Основная функция фибринолитической системы.
Роль фибринолитической системы состоит в разрушении уже сформировавшегося тромба (фибринолизе).
Она выполняет две основные функции:
1) вместе с противосвертывающей системой препятствует росту тромба;
2) растворяет образовавшийся тромб, восстанавливая проходимость сосуда.
Структура, функции и место выработки плазминогена. Основные факторы активации плазминогена и ингибирования плазмина.
Основным ферментом фибринолитической системы является плазмин - сериновая протеаза, который образуется из неактивного предшественника плазминогена под действием белков и ферментов.
Предшественник плазмина – плазминоген, циркулирующий в крови в концентрации 150-300 мг/л. Основным органом, синтезирующим плазмин, является печень.
Плазминоген представлен в виде одной полипептидной цепи, которая состоит из 791 аминокислотных остатков. Третичная структура плазминогена представлена семью доменами, начиная с N-конца: преактивационный пептид, пять крингл-доменов и протеазный домен.
Каждый крингл содержит около 80 остатков аминокислот, которые скреплены тремя дисульфидными связями. Два домена состоят из участка полипептидной цепи, которые соответствуют легкой цепи плазмина. В пяти крингл доменах расположены участки связывания субстрата с лизином и аргинином, которые представляют собой полости, в их формировании участвуют остатки аминокислот, в основном ароматической, природы, которые определяют сродство плазминогена и плазмина к фибрину. На их поверхности расщепляется одна пептидная связь между аргинином и валином и происходит образование двухцепочечной структуры плазмина из одноцепочечной - плазминогена. У тяжёлой цепи плазмина имеются все пять крингл доменов плазминогена.
|
|
|
У человека в плазме крови в равных количествах присутствуют две
гликоформы плазминогена: 1) гликозилированный по асп289, и по тир346
2) гликозилированный только по тир346.
Различают два пути активации плазминогена - внутренний и внешний.
Внутренний механизм запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa (активированный фактор Хагемана), который, взаимодействуя с прекалликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы, активирует плазминоген.
Фрагменты фактора XII превращают проактиваторы в активатор плазминогена. Прямую активацию плазминогена вызывает калликреин. Однако в норме в крови человека свободного калликреина нет: он находится в неактивном состоянии или в комплексе с ингибиторами, поэтому активация плазминогена калликреином возможна лишь в случае значительного повышения активности кининовой системы.
|
|
|
Таким образом, внутренний путь фибринолиза обеспечивает активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он работает по «замкнутому циклу», так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII, отщепляя фрагменты, под влиянием которых нарастает трансформация прекалликреина в калликреин.
Активация по внешнему пути осуществляется, в первую очередь, за счет тканевого активатора плазминогена (t-PA), который синтезируется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды. Секреция тканевого активатора плазминогена из клеток эндотелия осуществляется постоянно и усиливается под влиянием разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных препаратов. Плазминоген и тканевой активатор плазминогена обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин-плазминоген- тканевой активатор плазминогена), все составляющие которого расположены таким образом, что происходит эффективная активация плазминогена. В результате плазмин образуется прямо на поверхности фибрина; последний далее подвергается протеолитической деградации.
|
|
|
Вторым природным активатором плазминогена является урокиназа (u-РА), синтезируемая почечным эпителием, которая в отличие от тканевого активатора не имеет сродства к фибрину. Активация плазминогена при этом происходит на специфических рецепторах поверхности клеток эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба.
Ингибиторы фибринолиза
Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа – основной ингибитор фибринолиза, синтезируется эндотелием сосудов. Белок специфично ингибирует эффект t-PA и u-РА, препятствуя их взаимодействию с плазминогеном. В свою очередь сам ингибируется протеином С. Таким образом, протеин С не только подавляет коагуляцию (через инактивацию факторов Va и VIIIа), но и усиливает фибринолиз.
α2-Антиплазмин – фермент (сериновая протеаза), быстродействующий ингибитор плазмина. Он мешает плазминогену адсорбироваться на фибрине, снижая количество образующегося плазмина на поверхности сгустка и тем самым резко замедляя фибринолиз.
α2-Макроглобулин – инактивирует тромбин, XIIа и плазмин. Механизм ингибирования заключается в образовании комплекса [α2-макроглобулин-протеаза], который затем переносится в печень.
Активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (TAFI), активируется тромбин-тромбомодулиновым комплексом. TAFI разрушает каталитическую поверхность фибрина (лизин-связывающий сайт), необходимую для действия t-PA.
Дата добавления: 2021-12-10; просмотров: 23; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!