того чтобы тот или иной лекарственный препарат мог быть отнесен к группе иммуномодуляторов должна быть доказана его способность изменять иммунологическую реактивность в зависимости от ее исходного состояния, т.е. способность повышать или понижать соответственно пониженные или повышенные (т.е.патологически измененные) показатели иммунитета. Для этого исследуемый препарат должен пройти доклинические испытания, проведенные в соответствии с Методическими рекомендациями, утвержденными Фармакологическим государственным комитетом при Минздраве РФ от 10.12.1998. В результате этих испытаний должно быть доказано его иммуномодулирующее влияние на компоненты иммунной системы: фагоцитоз, систему комплемента, гуморальный иммунитет, клеточный иммунитет, систему цитокинов [18]. Далее исследуемый препарат должен пройти клинические испытания в соответствии с принципами GCP, в результате которых на основании двойного слепого рандамизированного исследования будет доказана его клиническая и иммунологическая эффективность. В конечном итоге препарат регистрируется ФГК Минздрава России как иммуномодулятор и выдается разрешение на его широкое медицинское применение и промышленное производство.
|
|
|
Только тот препарат, который прошел доклинические и клинические испытания по описанным выше правилам, отвечает требованиям, предъявляемым к иммуномодулирующим препаратам и лекарственным средствам – иммуномодуляторам.
Как известно, существует 3 основные группы заболеваний иммунной системы: иммунодефициты, аллергические и аутоиммунные процессы. Рассмотрим в каждой из этих групп принципы применения иммуномодулирующей терапии.
Аллергические заболевания. При аллергических заболеваниях использование иммуномодуляторов является целесообразным в тех случаях, когда эти заболевания осложнены какими-либо проявлениями вторичной иммунологической недостаточности: например, атопический дерматит с пиодермией, бронхиальная астма с явлениями хронического гнойно-обструктивного бронхита, рецидивирующей герпетической или цитомегаловирусной инфекции и т.д. Как видно из приведенных примеров, в этих случаях эффект иммуномодуляторов направлен на ликвидацию у больного с аллергическим процессом, инфекционного очага. В ряде случаев это может существенно улучшить клиническую картину основного заболевания. Например, применение иммуномодулирующей терапии у больных с бронхиальной астмой может удлинять продолжительность ремиссии до 1-го года. Однако во всех этих случаях иммуномодулирующая терапия не направлена на основную причину заболевания, т.е. не является этиотропной. Как известно, при аллергических заболеваниях происходит активация Th2-клеток и повышена продукция цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 [29, 30, 31, 32]. ИЛ-5 способствует созреванию эозинофилов и их активации. ИЛ-4/ИЛ-13 индуцируют В-клетки к синтезу IgE [28]. Следовательно, с иммунологических позиций причиной аллергического процесса, если не главной, то очень существенной, является повышенная активность Th2-клеток. Отсюда, становится очевидным, что одним из направлений в иммуномодулирующей терапии этих процессов является применение препаратов, снижающих активность Th2- и повышающих активность Th1-клеток, т.е. иммуномодуляторов. Однако, в настоящее время не существует иммунокорректоров с доказанной селективной способностью изменять баланс Th1/Th2-клеток в указанном направлении и разрешенных к медицинскому применению при аллергиях. Разработка и внедрение в практику лечения и профилактики аллергических процессов иммунокорректоров, обладающих способностью избирательно понижать синтез и секрецию цитокинов Th2-клетками является актуальной задачей клинической аллергологии и иммунологии.
|
|
|
Аутоиммунные заболевания. При аутоиммунных заболеваниях в настоящее время достаточно широко применяются иммунодепрессанты, направленные на подавление остроты воспалительного процесса. Их применение, как правило, дает быстрый и хороший клинический эффект. Тем не менее такое лечение, вероятно, нельзя считать этиотропным, так как оно направлено на симптоматику, а не на причину заболевания. Так, применение гормональных препаратов при рассеянном склерозе, являющимся Th1-опосредованным заболеванием, дает хороший клинический эффект, но не удлиняет продолжительности ремиссии – этого важного показателя эффективности терапии [3]. Более того лечение больных с рассеянным склерозом аналогом адренокортикотропного гормона – синактеном депо, понижает число ИЛ-4-содержащих клеток, не оказывая влияния на продукцию g -интерферона, являющегося, наряду с ФНО-a , главным повреждающим агентом при этом заболевании. [4].
В основе этиопатогенеза многих аутоиммунных заболеваний также, как и аллергических процессов, лежит дисбаланс Th1/Th1-клеток. При рассеянном склерозе, ревматоидном артрите, аутоиммунных тиреоидитах и т.д. наблюдается повышенная активность Th1-, при системной красной волчане, аутоиммунных васкулитах, некоторых видах анемий – Th2-клеток [29,30,31,32]. Учитывая эти данные, является очевидным, что иммуномодулирующая терапия при аутоиммунных заболевания должна включать препараты, понижающих активность Th1- и повышающих активность Th2-клеток. Однако, за немногими исключениями, мы не имеем препаратов, разрешенных к медицинскому применению при аутоиммунных заболеваниях и обладающих способностью изменять баланс Th1/Th2-клеток в указанном направлении. Поэтому в настоящее время основанием для применения иммуномодуляторов при аутоиммунных процессах, как и при аллергии, являются инфекционные процессы, осложняющие течение основного заболевания.
Разработка этиотропных иммуномодулирующих препаратов для лечения и профилактики аутоиммунных процессов является очень актуальной задачей современной медицины. Исследования в этом направлении ведутся весьма интенсивно. Обнадеживающими являются результаты лечения некоторых аутоиммунных заболеваний с помощью рекомбинантных препаратов цитокинов и их рецепторов. Эффективным оказалось применение при рассеянном склерозе и красном плоском лишае препарата b -интерферона, обладающего способностью снижать продукцию g -интерферона и ФНО-a [25, 26]; противовоспалительного цитокина ИЛ-10 – при псориазе [23], являющегося также, как и два предыдущих заболевания Th1-опосредованным процессом; растворимого рецептора ФНО-a , подавляющего функциональную активность Th1-клеток, – при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите, модели рассеянного склероза [24]. Разрабатываются лекарственные средства химического происхождения – линомид, синтетический кополимер из аминокислот и др., обладающие способностью изменять в организме баланс Th1/Th2-клеток и, следовательно, перспективные к применению при аутоиммунных процессах [22, 34].
Иммунодефициты. Повышенная инфекционная заболеваемость является главным проявлением как первичных, так и вторичных иммунодефицитов. Возникает вопрос, целесообразно ли применение иммуномодулирующих препаратов при первичных иммунодефицитах, в основе которых лежит генетический дефект? Естественно, что с помощью этих препаратов исправить генетический дефект является невозможным. Но антиинфекционная защита является многокомпонентной и можно ожидать, что при некотором повышении с помощью иммуномодуляторов функциональной активности нормально работающего компонента иммунной системы будет скомпенсирована, хотя бы частично “плохая работа” дефектного компонента. Некоторое улучшение клинического состояния и показателей иммунного статуса наблюдается у больных с пониженным уровнем всех классов иммуноглобулинов (общая вариабельная иммунологическая недостаточность) при лечении их иммуномодулирующими препаратами, активирующих фагоцитоз, в частности, полиоксидония. Поэтому хорошо продуманное применение иммуномодулирующей терапии у больных с первичными иммунодефицитами может дать хороший клинический результат.
Главной мишенью применения иммуномодулирующих препаратов являются вторичные иммунодефициты, которые проявляются в частных, рецидивирующих, трудно поддающихся лечению инфекционно-воспалительных заболеваниях различных локализаций. В основе любого хронического инфекционно-воспалительного процесса лежат те или иные изменения в иммунной системе, которые и являются одной из причин существования этого процесса. Исследование параметров иммунной системы может не всегда выявить эти изменения. Поэтому при наличии в организме хронического инфекционно-воспалительного процесса можно назначать больному иммуномодулирующие препараты, даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявит существенных отклонений в иммунном статусе. Для того, чтобы разобрать, какие иммуномодулирующие препараты целесообразно использовать у больных с хроническими инфекциями следует напомнить основные принципы антиинфекционной защиты (схема 1).
При проникновении микроба в макроорганизм первой клеткой, которая вступает в борьбу с ним, является тканевой макрофаг. Он поглощает и переваривает микробы, представляя их антигенные пептиды Т- и В-клеткам и инициируя тем самым развитие клеточного и гуморального ответа. При этом макрофаг выделяет цитокины, которые активируют факторы неспецифической резистентности: нейтрофилы, моноциты/макрофаги, NK-клетки, и действуют на Т- и В-лимфоциты, способствуя развитию специфического иммунитета. Таким образом, макрофаги, а также и другие антиген-представляющие клетки, являются первыми клетками, инициирующими развитие неспецифической резистентности и специфического иммунитета.
По механизму действия Hadden [27] разделил иммуномодулирующие препараты с преимущественным эффектом на моноциты/макрофаги, В-, Т- и NK-клетки. В свете представленных данных о противоинфекционной защите рассмотрим механизм действия на иммунитет некоторых отечественных иммуномодуляторов (схеме 2).
Как правило, мишенями для препаратов микробного происхождения (продигиозан, пирогенал, рибомунил, ликопид и др.) являются фагоциты: нейтрофилы и макрофаги. На фагоцитарное звено иммунитета действует и полимерный иммуномодулятор полиоксидоний. Разберем основные изменения в иммунной системе, вызываемые этим иммуномодулятором. Характерной чертой его действия является то, что он активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и NK-клетки, вызывая повышение их функциональной активности при исходно сниженных показателях. Активация макрофагов ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками. Следствием этого является усиление функциональной активности факторов как клеточного, так и гуморального иммунитета. В конечном итоге под влиянием полиоксидония в движение приходит вся иммунная система организма [12] и это движение соответствует естественному ходу активации иммунитета, наблюдаемого при развитии любого иммунного ответа. Условно этот тип изменений в иммунной системе под влиянием иммуномодулирующих препаратов назван центростремительным, т.е. от центра к периферии.
Cхема 1. Основные принципы антиинфекционный защиты организма
Дата добавления: 2018-02-28; просмотров: 273; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!