Возбуждения ЭТИХ КЛеТОК, Vm . nx П 12 страница

Орнид (бретилий тосилат) — сое­динение четвертичного аммония. Он плохо всасывается; его биодоступ­ность при приеме внутрь в среднем составляет всего 25 %; объем распре­деления— 1,3 л/кг; только 6% свя­зывается с белками плазмы. Пе­риод полувыведения препарата равен 7,8—10,5 ч, клиренс — 12 мл/ (мин-кг); почечная экскреция дос­тигает 77%; значительная часть бретилия выделяется с мочой в неиз­мененном виде. При внутривенном вливании бретилия в дозе 2,5 мг/кг за 60 мин между 15-й и 60-й мину­тами устанавливается его концент­рация в плазме в пределах 1,8— 2 мг/л [Duff H. et al., 1984]. Если препарат вводить быстрее, то его плазменная концентрация понижа­ется за короткий срок, в то же время содержание бретилия в миокарде постепенно возрастает, достигая мак­симума к 1,5—6 ч. К 12 ч отношение концентраций миокард/плазма со­ставляет 12,6:1.

Основной электрофизиологический эффект бретилия, определяющий его противоаритмическую активность, со­стоит в равномерном удлинении ре-поляризации в волокнах Пуркинье и в желудочковых сократительных во­локнах; ЭРП увеличивается в той же степени, что и ПД. Это особенно выражено в тех участках миокарда желудочков, в которых ПД наименее продолжительный. Благодаря такой избирательности уменьшается или исчезает асинхронизм электрических процессов (ПД) между нормальной и инфарцированной зонами миокар­да и тем самым подавляется re-entry [Singh В., Mandel W., 1980]. Именно этому обстоятельству придается ре­шающее значение при объяснении способности бретилия понижать склонность поврежденного миокарда к развитию ФЖ. У собак порог ФЖ возрастает в б—10 раз в течение 3— 6 ч после введения им бретилия в до­зе 2 мг/кг. При дозировке 6 мг/кг по­рог ФЖ повышается уже в 12 раз [Patterson E. и Lucchesi В., 1983]. Кроме того, на 30% понижается ве­личина энергии, требующейся для электрической дефибрилляции. В предсердных волокнах подобный эф­фект не отмечен. Кинетика электро­физиологического и противофибрил-ляторного действия бретилия связа­на с его накоплением в ткани мио­карда.

У человека и животных однократ­ное введение бретилия сопровожда­ется двухфазной реакцией сердечно­сосудистой системы. В 1-й фазе вы­зываемое препаратом высвобождение норадреналина из окончаний симпа­тических нервов приводит к острому подъему АД, учащению пульса и иногда к утяжелению аритмии. Во 2-й фазе (через 20—30 мин) ОПС, АД и частота пульса уменьшаются, проявляется противоаритмический эффект (фаза блокады адренергичес-ких нейронов). Следовательно, после 'однократной инъекции бретилия по­давление желудочковых аритмий происходит с замедлением на 20 мин и больше (до 2 ч). Поэтому в клини-

ческих условиях, в основном при ост­ром инфаркте миокарда, осложняю­щемся ФЖ, требуются повторные введения препарата либо его капель­ное вливание. Правда, немедленный противофибрилляторный эффект мо­жет быть достигнут и с помощью од­нократной инъекции бретилия в большой дозе. Однако чрезмерное по­вышение дозировки грозит интенсив­ным выделением норадреналина, что может замкнуть «порочный аритми­ческий круг».

Клиническое применение бретилия, за небольшим исключением, ограни­ чивается лечением устойчивых к ли-докаину и ко многим другим проти-воаритмическим препаратам, опасных для жизни ЖТ, профилактикой и лечением ФЖ, преимущественно у больных острым инфарктом миокар­да (см. гл. 12). В этих случаях прак­тически нет противопоказаний к на­значению бретилия. Среди нежела­ тельных реакций следует выделить падение АД, усиливающееся в верти­кальном положении больного. Иногда артериальная гипотензия развивает­ся даже во время приема внутрь обычных доз бретилия (300 мг через 8ч). Не случайно этот препарат еще в 1959 г. был рекомендован как про-тивогипертензивное средство, но в последующем для этих целей не ис­пользовался. Очень резкому сниже­нию АД можно противодействовать вливаниями жидкости или плазмы (при дегидратации), либо введением норадреналина. В случае дигита-лисной интоксикации не прибегают к бретилию, поскольку, высвобождая норадреналин, он может усилить аритмогенное действие дигиталиса. Следует вообще избегать одновре­менного назначения бретилия и ди­гиталиса. Бретилий не показан боль­ным, у которых фиксирован МО сердца (тяжелый стеноз устья аор­ты, далеко зашедшая легочная ги-пертензия). У этих больных сниже­ние ОПС, не компенсированное уве­личением МО, может привести к глу­бокой, не устранимой артериальной гипотензии. Другие побочные эффек-

95

 

ты развиваются главным образом при быстром введении бретилия: тошно­та, рвота (у 3% больных), набуха­ние и болезненность околоушных же­лез, отек слизистой носа, конъюнкти­вит — все это следствие блокирова­ния адренергических нейронов. Боль­ным с нарушенной функцией почек бретилий вводят с более продолжи­тельными интервалами.

КлофилиЁ — соединение четвертич­ного аммония, имеющее структурное сходство с бретилием. Препарат уд­линяет ПД и ЭРП, не вызывая изме­нений потенциала покоя, Vmax фазы О ПД и его амплитуды, скорости (крутизны) спонтанной диастоличес-кой деполяризации. Подобно брети-лию, он обладает способностью по­вышать порог ФЖ, однако, в отличие от бретилия, клофилий не усиливает высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервов и не вызывает блокаду адренергичес­ких нейронов. У животных не было замечено влияние клофилия на уро­вень АД и сократительную функцию сердца. В дозах от 60 до 300 мкг/кг клофилий вводят больным внутри-пенно за 4—5 мин (иногда период введения удлиняют до 15 мин). Пре­парат подавляет желудочковые и предсердные аритмии, основанные на механизме re-entry, а также ограни­чивает возможности их искусствен­ного воспроизведения.

Больные хорошо переносят лече­ние клофилием, правда, опыт его при­менения пока небольшой [Greene H. et al., 1983].

Соталол — неселективный В-адре-ноблокатор без внутренней симпато-миметической активности и мембра-ностабилизирующего действия. Его биодоступность при приеме внутрь достигает 100%, он не связывается с белками плазмы; 75% соталола вы­деляется в неизмененном виде с мо­чой. Период цолувыведения соталола составляет 7—8 ч, что позволяет при­нимать его 2 раза в день. Эффек-

тивная концентрация в плазме — 1,8—3 мг/л (в среднем 2,4 мг/л). Среди fi-адреноблокаторов соталол занимает особое положение, посколь­ку он, подобно противоаритмическим препаратам III класса, вызывает уд­линение реполяризации, ПД, ЭРП в предсердных, желудочковых волок­нах и волокнах Пуркинье, а также антероградного и ретроградного ЭРП в ДП. Увеличение рефрактерности миокарда желудочков сопровождает­ся удлинением интервала Q—Т без расширения комплекса QRS. Между концентрацией соталола в плазме и удлинением Q—Т_корр- существует ли­нейная зависимость.

Внутривенно соталол вводят в до­зах от 0,2 до 1,5 мг/кг; минимальная противоаритмическая доза для прие­ма внутрь — 160 мг 1 раз в день или по 80 мг 2 раза в день до еды. Дозу можно увеличивать (при необходи­мости) каждые 3—4 дня до макси­мальной дозы 480 мг в день. У боль­ных, переносивших приступы ЖТ и ФЖ, внутривенное введение сотало­ла (1,5 мг/кг) предотвращало па 40—60% воспроизведение этих арит мий при программированной элек­трической стимуляции. В последую­щем прием этими больными соталола внутрь защищал их от аритмий в среднем в течение 16 мес [Senges J. et al., 1984]. Соталол активен при многих формах наджелудочковых аритмий, в частности при ФП (ТП) он имеет преимущества по сравне­нию с другими В-адреноблокаторами. Побочные эффекты соталола связа­ны с его В-адреноблокирующими свойствами: у 9—11% больных воз­никает синусовая брадикардия вмес­те с проявлениями сердечной недо­статочности. Проаритмическое воз­действие невелико, однако двуна­правленная веретенообразная ЖТ может осложнить лечение, если на­ряду с удлинением интервала Q— Ткорр- имеются брадикардия и гипо-калиемия [Singh В. et al., 1987].

ПРЕПАРАТЫ КЛАССА IV

Верапамил (изоптин, финоптин) — синтетический дериват папаверина. Верапамил быстро и почти полностью всасывается (^=90%), однако его биодоступность при приеме внутрь низка, составляя в среднем 19% от дозы, введенной внутривенно. Вскоре после всасывания в кишечнике вера-памил интенсивно разрушается в пе­чени, в результате его эффективная доза для приема внутрь в 8—10— 15 раз превышает внутривенную до­зу. Пик концентрации верапамила в плазме после однократного приема зависит от лекарственной формы препарата. Размельченные, раство­ренные в воде 2 таблетки (80 мг) да­ют максимум концентрации между 30-й и 45-й минутами; целые 3 таб­летки (120 мг) вызывают максималь­ную концентрацию препарата позже: между 1—2-м часом [Rose J. et al., 1986]. При внутривенной инъекции 10 мг верапамила за 5 мин пик кон­центрации отмечается сразу же пос­ле окончания инъекции (69,9 мкг/л), к 30 мин она понижается в 2 раза. Противоаритмическое действие пре­парата проявляется в течение пер­вых минут. Около 90% циркулирую­щего в плазме верапамила связыва­ется с белками. Объем его распреде­ления колеблется от 4,2 до 5,5 л/кг; общий клиренс при внутривенном «ведении в среднем равен 11,8 мл/ (мин-кг). Период полувыведения при однократном приеме верапамила внутрь в среднем составляет почти 5 ч. Введенный внутривенно препа­рат имеет очень короткий период по­лувыведения, так что его эффект поч­ти полностью исчезает через 10— 15 мин. Заболевания печени заметно понижают общий клиренс верапами­ла и удлиняют его период полувыве­дения. Норверапамил — основной ме­таболит верапамила, его обнаружи­вают в плазме только при введении препарата внутрь. В равновесном со­стоянии концентрации верапамила и норверапамила в плазме примерно равны. Хотя норверапамилу тоже

присуща фармакологическая актив­ность, она ниже, чем у верапамила. Метаболиты верапамила выводятся с мочой и желчью, в моче присутству­ет лишь около 3% неизмененного препарата [Dominic J. et al., 1981; McAllister R., Kirsten E., 1982].

Главная   фармакодинамическая особенность верапамила, отличаю­щая его от многих других противо-аритмических средств, состоит в спо­собности активно блокировать мед­ленные Са, Са—Na и Na каналы мембраны [Sperelakis N., 1988]. Более интенсивно блокирует Са⁺⁺ каналы L(—) изомер верапамила, чем его Д (+) изомер; последний активнее блокирует Na+ каналы [Levy M., 1989]. Благодаря этому верапамил тормозит Vmax фазы О ПД и его ам­плитуду клеток с медленным электри­ческим ответом. К их числу относятся клетки СА и АВ узлов, а также пов­режденные (гипополяризованные) во­локна миокарда предсердий, желу­дочков и волокна Пуркинье. В АВ узле наиболее восприимчивы к вера-памилу клетки зон N и А—N; препа­рат оказывает слабое воздействие на зону N—H [Rosen M., Wit A., 1983]. Верапамил укорачивает длитель­ность ПД клеток с медленным элект­рическим ответом (влияние на К-проводимость), но при этом удлиня­ет их ЭРП, поскольку инактивиро-ванные медленные каналы восста­навливаются с некоторой задержкой. Иначе реагируют на верапамил клет­ки с быстрым электрическим отве­том. Хотя его местноанестезирующее действие в 1,6 раз больше, чем у но­вокаина, в терапевтических концент­рациях он не оказывает влияния на Vmax фазы О ПД нормальных пред-сердных, желудочковых волокон и волокон Пуркинье. Только при очень высоких концентрациях верапамила здесь может происходить торможе­ние Vmax. Препарат угнетает физио­логический автоматизм клеток СА узла и АВ соединения, а также-анормальный автоматизм, возникаю­щий в предсердных, желудочковых волокнах и волокнах Пуркинье, у ко-

торых мембранный потенциал сни­жен до —40, —60 мВ. Верапамилу присуща способность подавлять триг-герную активность, связанную с ран­ними и задержанными постдеполяри­зациями (при токсической дигитали-зации, избытке катехоламинов, ише­мии миокарда). Экспериментальные данные показывают, что верапамил может предотвращать некоторые ише-мические аритмии путем улучшения проводимости в миокарде и умень­шения различий между эндо- и эпи-кардиальной рефрактерностгао [Ki-mura Sh. et al., 1987]; он также спо­собен повышать порог ФЖ — в боль­шей мере L (—) изомер.

Результаты клинического изуче­ния верапамила соответствуют экспе­риментальным данным. В обычных дозах препарат несколько замедляет синусовый ритм и АВ узловое прове­дение с удлинением интервалов А—Н и Р—R. Увеличивается продолжи­тельность ЭРП и ФРП АВ узла, не меняется внутрипредсердное и внут-рижелудочковое проведения (интер­валы Р—А, Н—V, Q—Т, комплекс QRS). Скорость антероградного и ре­троградного проведения и рефрак-терность в ДП тоже в большинстве случаев не изменяются. При внутри­венной инъекции 10 мг верапамила через 3—5 мин отмечаются: возрас­тание конечно-диастолического дав­ления (КДД) в левом желудочке (небольшой отрицательный инотроп-ный эффект), понижение ОПС и АД. После 10 мин эти гемодинамические сдвиги исчезают или заметно ослабе­вают. По данным J. Neikkila и М. Nieminen (1984), у больных ост­рым инфарктом миокарда отрица­тельный инотропный эффект верапа­мила перекрывается уменьшением постнагрузки, так что УО и МО серд­ца не понижаются, а сократительная сила левого желудочка может даже возрастать.

Трудно переоценить значение ве­рапамила для лечения наджелудоч-ковых аритмий, в особенности при­ступов АВ реципрокной тахикардии. Препарат эффективен в регулирова-

нии ритма при ФП, а также при не­которых особых формах ШТ. Вера­памил в основном хорошо переносит­ся больными. Побочные реакции воз­никают примерно у 9% больных, длительно принимающих препарат. Сердечно-сосудистые нарушения ре­гистрируются у 3,7% больных (СА и АВ блокады, преходящая асистолия, артериальная гипотензия, нарастание сердечной недостаточности), желу­дочно-кишечные расстройства — у 2,2% больных (запоры, тошнота), реакции со стороны ЦНС — тоже у 2,2% больных (головная боль, голо­вокружение). Верапамил не следует назначать больным с СССУ, артери­альной гипотензией (систолическое давление^100 мм рт. ст.), тяжелой застойной недостаточностью крово­обращения, при ФП у больных с синдромом WPW. У больных с цир­розом печени внутривенную дозу ве­рапамила понижают на 50%, дозу для приема внутрь —на 80% [Ве-net L., 1985]. В основном нежелатель­ны сочетания верапамила с fi-адрено-блокаторами. Необходимо избегать внутривенного введения верапамила в течение ближайших 24—48 ч пос­ле лечения хинидином или новокаи-намидом (возможна асистолия). Ве­рапамил понижает почечный и пече­ночный клиренс дигоксина, что со­здает угрозу интоксикации (см. стр. 477). Риск передозировки значитель­но ниже при сочетании дигитоксина и верапамила.

Дилтиазем (кардил). Всасывается на 95%; его биодоступность — 44%; период полувыведения в среднем ра­вен 3 ч; основной метаболит — деа-цетилдилтиазем; клиренс при внутри­венном введении—11,5 мл/(мин-кг); связывание с белками плазмы — 78%; объем распределения—5,3 л/кг; с мочой выделяется 4% неизмененно­го препарата [Benet L., 1985]. Дейст­вие препарата проявляется при его концентрации около 95 мг/л. Подоб­но верапамилу дилтиазем в изолиро­ванных сердечных волокнах тормозит (блокирует) медленный входящий Са-ток, и этот эффект зависит от кон-

центрации препарата. При очень вы­сокой концентрации добавляется частичное блокирование быстрых Na каналов, что свойственно и верапамилу. Дилтиазем слегка уко­рачивает фазу 2 ПД и общую его продолжительность. У больных комп­лекс QRS и интервал Q—Т не меня­ются. Главные «объекты» воздейст­вия дилтиазема — СА узел, где тор­мозится образование импульса, и АВ узел, в котором замедляется прово­димость (удлинение интервалов А—Н и Р—R). Отрицательный инотропный эффект выражен у дилтиазема за­метно меньше, чем у верапамила, что следует считать важным преимущест­вом первого. Поскольку дилтиазем мало изменяет гемодинамику, его со­четание с пропранололом не опасно для больных, не имеющих выражен­ных повреждений левого желудочка. Кроме того, дилтиазем слабо взаимо­действует с дигоксином, (в отличие от верапамила), т. е. почти не вызывает его накопления в плазме [Rocha P. et la., 1986]. Для профилак­тики и лечения наджелудочковых аритмий дилтиазема гидрохлорид наз­начают: внутрь в дозах 30 мг 3—4 ра­за в день (таблетка — 30, 60, 120 мг), внутривенно из расчета 0,075—0,15 мг/кг (ампулы по 20 мг). Препарат не показан больным с острой сердеч­ной недостаточностью, кардиогенным шоком, выраженной артериальной гипотензией, с СССУ, АВ блокадами, беременным женщинам.

Бепридил. Сравнительно новый препарат, которому присущи все свой­ства традиционных антагонистов Са. Однако он отчетливо вызывает до­полнительные фармакологические эффекты, воздействуя на быстрые Na каналы и, возможно, на К каналы. В известном смысле бепридил объеди­няет в себе качества противоаритми-ческих средств IV, I и, по-видимому. III класса. Соответственно угнетает­ся Vmax и увеличивается рефрактер-ность в миокардиальных сократи­тельных волокнах и в волокнах Пур-кинье. У больных происходит удли­нение интервалов А—Н, Н—V (в не-

большой степени), Q—Ткорр-, ЭРП в предсердиях, желудочках, АВ узле и в ДП [Schwartz A. et al., 1985]. Комп­лекс QRS расширяется незначитель­но. Бепридила гидрохлорид устраня­ет у больных приступы АВ реци-прокной узловой тахикардии с такой же частотой, как и верапамил. В до­зе 500 мг он предотвращает воспро­изведение этих тахикардии почти у 71% больных, а также подавляет приступы ЖТ в 65% случаев [Ргу-stowsky E., 1985]. Имеются данные о предотвращении бепридилом дигита-лисных токсических аритмий.

Препарат обладает рядом выгод­ных фармакокинетических характе­ристик: он почти полностью всасы­вается, и его период полувыведения составляет в среднем 33 ч. Благода­ря столь длинному периоду полувы­ведения его принимают 1 раз в день (от 200 до 600 мг); внутривенно его вводят в дозе 2 мг/кг. У больных, страдающих циррозом печени, дозу бепридила можно не снижать. Бепри­дил замедляет синусовый ритм, по­нижает ОПС и усиливает коронар­ный кровоток. Удлинение интервала Q—Т может сопровождаться про-аритмогепным эффектом.

В заключение необходимо, хотя бы кратко, суммировать данные об аритмогенном (проаритмо-генном) действии противоарит-мических препаратов, которое нельзя отождествлять с их «побочным дейст­вием», поскольку первое является прямым следствием электрофизиоло­гических эффектов. Еще несколько лет назад казавшиеся курьезом, эти реакции тщательно изучаются в по­следние годы, поскольку выяснилось, что они (в основном желудочковые аритмии) встречаются в 1 —10—12% случаев применения противоаритми-ческих средств и могут быть причи­ной внезапной аритмической смерти больных [Сметнев А. С. и др., 1987; Morganroth J. et al., 1987; Slater W. et al., 1988; Zipes D., 1988; Brugada P., Wellens H., 1989]. Важно подчерк-

нуть, что у большинства больных по­добные эффекты не связаны с пере­дозировкой препаратов (возникают при сохранении их терапевтической концентрации в плазме крови).

Проаритмия — это усиление уже имеющейся аритмии или возникнове­ние новой под воздействием проти-воаритмических препаратов.

Механизмы этого явления неодно­родны и все еще слабо исследованы. Часто — это следствие вызываемой препаратами неравномерности репо-ляризации и соответственно — усиле­ния дисперсии рефрактерности мио­карда, проявляющейся, в частности, в удлинении интервалов Q—Т, J—Т и комплекса QRS (более свойственно веществам I и III противоаритмиче-ских классов). С теоретических по­зиций, замедление проводимости без изменения рефрактерности может при благоприятных обстоятельствах спо­собствовать возникновению re-entry (препараты подкласса 1C) [Bajaj A. et al., 1989]. Иногда имеет значе­ние возникновение под воздействием препаратов триггерной активности (сердечные гликозиды, новокаин-амид) . Еще один аритмогенный меха­низм связан с ваголитическими реак­циями, более свойственными дизопи-рамиду и особенно проявляющимися у больных с повышенным тонусом блуждающего нерва. Бретилий, на­против, способен вызывать (при оп­ределенных условиях) желудочковые аритмии за счет интенсивного выде­ления катехоламинов. Большое зна­чение для аритмогенных эффектов противоаритмических препаратов имеет фоновое состояние: гипокалие-мия и гипомагнезиемия (например, после введения диуретинов), дигита-лизация и другое предшествующее лечение, повреждения миокарда (пе­ренесенный инфаркт миокарда), низ­кая ФВ. У больных с ФВ<35% риск возникновения или утяжеления арит­мий в 2 раза выше, чем у тех, у кого ФВ>35%.

---

Дата добавления: 2022-01-22; просмотров: 18; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!