Мы наблюдали, как в сыворотке кролей, кормленных двумя граммами холестерина ежедневно с тенденцией к образованию атером,  

 

454 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

откладывается холестерин. И наоборот, наблюдение рассасывания атером у кролей после прекращения скармливания им холестерина происходило одновременно с появлением способности сыворотки крови растворять холестерин. Связь между способностью растворять холестерин и появлением атером была подтверждена тем фактом, что этого не наблюдалось у крыс, которым скармливали холестерин, и у которых атеромы появлялись редко. Далее мы наблюдали это у субъектов, склонных к окклюзиям сосудов. Назначение больших количеств холестерина животным с опухолями приводило к появлению сосудистых окклюзий с образованием в последующем инфарктов в опухолях. Окклюзия могла быть вызвана пролиферацией эндотелия артерий и способностью к отложению холестерина.

 

Рис. 152. Инкубация цитратной крови при температуре 37°C лишь немного меняет количество холестерина в Случае (a), в то время как она вызвала быстрое уменьшение холестерина в Случае (b).

При дальнейшем изучении холестерина в крови мы исследовали процессы исчезновения из разных проб крови содержавшегося в ней холестерина после ее инкубации при температуре 37°C. Мы смогли показать, что в то время как в некоторых пробах цитратной крови, содержавшихся при температуре 37°C в стерильных условиях, быстро снижается содержание холестерина, в других этого не происходит даже после нескольких дней инкубации. Рисунок 152 демонстрирует два подобных примера. Нам также удалось показать, что у кролей, кормленных холестерином и имевших атеромы, способности взятой у них крови избавляться, после инкубации, от своего холестерина не установлено, что отличалось от результатов, полученных у большинства животных контрольной группы.

В другой группе экспериментов мы изучили связь между клетками красной крови и содержащимся в них холестерином. Мы смогли показать, что, отмывая клетки красной крови физраствором, можно избавить их от холестерина. Указанный эффект можно измерить, если использовать физраствор в количествах, соответствующих таковым в плазме. Тем

 

THERAPEUTIC APPROACH / 455

не менее, в то время как в некоторых пробах крови заметная потеря холестерина происходит при первом или втором отмывании, в других указанный процесс происходит много медленнее. Иногда, требуется десять подобных отмываний, чтобы снизить холестерин настолько, чтобы начался гемолиз. Рисунок 153 иллюстрирует это двумя примерами. Мы смогли показать, что клетки красной крови кролей, кормленных холестерином, демонстрируют повышенную способность удерживать холестерин при отмывании физраствором по сравнению с клетками красной крови нормальных животных.

Проведенный анализ случаев с атеросклерозом в аспекте изучения указанной связи крови с холестерином показал, что тенденция к отложению холестерина,              в сочетании со слабой способностью к его исчезновению при инкубации, характерна для случаев, склонных к острым эпизодам окклюзии сосудов.

Рис. 153. Отмывание клеток красной крови человека в физрастворе индуцирует очень медленное уменьшение содержания холестерина в Случае (c). В этом случае гемолиз начался при десятом по счету отмывании. В Случае (d), подобный эффект появляется после второго отмывания.

Большие различия, наблюдаемые в поведении крови в отношении холестерина, подняли проблему этой связи в организационном плане. Применение концепции "должного уровня" в организации холестерина позволило нам объяснить указанные выше изменения.

Холестерин представляет клеточную постоянную, и классические исследования Shaffer показали, важность его количества в клетках. Количество удерживаемой клетками воды в большой мере зависит от соотношения в них холестерина и жирных кислот. В этом аспекте гиперхолестеринемия гипотетически представляется нам в виде определенного защитного механизма уровня крови по отношению к изменениям, происходящим на нижерасположенном уровне, противоположно направленным нарушениям баланса липидов в клетках, тканях и даже органах. В указанном аспекте мы и изучили гиперхолестеринемию.

 

456 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Мы уже доказали, что в системе липидов стерины соответствуют антижирокислотному агенту. Это привело нас к предположению, что гиперхолестеринемия может рассматриваться в качестве реакции на уровне крови в отношении изменений, происходящим на более низком уровне в системе жирные кислоты - холестерин. Первым фундаментальным открытием в указанном направлении было установление того факта, что количество холестерина в крови представляет, как это уже показано для калия, меди, иона водорода и других, постоянную величину, поддерживаемую регуляторной системой и варьирующую в широких пределах в зависимости от разных условий. Указанные широкие вариации, скорее всего, являются вторичными. Количество холестерина в крови будет изменяться в качестве вторичной постоянной. A сбалансированная система производства и выделения обеспечивает поддержание количества этого вторичного холестерина. В случае холестерина, производящий фактор, вероятно, представлен клетками ретикулоэндотелиальной системы, а фактор экскреции - печенью, первично купферовскими клетками и вторично - гепатоцитами, с окончательной экскрецией холестерина с желчью. Нам неизвестен фактор, который непосредственно изменяет производство или экскрецию холестерина в крови и который поддерживает его равновесие. По аналогии мы считаем, что изменения в содержании в крови холестерина происходят под влиянием таковых, случающихся на более низких уровнях, как это наблюдается для других веществ, таких как калий или медь, для которых кровь не является "должным" уровнем. В соответствии с указанной концепцией, согласно которой подходящим для холестерина уровнем считается клеточный, а кровь - верхним уровнем, изменения в крови будут отражать вторичную реакцию на процессы, случившиеся на низших уровнях. Подобные изменения мы наблюдали на клеточном уровне в старом возрасте.

Таким образом, мы обнаружим, что органы старых животных, перфузируемые физраствором для отмывания их от содержащейся в них крови, богаче жирными кислотами и беднее стеринами по сравнению с органами молодых особей. Клеточное нарушение липидов, характерное для пожилых особей, будет отражать количественное превалирование жирных кислот. Проведенный их анализ показал, что указанные жирные кислоты качественно соответствуют тем, которые встречаются в норме в организмах, особенно полиненасыщенным членам. Следует отличать подобное превалирование от такового, происходящего при патологических состояниях, которые соответствуют дисбалансу D. В последнем случае жирные кислоты являются измененными.

Следуя концепции, согласно которой холестерин относится к клеточному уровню, мы провели исследование, ранее выполненное по отношению к калию (смотрите Главу 5 Заметку 2), сопутствующих изменений количества свободного холестерина в плазме и клетках красной крови. Мы проделали это для получения информации о связи между холестерином и патологическими состояниями. В то время как высокий или низкий уровень, как плазменного, так и клеточного холестерина, укажут на избыток или недостаток указанного

 

THERAPEUTIC APPROACH / 457

вещества, разнонаправленность указанных изменений будет свидетельствовать в пользу наличия дисбаланса. Высокий клеточный, с относительно нормальным или низким плазменным, уровень холестерина, таким образом, соответствует дисбалансу холестерина, превалирующему на клеточном уровне, в то время как относительно низкий клеточный и высокий плазменный холестерин - противоположному дисбалансу.При рассмотрении принятой нами антижирокислотной роли холестерина, указанные изменения требуют дальнейшего разъяснения.

Как мы уже показали ранее, холестерин соответствует скорее антижирокислотным элементам, контролирующим нормальный уровень полиненасыщенных жирных кислот, что отличает его от кортикоидов, которые представляют агенты, антагонистические по отношению к измененным жирным кислотам. Глубинную причину гиперхолестеринемии следует, по логике, искать в количественно повышенном содержании качественно неизмененных жирных кислот, присутствующем на низших уровнях.

Хотя гиперхолестеринемия, сама по себе, представляет лишь реакцию на нарушение равновесия жирных кислот, происходящее на низших уровнях, высокий уровень стерина в крови способен самостоятельно вызвать ряд неблагоприятных симптомов. Гиперхолестеринемия, таким образом, может вызвать неблагоприятные проявления, хотя логически это можно объяснить тем, что она направлена на исправление дисбаланса на низшем уровне. Подобное хроническое повышение в крови холестерина отражается на системе циркуляции и появлении, в качестве непосредственной реакции, атероматоза. Тенденция отложения холестерина, при всяком его новом повышении в крови, объясняет появление кристаллов в клетках интимы и, во вторую очередь, - образование атером.

Попытки лечения

Представленная выше концепция патогенеза атеросклероза послужила основой нашего подхода к лечению. С 1942 года мы использовали жирокислотные фракции органов для рационального лечения гипертонии и, косвенно, атеросклероза, и получили интересные непосредственные результаты. Тем не менее, мы осознали не только временность эффектов, но и то, что, по прошествии некоторого времени, назначение ненасыщенных жирных кислот вызывало постепенное увеличение количества холестерина, присутствующего в крови.

Концепция гиперхолестеринемии, как вторичной реакции крови на превалирование в клетках жирных кислот, объясняло это появление и послужило для нас мотивом для развития указанного подхода. Считая холестерин антижирокислотным агентом, появляющимся в больших количествах в крови в ответ на избыток жирных кислот на клеточном уровне, мы попытались воздействовать на вторичный ответ, влияя на имеющийся первичный клеточный дисбаланс. Уменьшение указанного ответа может быть получено путем назначения веществ, но не холестерина, действующих в качестве антижирокислотных агентов. Если клеточный дисбаланс жирных кислот можно исправить, организм, как объект, уже не будет обязан отвечать на происходящее нарушение баланса и создавать в крови избыток холестерина.

 

458 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

В отсутствии указанной необходимости гиперхолестеринемия уже не возникнет. При таких условиях назначение антижирных кислот будет представлять логический способ предотвращения и даже борьбы с существующей гиперхолестеринемией и ее последствиями.

Выбор антижирокислотного агента

Следующая проблема состояла в выборе антижирокислотного агента. Оказалось разумным использование более одного подобного агента. Один будет вмешиваться на нижнем клеточном уровне, где в качестве первичного фактора присутствует преобладание жирных кислот, другой будет действовать на тканевом уровне и в самой крови, в которой его присутствие будет означать воздействие в качестве антижирной кислоты и предотвратит более непосредственно дальнейшее появление холестерина.

Указанные соображения побудили нас применить в качестве активных агентов гептанол, глицерин и полиненасыщенные спирты для тканевого уровня. Добавляли бутанол, как наиболее активный на органном и системном уровнях. Мы установили, что желательно использовать смеси указанных спиртов, в виду множественности жирных кислот, вовлеченных в это патологическое состояние. Смеси полиненасыщенных жирных спиртов были получены путем обработки литиево-алюминиевым гидридом жирных кислот, присутствующих в жире печени трески, рыбьем жире, масле подсолнечника, кунжутном масле или даже в жирокислотной фракции органов.

Клинические результаты

Лучшие клинические результаты получены при использовании препарата, содержащего глицерин, полиненасыщенные жирные спирты, гептанол и бутанол. У ряда субъектов с персистирующими высокими уровнями холестерина в крови назначение указанного препарата снижало холестерин крови до низкого уровня. Характерны следующие наблюдения.

Mистер M.Р., 60 лет, в течение десяти лет имел высокий уровень холестерина в крови со значениями выше 350 мг %, несмотря на соблюдение строгой диеты, бедной жирами и холестерином. Назначение ненасыщенных жирных кислот привело на короткое время к снижению уровня холестерина до значений 260- 300 мг, с возвратом к значению 350 по прекращению лечения. При использовании смеси—глицерина, полиненасыщенных жирных спиртов, бутанола и гептанола—уровень холестерина в крови снизился до 150 мг % за менее чем две недели, без каких-либо побочных эффектов или применения ограничительной диеты, при явно хорошем общем самочувствии. Уровень холестерина оставался таким в течение 5 месяцев при нерегулярном приеме медикаментов в минимальных дозах.

Л. Н., 70 лет, имел уровень холестерина, варьировавший в последние годы между 400 и 280 мг, несмотря на соблюдение низкожировой и низкохолестериновой диеты, а также другие виды лечения. Смесь глицерина, жирных спиртов, гептанола

 

THERAPEUTIC APPROACH / 459

и бутанола снизило его за три недели до 160 мг. Он оставался около указанного значения более шести месяцев наблюдения за пациентом, не использовавшим особую диету и принимавшим лишь минимальные дозы препаратов.

В группе из 20 субъектов, имеющих уровень холестерина выше 350 мг %, снижение его до значений ниже 250 мг % было получено во всех случаях в результате проведения лечения в течение от 10 дней до трех недель. Побочных явлений не было отмечено.

Коронарная окклюзия

Коронарная окклюзия с последующим инфарктом миокарда представляют наиболее важные осложнения атеросклероза. Может случиться мгновенная смерть. В указанных случаях она считается обусловленной определенным поражением, имеющим соответствующую локализацию или размеры, и не совместимым с функционированием сердца. Если смерть наступает не мгновенно, а через некоторое время после наступления окклюзии, к фатальномy исходу оказываются причастными и иные факторы. Из них наиболее важным считают шок. Подострый шок, приводящий к смерти за несколько минут, острый шок с летальным исходом через 1-2 часа, или состояние шока, осложняющееся смертью в течение нескольких часов или суток, считают другим важным патогенетическим фактором, сопутствующим самому инфаркту миокарда. Как уже было показано ранее, указанные типы шока соответствуют дисбалансам типа D, в этом случае с преобладанием измененных жирных кислот. Мероприятием, способным предотвратить, или уменьшить, выраженность шока, является лечение антижирокислотными агентами, как уже было показано ранее. Особенно желательным применение этих нестериновых антижирных кислот оказывается в виду того, что назначение стеринов оказывается противопоказанным, поскольку они увеличивают сосудистую окклюзию.

Наши ожидания оправдались, что касается действия указанных антижирокислотных агентов на боль и прочие симптомы щелочной модели, а также на развитие болезни. Мы отмечаем в данной ситуации важную роль глицерина. Его действие, идентичное таковому антикоагулянтов, но ограниченное уровнем существующих поражений, оказалось способным предотвратить дальнейшее развитие местного тромбоза, однако, без опасности развития общего снижения свертываемости крови. Лечение смесью выше указанных антижирокислотных агентов, назначенных в адекватных дозах, корригируемых по данным модельных анализов, принесло, по нашим наблюдениям, выраженное клиническое улучшение.

Л. K., 58 лет, имевший в анамнезе тяжелые инфаркты миокарда, поступил к нам в состоянии очень тяжелого шока. По данным электрокардиограммы, кроме старых поражений задней стенки, имелся свежий инфаркт передней стенки. Был назначен бутанол в дозе 5 см³ 6.5% раствора вместе с 0.1 см³ глицерина ежечасно, вплоть до полного избавления от симптомов, и в последующем продолжалось четыре раза в день.

Неожиданными оказались благотворные эффекты - избавление от боли менее чем за три часа и прекращение симптомов - на третий день.

460

RESEARCH IN PHYSIOРАТНOLOGY

 

Холестерин на пятый день составил 135 мг %. Проведенная работа по атеросклерозу открывает перспективы исследования патогенетических факторов и предлагает логичный способ лечения этой болезни.

 

ГЛАВА 15

 

ПОДХОД К ЛЕЧЕНИЮ РАКА

Одной из окончательных целей нашего исследования была попытка использовать для борьбы против рака знаний, полученных в результате изучения общих проблем патологии и терапии. Воодушевленные результатами биологически управляемого лечения многих иных состояний, мы применили его и при злокачественных новообразованиях.

Как мы уже отмечали, различия между раками животных, как экспериментально вызванными, так и спонтанными, и раками человека служили причинами того, почему какой-либо агент, эффективный в отношении рака у животных, мог оказаться неприменимым в онкологии человека. Не менее важен и такой фактор, как способ проведения лечения. Главной особенностью нашего лечебного подхода является постоянная корректировка терапии с учетом данных, отражающих истинное состояние пациента. По крайней мере, в настоящий момент оказывается невозможным распознать, по результатам имеющихся в распоряжении тестов, присутствующие у животных модели, данные о которых следует применить для нужд управляемой терапии. Поэтому мы вынуждены были проводить наше исследование способа лечения на людях, применяя опыты на животных для решения частных задач. Указанное обстоятельство вынуждает нас всякий раз подчеркивать экспериментальный характер, проведенного на людях лечения. Хотя мы начинали с терминальных случаев, явно благоприятные непосредственные субъективные и объективные результаты, хотя и временные, получались столь часто, что это позволило нам продолжить начатое. Учитывая все указанные выше соображения, мы получили основание для продолжения терапевтического исследования на пациентах. Мы сделаем попытку, как можно более объективно осветить полученные на протяжении целого ряда лет результаты в связи с использованными методами лечения и агентами.

В 1927 году, под наше наблюдение поступила женщина в возрасте 33 лет, страдавшая раком желудка типичной терминальной стадии. У крайне истощенной пациентки пальпировалось твердое неправильной формы образование, занимавшее всю эпигастральную область живота. 461

 

462 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Рентгенологическое исследование выявило препилорическую опухоль желудка. При лапаротомии обнаружили неоперабельную опухоль желудка с огромным вовлечением сальника и лимфоузлов и признаками множественных метастазов по брюшине и в печени. В виду тяжелого общего состояния пациентки и наличия лишь частичной обструкции пилоруса никакого хирургического вмешательства, кроме биопсии одного из метастазов в сальник, поведено не было. Биопсия показала наличие аденокарциномы третьей степени желудочного происхождения. Лечение не назначалось.

Я видел эту пациентку два года спустя в явно хорошем состоянии здоровья. По клинико-рентгенологическим данным к этому времени признаков опухоли не обнаружено. Пациентка подтвердила, что не получает лечения. Ко времени проведения операции она была на втором месяце беременности. В это время мы расценили имевшуюся у нее аменоррею следствием ее запущенного кахектического состояния. Она родила в срок нормальную девочку. Ее случай расценили как один из ряда "спонтанных ремиссий".

С тех пор я проанализировал много опубликованных наблюдений случаев так называемых спонтанных ремиссий рака, всегда находя поворотный пункт, совпадавший с вмешательством некоторого события, которое обычно расценивалось как не имеющее значения для развития злокачественного новообразования. Многие исследователи считали подобные события неважными, поскольку они не вызывали идентичных изменений у других больных раком.

Рассматривая их как не единственную причину благоприятных изменений, мы не исключали возможность того, что подобные события могли играть дополнительную роль. Мы должны учитывать, что, если даже указанные события, сами по себе, оказались бессильными изменить развитие рака, они могли, действуя сообща с другим фактором, тоже в одиночку бессильным в указанном смысле, потенцировать действие друг друга.

Именно с этих позиций мы рассмотрели случай женщины, страдавшей раком желудка. Мы рассмотрели возможное действие двух факторов, действовавших явно вместе - беременности и оперативного вмешательства. Затем мы начали ряд экспериментов.

Карцинома груди Эрлиха была пересажена двум группам самок мышей, одной - беременным и другой - нет. В каждой из групп половина животных была выделена в контрольную группу, а другая половина подвергнута мнимому хирургическому вмешательству, представлявшему выполнение лапаротомии с наложением множества лигатур. Отмечали рост опухолей и время выживания. По сравнению с неоперированными, небеременными мышами, служившими контрольной группой, беременные, и в то же время оперированные, мыши демонстрировали замедление развития раковых поражений. В группе мышей, одновременно беременных и оперированных, наблюдалась временная остановка роста опухоли. У некоторых животных

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 463

был отмечен даже временный регресс, полный регресс опухоли отмечен у 1/20 животных.

Экстракты плаценты

Результаты указанных экспериментов побудили нас испытать экстракт, полученный из аутолизатов плаценты, которые, по нашему мнению, способны воспроизводить в точности некоторые состояния, присутствовавшие в данных экспериментах. Аутолиз плаценты человека проводили, сохраняя ее при температуре 37° С в течение нескольких часов, или дней, с получением спиртового экстракта. Спирт удаляли путем дистилляции в вакууме. Остаток проверялся на отсутствие токсичности на животных и вводился внутримышечно в некоторых терминальных случаях рака.

В первых случаях были получены впечатляющие результаты. Заметно уменьшалась боль, а в некоторых случаях она полностью исчезала. Можно было заметить объективные изменения в опухолях. Хотя в большинстве случаев наблюдали лишь непосредственные результаты, в некоторых из них отмечали долговременный эффект. Их значительное число исключает возможность простого совпадения.

MистерГ. Б., 56 лет, поступила под наше наблюдение, имея рак, поражавший больше половины правой части языка. Имелись множественные большие подчелюстные и шейные метастазы в лимфоузлы, два из них размерами приблизительно 8 cм в диаметре. Поражение ротовой полости отличалось большой болезненностью и часто кровоточило. Отмечалась умеренная боль в области пораженных метастазами лимфоузлов. Биопсия, выполненная на много более ранней стадии, показала наличие плоскоклеточной карциномы. Считаясь неоперабельным, пациентка не получала никакого лечения, кроме облегчения боли.

Мы назначили ежедневные внутримышечные инъекции 5 см³ экстракта плаценты. Кроме ограниченной местной реакции в месте выполнения инъекции никаких неблагоприятных эффектов не отмечено. Наоборот, после каждой инъекции боль в области языка уменьшалась на несколько часов. После одной недели лечения она полностью исчезла. Во время второй недели лечения размеры опухоли языка и метастазов стали уменьшаться. Местная реакция в месте введения препарата увеличилась настолько, что мы вынуждены через 5 недель прервать лечение. Несмотря на это, поражения продолжали уменьшаться в размерах, так что через два месяца опухоль языка уже не пальпировалась. К этому времени метастазы в лимфоузлы уменьшились приблизительно до полутора сантиметров в диаметре. Общее состояние пациентки значительно улучшилось и она набрал вес. На следующий месяц никакой патологии, кроме рубца в области языка, у пациентки уже не обнаруживали. В последующие полтора года рецидива отмечено не было. После этого пациентка покинул город, и нам не удавалось с ней восстановить контакт.

 

464 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Mиссис Б. A., 44 лет, поступила под наше наблюдение, страдая массивной опухолью, заполнявшей все влагалище. Болезнь была диагностирована 8 месяцев тому назад как рак шейки матки с инвазией в параметрий и распространением в направлении влагалища. Биопсия, выполненная в это время, показала наличие плоскоклеточного рака третьей степени. Поскольку пациентка считалась иноперабельной и отказывалась от какого-либо лечения, были назначены лишь седативные средства. Проведя ее обследование, мы установили наличие опухоли, пролабирующей из влагалища в виде образования твердой консистенции. При ректальном исследовании выявили инвазию всей ректовагинальной стенки. Пациентка получала ежедневно инъекцию препарата экстракта плаценты в течение 45 дней, после чего она прервала лечение. Боль прекратилась полностью менее чем за неделю, но других изменений не наблюдали.

Тремя месяцами позже она возвратилась, не получая после выписки от нас никакого лечения. Обследование показало полное исчезновение опухоли стенки влагалища, а шейка матки полностью заместилась мягкой рубцовой тканью. Мы проследили указанный случай в течение двух лет, не проводя лечения, и рецидива не отметили.

Mистер A. Н., 40 лет, имел распространенный рак щеки с массивным изъязвлением, что привело к развитию обширного сообщения между ротовой полостью и внешней средой. Отмечались спонтанные эпизоды небольших кровотечений. Пациент перенес несколько курсов радиотерапии. Когда он поступил под наше наблюдение, у него отмечались множественные поражения. Несколько взятых у него биопсий показали в это время наличие активной карциномы во всех протестированных поражениях. Пациент получал внутримышечные инъекции 5 см³ препарата экстракта плаценты ежедневно в течение 17 дней. В это время произошло массивное кровотечение, лечение остановили, и он выписался домой без каких либо медикаментозных назначений. Когда тремя месяцами позже пациент вернулся, рубцовая ткань покрывала все области, где ранее определялись опухоли. Клинически не было выявлено даже следа опухоли. Через несколько месяцев состояние пациента было настолько хорошим, что хирург попытался применить пересадку кожи для закрытия большого отверстия в области щеки. Попытка оказалась неудачной. Трансплантат, взятый в области шеи, к сожалению, некротизировался.

В нескольких других случаях идентичные субъективные и объективные изменения наблюдались при использовании тех же спиртовых экстрактов из аутолизатов плаценты человека. В это время мы пытались заместить материал коровьей плацентой, используя материнскую и детскую части, которые у коровы легко отделяются. В сравнительно небольшом числе случаев применения указанных продуктов мы не наблюдали различий, связанных с происхождением экстракты плаценты. Результаты оказались хуже при использовании экстрактов из свежей плаценты, вместо аутолизата.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER     / 465

Тем не менее, некоторые интересные клинические результаты указывали, что свежая плацента сохраняет способность воздействия на естественное развитие рака. Примером может служить следующий случай.

Mиссис C., 54 лет, страдала опухолью прямой кишки, считавшейся иноперабельной. Была лишь наложена колостома. Боль была слабой, и никакого другого лечения назначено не было. Через несколько месяцев после операции колостомии пациентка поступила под наше наблюдение. К этому времени опухоль занимала всю ампулу прямой кишки. Было начато лечение, спиртовым экстрактом свежей коровьей плаценты, используя внутримышечные инъекции 5 см³ ежедневно. После менее чем месяца лечения опухоль уменьшилась в размерах, оставляя небольшой проход для исследующего пальца. Еще через полтора месяца опухоль полностью исчезла и ампула прямой кишки широко открылась. Проктологическое исследование обнаружило лишь нормальную слизистую оболочку. Указанный случай был прослежен на протяжении двух с половиной лет без признаков рецидива. В последствие, из-за начавшейся войны, мы утратили с ней связь.

Несмотря на получение в нескольких случаев указанных результатов, в общем, экстракты свежей плаценты считаются намного менее эффективными, чем экстракты из аутолизатов плаценты.

В начале проведения наших исследований, еще не сознавая дуализма, свойственного патогенезу рака, мы наблюдали ряд случаев, в которых препараты плаценты, в общем, давали нежелательные результаты, как, например, усиление боли. Более того, при использовании больших доз длительный период времени, она вызывала новые боли, явно увеличивавшиеся с каждой последующей инъекцией. На время, указанные факты заставили нас ограничить применение этого продукта лишь теми пациентами, у которых наблюдалась благоприятная реакция боли, пока мы не смогли найти объяснения указанным парадоксальным результатам.

По мере продолжения нашего исследования и появления понимания дуализма патогенеза боли, мы ограничили применение экстракта плаценты пациентами, имеющими кислотную модель боли. Это улучшило субъективные и объективные результаты и уменьшило число случаев, в которых происходили нежелательные эффекты. Из более чем 100 пациентов в терминальной стадии, подвергшихся лечению, пролеченных указанным препаратом в период 1935 - 1938 годов в разных госпиталях Парижа, объективное улучшение отмечено у 20%. У некоторых опухоли исчезли. Боль кислотной модели облегчалась. Во многих указанных случаях, тем не менее, после периода, во время которого размер опухоли уменьшался, или даже они клинически исчезали, они начинали вновь расти, и уже не поддавались дальнейшему лечению. Более того, при увеличении боли, появлялись иные патологические проявления. Примерами могут служить следующие случаи.

Mиссис Б.Б., 42 лет, поступила под наше наблюдение с тяжелыми болями

 

466 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

вследствие наличия широко изъязвленного рака шейки матки с вовлечением параметрия и влагалища. Ей был назначен экстракт коровьей плаценты по 5 см³ ежедневно, и пациентка была лишена боли в течение почти трех недель, после чего боль возвратилась. Увеличение дозы—до двух инъекций по 5 см³ ежедневно, а затем до двух инъекций 10 см³ ежедневно—привело не только к усилению боли, но и появлению обильных водянистых выделений из влагалища. За несколько дней их количество достигло нескольких литров в день. Несмотря на прекращение нами лечения, количество выделяемого экссудата все возрастало. Однажды оно достигло 8 литров за 24 часа. Количество очень концентрированной мочи уменьшилось менее чем до 200 см³ за 24 часа. Через десять дней пациентка умерла, несмотря на все усилия прекращения чрезмерной секреции.

Mиссис Г. Л., 48 лет, перенесла радикальную мастэктомию по поводу аденокарциномы левой груди. Шестью месяцами позже выявлен быстро растущий рецидив. Пациентка поступила под наше наблюдение, страдая от изъязвленной опухоли, занимающей всю левую часть груди. Назначение 5 см³ экстракта коровьей плаценты в течение двух недель не только увеличило ощущение жжения, но и вызвало появление патологичского водянистого экссудата. Как это часто бывает в подобных случаях, обнаружилась и инфекция - B. pyocyaneus. Явно отмечалось выделение чистой жидкости в виде капель из изъязвленного поражения. Измерив промокшую одежду, установили, что жидкость выделяется в количестве, превышающем 10 кг за день. Несмотря на применение инфузий физраствора, препаратов кальция, высоких доз витамина С, атропина, прочих мер, пациентка умерла менее чем за неделю. Появление подобных осложнений, частое изменение модели боли в щелочную сторону, увеличение интенсивности боли щелочной модели, вынудило нас уменьшить, а затем и прекратить применение указанных экстрактов плаценты, не смотря на получение ряда хороших результатов.

Жирные кислоты и стерины жира печени трески

Достижения в наших исследованиях, привели нас к осознанию не только дуализма патогенеза многих симптомов, но и особой роли липидов. В 1938 году мы начали использовать две группы липидов-антагонистов, жирных кислот и стеринов. Начали мы со смеси жирных кислот, приготовленных из жира печени трески для одной группы и холестерина - для другой. Позже мы применяли лишь полиненасыщенные члены из жирных кислот жира печени трески.

Жирные кислоты назначали внутримышечно в масляных растворах или желатиновых капсулах перорально. Также как и при назначении экстрактов плаценты, непосредственный эффект по отношению боли кислотной модели был благоприятен, а в отношении щелочной - напротив. В обоих случаях эффект проявлялся в течение нескольких минут. Попытки проведения лечения жирными кислотами затем ограничивались случаями боли кислотной модели. У таких пациентов боль корригировалась эффективно.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 467

Мы использовали противоболевое действие в качестве критерия, прекращая лечение в любом случае, когда жирные кислоты вызывали, или усиливали, боль.

В последующем, вместе с обезболивающим эффектом, мы использовали в качестве критерия проведения лечения жирными кислотами рН и относительную плотность мочи. Персистирование высокого рН и низкой относительной плотности мочи служили показаниями к использованию указанных веществ. Кроме борьбы с сильной болью, установлены другие интересные объективные изменения. К сожалению, большая их часть оказалась временной. Иллюстрируют сказанное два следующих примера, взятые из группы 15 подобных случаев.

Л. Б., 66 лет, имел рак правого легкого, по поводу которого он получал лишь симптоматическое лечение. Более месяца пациент страдал от боли в правой части груди и нарастающих дыхания. Рентгенисследование груди выявило опухоль правого легкого, распространяющуюся из средостения в среднюю долю. Был установлен диагноз бронхогенного рака. Последующие рентгенисследования показали быстрый рост нескольких опухолей в верхней доле и левом легком. Общее состояние быстро и постепенно ухудшалось, расстройство дыхания и боль нарастали. Через два месяца после появления первых симптомов пациент оказался прикованным к постели.

При поступлении под наше наблюдение несколькими неделями позже, он страдал расстройством дыхания, имел легкий цианоз, постоянный кашель, был крайне изнурен и страдал от постоянной боли. С этого времени мы стали использовать в качестве критериев распознавания имеющегося дисбаланса относительную плотность и рН мочи. Из-за того, что у пациента была низкая относительная плотность и высокая рН мочи, ему назначили перорально жирные кислоты жира печени трески. Желатиновые капсулы, содержащие 0.25 г жирокислотной смеси, давали в начальной дозе 0.5 г в день, которую мы увеличивали постепенно до 1.5 г в день. Впечатляющий благотворный эффект наблюдали у пациента через несколько дней от начала лечения. Полностью исчезли и боль, и расстройства дыхания. Через несколько дней, также почти полностью, прекратился кашель и через две недели пациент встал с постели. Улучшение продолжалось, и через менее чем два месяца пациент даже мог совершить прогулку верхом на лошади. По рентгеновским данным опухоли также постепенно подвергались регрессу. Мы продолжали лечение сравнительно большими дозами—2 г жирных кислот жира печени трески ежедневно—всего два месяца, с объективными данными об улучшении. Затем, внезапно, стали проявляться симптомы застоя в легких, и общее состояние быстро ухудшилось. Теперь анализы мочи показывали высокую относительную плотность и низкую рН. Несмотря на прекращение приема препаратов, пациент вновь слег в постель, нарастали расстройства дыхания. Двумя неделями позже он умер при явлениях отека легких.

 

468 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Mиссис Д. A., 68 лет, имела рак левой груди, по поводу которого она перенесла радикальную мастэктомию четыре года тому назад. Морфологический диагноз поражения свидетельствовал в пользу аденокарциномы четвертой стадии с вовлечением лимфоузлов. При поступлении пациентки под наше наблюдение она была прикована к постели и имела диагноз множественных костных метастазов. Рентгенологическое исследование обнаружило множественные остеолитические поражения в костях таза, бедра, нижней части позвоночника, ребер и черепа. Мы начали лечение с жирных кислот жира печени трески в желатиновых капсулах. Дозу постепенно повышали по 0.25 г вплоть до 3 г в день. Была добавлена ортофосфорная кислота перорально в дозировке 1/4 см³. 50% раствора, даваемого с водой для борьбы с болью, появившейся после назначения капсул и относившейся к щелочной модели. Через несколько дней началось улучшение, продолжившееся столь успешно, что менее чем через шесть недель пациентка стала вставать и ходить. Пятью месяцами позже, по заживлении костных метастазов, пациентка отправилась домой. Я видел ее в 1941 году, почти два с половиной года спустя. За это время она не получала никакого лечения. Состояние ее расценивалось как отличное. Затем, в связи с войной, я утратил с ней контакт.

Увеличение боли и, особенно, частое появление боли щелочной модели после расширенного лечения, в определенной степени ограничило применение указанных препаратов жирных кислот, изготовленных из жира печени трески. Более того, непостоянство достигнутых объективных изменений было явным даже тогда, когда назначения основывались на кислотном или щелочном характере боли. У большинства больных благотворные объективные изменения оказались лишь временными.

Проводя указанное исследование, мы наблюдали очень благоприятную реакцию в некоторых случаях кровотечений, особенно долговременных и скудных, леченных указанными препаратами. Кровотечение обычно прекращалось после одной инъекции 1 см³ 10% раствора ненасыщенных членов ряда жирных кислот печени трески. Мы все еще применяем указанный препарат для этой цели, как уже указывалось выше.

Среди группы липидов, противостоящих жирным кислотам, мы сначала применили холестерин с намерением попытаться повлиять на боль щелочной модели. Эффект оказался много менее впечатляющим, чем таковой, полученный с жирными кислотами при боли кислотной модели. В нескольких случаях наблюдались также объективные изменения, хотя они были менее частыми и менее глубокими, чем те, которые наблюдались с препаратами жирных кислот. Один холестерин никогда не приводил к полному исчезновению опухолей.

Жирокислотные фракции и неомыляемыe

Развитие концепции двойственного патогенетического вмешательства двух групп липидов побудило нас испытать эти два типа составляющих организм липидов, отобранных в соответствии с характером

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 469

симптомов. Из разных органов мы получили неомыляемую фракцию, также как и жирокислотную фракцию. Широко использовалась плацента человека. Вплоть до 1943 года широко применялись два препарата, жирокислотная и неомыляемая фракции, на почти 200 пациентах (во Франции и Мексике). Наблюдались хорошие субъективные и объективные результаты. Первые были особенно выражены. Часто инъекция всего лишь 1 см³ жирокислотного препарата плаценты человека (5% масляный раствор) прекращала боль за несколько минут, причем эффект сохранялся часы, а иногда и дни. При использовании того же препарата боль щелочной модели усилилась уже через несколько минут, становилась иногда невыносимой. В случаях, леченных препаратом кислотной плаценты, используя в качестве критерия боль кислотной модели, мы наблюдали некоторые значительные объективные изменения.

Mиссис Б. Б., 54 лет, имела папиллярную аденокарциному яичника с множественными метастазами по брюшине, по данным эксплоративной лапаротомии, а также быстро рецидивирующий асцит. Пациентке требовалось проводить повторные парацентезы через короткие интервалы. За месяц до поступления под наше наблюдение, было необходимо выполнять пункцию раз в неделю, или даже каждые пять дней. Было назначено лечение жирными кислотами плаценты с ежедневной инъекцией, сначала 1 см³, а затем 2 см³ 5% масляного раствора. Менее чем через две недели боль прекратилась, и жидкость накапливалась намного меньше. Пациентке выполнено еще два парацентеза с интервалами две и три недели, после чего уже не было необходимости проводить лечение по поводу скопления жидкости. Множественные опухолевые образования, которые легко определялись через кожу после каждого парацентеза, быстро уменьшались и через два с половиной месяца лечения исчезли. Через четыре месяца лечение прервали и в течение трех лет наблюдения рецидива не установлено.

Мы увидели Миссис Л. С. Н., 73 лет, в 1942 году в субкоматозном состоянии с тяжелой желтухой, наличием в анамнезе первичной опухоли желудка и множественных больших метастатических поражений печени. Ее болезнь, возникшая несколькими месяцами ранее, быстро прогрессировала. Когда мы ее обследовали, печень занимала всю полость живота до уровня лобка, а практически каждая отдельная метастатическая опухоль на поверхности печени легко пальпировалась через истонченную стенку живота.

Основываясь на данных анализов мочи—высоком рН и низком индексе оксидоредукции—мы начали с лечения 10% масляным раствором жирокислотным препаратом плаценты человека. В соответствии с результатами анализов дозы повышали, пока они не достигли трех инъекций ежедневно по 2 см³. Состояние больного улучшилось, и менее чем через неделю она опять пришла в сознание. Ее состояние продолжало улучшаться в течение более месяца, когда внезапно произошло быстрое изменение. Поскольку к этому времени анализы обнаружили противоположный дисбаланс,

 

470 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

лечение изменили. В дополнение к инфузиям глюкозы и физраствора, дали также глицерин в дозе 8 капель ежедневно с 20 каплями корамина. Вновь реакция была впечатляюще хорошей. Общее состояние быстро улучшалось, и уже менее чем через месяц пациентка встала с постели и стала заниматься домашним делами. К этому времени желтуха почти полностью исчезла, хотя размеры печени почти не изменились. Пациентка продолжала принимать глицерин более шести месяцев, ведя совершенно нормальный образ жизни. Почти год понадобился, чтобы размеры печени возвратились к норме. Следующие девять лет состояние здоровья пациентки оставалось отличным. В возрасте 83 лет несколько коронарных окклюзий привели ее к смерти. У нее не было ни объективных, ни субъективных признаков рецидива болезни желудка или печени.

К сожалению, в большинстве случаев, леченных кислотными липидами плаценты, несмотря на благоприятные объективные изменения в начале лечения, в конце концов, происходили непреодолимые изменения с быстрым ростом опухоли.

Клиническое использование препаратов неомыляемой фракции подтвердило наблюдения, проведенные у животных, указывающие на важность этих факторов для получения благоприятных изменений в опухолях. Применяя неомыляемые фракции плаценты, заметные клинические эффекты смогли быть получены только тогда, когда состояние пациента позволяло проводить долговременное лечение. В нескольких случаях был спровоцирован временный регресс, или даже клиническое исчезновение, однако рост опухолей наблюдался вновь, в это раз уже без шансов на эффективное применение препаратов. Даже в этот момент было очевидно, что благотворное влияние при даче антагонистичных групп липидов зависело от использования липида, соответствующего присутствующей модели. Все более очевидными стали изменения вида модели во время лечения. Назначение жирокислотных и неомыляемых фракций вызвало неблагоприятные ответы у пациентов с опухолями, в которых, по данным анализов, отмечалось преобладание этих же липидов. Боль усилилась, и произошли неблагоприятные изменения в развитии болезни. Например:

Mиссис A.Д., 42 лет, прооперированная по поводу аденокарциномы груди 18 месяцев до поступления под наше наблюдение, имела несколько поражений кожи возле операционного рубца. Рентгенологическое исследование выявило несколько малых остеолитических поражений в двух ребрах и одно в черепе. Данные анализов, низкий показатель рН и высокая относительная плотность мочи, высокий хлоридный индекс, указывали на дисбаланс, который мы относили к преобладанию жирных кислот. Лечение начали с 2 инъекций в день 1 см³ 5% масляного раствора неомыляемой фракции плаценты. Затем дозу увеличили до 2 см³ дважды в день. Пациентка покинула город на летний отпуск и взяла лекарства с собой. Игнорируя наши рекомендации о том, что лечение должно

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 471

корригироваться в соответствии с данными анализов, она продолжала принимать их непрерывно в течение четырех недель, несмотря на быстрое изменение ее состояния и постоянное усиление боли после каждой инъекции. Когда мы увидели ее вновь, месяцем позже, все анализы заметно изменились, указывая на появление противоположного дисбаланса. Клинически болезнь также претерпела изменения. Кожа стала на большом протяжении измененной в области возле операционного рубца, и везде отмечались множественные быстро растущие метастазы. Рентгенологическое исследование обнаружило обширные новые поражения во многих костях. За один месяц болезнь прогрессировала необычным образом, никогда и ни у одного пациента ранее не наблюдавшимся. Мы связали это с продолжением приема препарата после изменения имеющегося дисбаланса. Указанное изменение было идентичным тому, которое наблюдалось у животных при назначении больших доз неомыляемого липидного препарата. Переключение на препараты жирных кислот плаценты быстро изменило развитие болезни у пациентки. Боль удалось побороть, и в течение трех месяцев болезнь казалась стабилизированной. Несмотря на лечение, тем не менее, она стала вновь быстро развиваться после этого, и пациентка умерла через пять месяцев после возвращения из отпуска.

Такие же неблагоприятные эффекты были видны при даче препаратов жирных кислот, полученных из органов, когда их назначение совершенно не отвечало присутствующей модели.

В. С., 56 лет, страдал карциномой слизистой оболочки щеки, приведшей к широкой перфорации. При биопсии краев изъязвления обнаружен плоскоклеточный рак. На основании данных анализов мочи, указывавших на низкую относительную плотность и рН мочи, лечение составило две ежедневные инъекции 1 см³ жирокислотной фракции плаценты в 5% масляном растворе. Пациенту рекомендовали продолжить лечиться амбулаторно и наведаться к нам через несколько дней. Он продолжил лечение в течение двух недель без всякого контроля. При следующем визите у пациента обнаружен заметный желатинозный отек тканей, окружающих изъязвление, он страдал от сильной боли. В этот раз биопсия выявила интерстициальный отек, высокую вакуолизацию раковых клеток, не обнаруженную в биопсионных препаратах, взятых за день до начала лечения. Через несколько минут после каждой инъекции боль становилась непереносимой. Указанные местные изменения сопровождались заметным нарушением общего состояния, пациент страдал от чувства слабости. Неблагоприятные изменения, случившиеся всего за две недели, были весьма впечатляющими.

Благоприятные результаты были получены даже в терминальных случаях при использовании препаратов указанной фракции. В некоторых случаях было отмечено прекращение роста или исчезновение опухоли. Во многих случаях, однако, указанные эффекты были лишь временными. После стабилизации в течение месяцев, или даже лет, благодаря этим препаратам, некоторые опухоли вновь начинали расти, становились источниками боли и уже не могли быть как раньше

 

472 /   RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

вновь поддалось тому же препарату. В небольшой группе пациентов, около 3% из общего числа 200, пролеченных указанными препаратами, благоприятные результаты могут поддерживаться в течение нескольких лет.

Даже если учесть относительно строгое управление лечением по результатам, доступных в настоящее время, анализов, исходы не всегда оказывались благоприятными. Мы относим указанное обстоятельство как к используемым в лечении агентам, так и к критериям, примененным для распознавания дисбалансов. Много времени в исследовании было уделено развитию методики лучшего распознавания дисбаланса и тому, чтобы удостовериться в ценности анализов, используемых в качестве критериев проведения лечения. Каждый новый тест определения показателей мочи или крови был проверен в качестве критерия для группы липидов, которые собирались назначать. Указанная работа обеспечила улучшение результатов борьбы с болью, а также улучшение общего состояния и даже объективные изменения в опухолях.

Тем не менее, при анализе отдаленных результатов становился все более очевидным временный характер эффектов, полученных с липидами, производными нормальных органов. Мы обратились от человеческой плаценты к иным источникам, как кислотной, так и неомыляемых фракций. Мы подготовили и применили липиды из разных органов коровы, свиньи, рыб и курицы. Использовали также моллюсков, куриные эмбрионы, плесени и даже микробы, а также молоко и яйца в качестве источника указанных липидов. В одной группе исследований мы даже попытались использовать липиды органа, из которого происходила опухоль. Многие из указанных препаратов удовлетворительно устраняли боль, а в отдельных случаях хорошие результаты были получены относительно роста опухолей.

В следующем наблюдении, случае, леченном жирными кислотами из крови человека, присутствует доказательство выше сказанному.

A. M., 56-летний мужчина, был направлен к нам врачом с диагнозом рак прямой кишки. В течение трех месяцев до установления диагноза пациент испытывал возрастающие затруднения при дефекации, слизисто-кровянистые выделения и боль в области прямой кишки. Обследование выявило опухоль в виде цветной капусты, начинающуюся с уровня 4 см от анального отверстия и почти полностью заполняющую ампулу прямой кишки. По данным биопсии установлен диагноз аденокарциномы третьей стадии. Пациент отказался от хирургической операции, поскольку перенесенная им несколько лет тому назад операция на руке осложнилась местным инфекционным осложнением, в результате которого пришлось ампутировать руку.

К моменту направления пациента к нам его главной жалобой была боль в области прямой кишки, иррадиирующая в левую ногу, а также тенезмы с частыми слизисто-кровянистыми выделениями. Мы применили ежедневные инъекции 1 см³ 5% масляного раствора кислотожировой фракции, полученной из крови человека. Лечение продолжали 6 недель, инъекции делали ежедневно в течение первых двух недель и дважды - неделей позже. Через неделю боль и тенезмы исчезли, уменьшились слизисто-кровянистые выделения.

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 473

Также очевидным было уменьшение опухоли в размерах. Менее чем через месяц опухоль сократилась в размерах до четверти от ее начальных параметров, а через 6 недель, по данным пальцевого исследования и ректоскопии, данных за клинически определяемую опухоль не выявляли. На задней стенке прямой кишки определялся беловатый рубец. В дальнейшем состояние больного сообщалось его лечащим врачом. Несмотря на прекращение лечения рецидива опухоли не отмечено. Он умер шестью годами позже вследствие паратифозной инфекции.

Наш клинический опыт явно свидетельствует в пользу того, что препараты, богатые полиненасыщенными жирными кислотами, воздействуют как на боль, так и на рост и развитие рака у человека. Если использовать одинаковые количества полиэфирных жирных кислот из разных источников, разницы в их эффектах не обнаруживается. Действие на опухоли во всех случаях был относительно ограниченным.

Следующей нашей задачей было испытание жирных кислот, не имеющихся в организме. Среди них были норбиксин – монометиловый эфир бикарбоновой кислоты, биксин – который мы использовали в группе больных в 1938-1940 годы. Используя в качестве критериев относительную плотность и рН мочи, назначались дневные дозы от 1 мг до 100 мг 30 больным в терминальном и претерминальном состоянии с моделями, соответствующими превалированию стеринов. Даже при малых дозах, изменения в сторону превалирования жирных кислот впечатляли. Поверхностные массивные опухоли исчезали всего за несколько дней, оставляя обычно после себя язву. Такое быстрое изменение массивной опухоли с образованием язвы, однако, сопровождалось заметным ухудшением общего состояния. При использовании указанного препарата, как только дисбаланс менялся с изначального на противоположный, попытки борьбы с новым типом дисбаланса оказывались, обычно, безуспешными. Указанное обстоятельство вынудило нас прекратить на время его использование, несмотря на быстрые и интенсивные изменения, производимые им в опухолях.

Группы агентов

Одновременно с указанными исследованиями на жирных кислотах, произошли изменения и в использовании агентов с положительными полярными группами. Как мы уже указывали, не существует единственного агента эффективного самого по себе при наличии дисбаланса, характеризующегося превалированием жирных кислот. Довольно рано при проведении данного исследования стали наблюдать свидетельства того, что одновременное применение двух агентов одной группы оказывается лучше, чем одного агента. У ограниченного числа пациентов, леченных одним агентом без заметных клинических изменений лучший эффект отмечался при попытке использования комбинаций. Хотя трудно доказать у индивидуального больного, что благоприятные эффекты обусловлены исключительно изменением применявшихся препаратов, следующие наблюдения весьма интересны.

474 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

А. Ч., 53-летняя женщина, перенесла радикальную мастэктомию по поводу аденокарциномы правой грудной железы с метастазами в подмышечные и надключичные лимфоузлы. Почти два года спустя – в течение трех месяцев непосредственно перед тем, как мы ее увидели – у нее выявили развитие множественных метастазов, по поводу чего проводилось лишь симптоматическое лечение. Помимо множественных метастазов в кости, недавнего патологического перелома нижнее трети правого бедра, отмечены также метастазы в печень, выпот в правой плевральной полости, по поводу которого трижды выполнялась пункция. Пациентка страдала, прежде всего, от боли в нижней части спины, обусловленной метастазами в пояснично-крестцовый отдел позвоночника. Ее состояние оценивалось как терминальное, поэтому хирург даже не считал необходимым применять тракцию по поводу перелома бедра. Вот в таких условиях мы приступили к лечению пациентки, назначив две инъекции 1 см³  в день 5% масляного раствора неомыляемой фракции человеческой плаценты. После двух недель лечения никаких явных изменений в состоянии пациентки, кроме ее выживания мы не отмечали. Боль, плевральный выпот и общее состояние больной не менялось.

Лечение изменили на 5 капель глицерина трижды в день с прогрессивным увеличением дозы до 15 капель глицерина в день. После десяти дней неизменного состояния для борьбы с типичной щелочной болью, при необходимости, стали применять Корамин в дозе 15 капель. По прошествии еще одной недели изменений также не отмечали. Боль оставалась почти такой же, если не считать некоторого снижения ее интенсивности непосредственно после назначения Корамина. Ситуация явно изменилась при назначении одновременно трех препаратов – неомыляемой фракции в инъекциях, а также глицерина и Корамина перорально. Боль полностью исчезла через несколько часов, а в течение недели полностью изменились и другие проявления болезни. Исчез плеврит, по поводу которого ранее пациентка ежедневно подвергалась пункции плевры. В месте перелома, до сих пор казавшемся неизменным, обнаружилась столь быстрая консолидация, что за две недели уже определялась плотная мозоль. Через три недели пациентка уже вставала с постели и ходила на костылях. Рентгенограммы, выполненные через два месяца после изменения назначений медикаментов, свидетельствовали о почти полном замещении остеолитических поражений новой костной тканью, а место перелома оказалось замещенным необычно плотной мозолью. Жидкости в плевре уже не определялось. Все медикаменты, кроме глицерина, по прошествии трех месяцев, когда по случаю войны пациентка покинула Париж, были отменены. Мы узнали, что она чувствовала себя хорошо на протяжении более трех лет, не прибегая к лечению, после чего у нее развился рецидив с метастазами в печень, и она вскоре затем умерла.

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 475

M. Р., 58-летняя женщина, жена профессора-гинеколога, в течение двух лет перед поступлением под наше наблюдениеe, имела язву шейки матки. При биопсии выявлена плоскоклеточная карцинома третьей стадии. После местного лечения радием, она перенесла тотальную гистерэктомию. За шесть месяцев до того как мы ее увидели, у нее развились множественные метастазы в животе, по поводу которых проводилось лишь симптоматическая терапия. При поступлении под наше наблюдение у нее был увеличенный в размерах живот, в котором определялись легко пальпируемые образования разных размеров. Кроме нескольких больших опухолей, две из которых были около 15-20 см в диаметре, было много меньших по размерам опухолей, придававшие животу очень неправильную форму. Больная пребывала постоянно в кровати из-за боли в животе, ее плохого общего состояния и тяжелого отека ног. У нее были высокая относительная плотность и низкий рН мочи. Лечение заключалось в ежедневных инъекциях 2 см³ 2.5% раствора холестерина в масле. Из-за отсутствия изменений субъективного и объективного характера в течение трех недель, лечение сменили на пероральный прием 10 капель глицерина трижды в день на протяжении следующих трех недель. По-прежнему, изменений не наступало.

После следующего трехнедельного периода, теперь уже без лечения, когда ее общее состояние ухудшалось, было начато лечение холестерином с глицерином.

Внезапно у пациентки наступило замечательное выздоровление. За месяц отек ног быстро исчез, и менее чем за месяц опухоль уже больше не пальпировались. Тем не менее, живот оставался увеличенным в размерах, хотя вместо отмечавшейся неправильности его формы с хорошо очерченными множественными опухолями, определялось одно большое образование. Оно занимало практически весь живот. Мы установили диагноз большой овариальной кисты, вероятно существовавшей и ранее, но маскировавшейся множественными опухолями. Тремя месяцами позже киста была удалена оперативным путем. В животе не обнаружено ни опухолей, ни сращений, которых опасался хирург. В местах, ранее занятых опухолями, были видны неправильной формы пятна. В течение нескольких лет наблюдения больной у нее рецидива не обнаруживали, затем она была утрачена для наблюдения.

Такие же результаты были получены и в последующие годы, указывая на ценность смешанной терапии. Мы сделали ее стандартом клинической терапии, за исключением случаев, когда исследовалось фармакодинамическое действие специфического агента.

Следующее наблюдение свидетельствует в пользу того, что смешанная терапия приводит к получению объективных изменений при лечении дисбаланса типа D.

Мисс С., 39 лет, поступила под наше наблюдение, имея метастазы в кости из аденокарциномы грудной железы, по поводу которой полтора года тому назад ей выполнили радикальную мастэктомию. При поступлении она страдала от сильной боли, имела множественные метастазы в кости, заметное разрушение

476 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Рис. 154. Переднезадняя проекция грудной полости пациента С. при его поступлении, свидетельствующая об остеолитическом процессе в шестом и девятом ребрах слева.

Рис. 155. Переднезадняя проекция грудной клетки пациента пятью месяцами позже, свидетельствующая о появлении новой кости, заместившей ранее разрушенные части ребер.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 477

шестого и девятого ребер слева. (Рис. 154) По данным анализов, наблюдался дисбаланс типа D, и в последующем она пролечена бутанолом и глицерином. У больной наблюдались быстрые изменения не только в ее субъективных ощущениях, но также и объективно. Рис. 155 демонстрирует зажившие остеолитические поражения ребра и замещение утраченной кости новой.

В общем, тем не менее, несмотря на некоторые благоприятные случаи, результаты нельзя признать удовлетворительными. Даже у тех больных, у которых опухоли подверглись регрессу и исчезли, через несколько месяцев, или лет, по прекращении лечения, наблюдались рецидивы. Продлевая лечение на годы, в некоторых случаях добивались увеличения периода улучшения. Однако довольно часто податливость лечению оказывалась лишь временным явлением.

Меркаптаны

Были испытаны иные вещества липоидического характера, имеющие полярную группу, отличную от карбоксильной. Mы применяли мeркаптаны, как липоиды, содержащие тиоловую отрицательную полярную группу. В 1942 году мы начали изучать лечебное воздействие этилмеркаптана, инъецируемого внутримышечно в 10% масляном растворе. (326)

Применение метилмеркаптана должно быть ограничено субъектами с дисбалансом, соответствующим превалированию стеринов. Следующие, хотя и малочисленные, случаи демонстрируют удовлетворительные исходы лечения веществами, имеющими тяжелый запах.

Ф. С.—Этот пациент в возрасте 66 лет, перенесший резекцию по поводу рака кончика языка в Колумбийском Пресвитерианском госпитале 6 мая 1941 года. В это же время была обнаружена вторая карцинома левого латерального края языка, которая инфильтрировала вглубь. Указанное поражение пролечено радиевыми иглами в общей дозе 2500 мг часов. В сентябре 1941 года выполнена профилактическая левосторонняя радикальная диссекция шеи. После этого в течение 8 месяцев пациент оставался в хорошем состоянии, а затем стал испытывать обложенность в области рубца на латеральной части языка.

В августе 1942 года, 16 месяцев после облучения опухоли, пациент поступил под наше наблюдение. В месте соединения передней и средней трети левого латерального края языка отмечено уплотнение размерами 2/1 cм с изъязвлением 1/0.5 cм, покрытым некротической тканью. Уплотненная основа была развита спереди от изъязвленного поражения. Признаков рецидива не отмечено ни в области кончика языка, ни на левой стороне шеи. Последнее поражение было очень нежным. Реакция Вассермана была отрицательной. Биопсия края изъязвленной опухоли показало наличие плоскоклеточного рака.

Пациент на протяжении первой недели подвергся лечению кислотной липидной фракцией плаценты без каких-либо субъективных или объективных изменений.

 

478 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Лечение изменили, и пациент получал 1 см³ 10% раствора метилмеркаптана в масле внутримышечно трижды в день. Через три дня дозу увеличили до 2 см³ трижды в день. К концу недели под влиянием указанного лечения исчезла боль, хотя и оставалось некоторое ощущение жжения. Вид поражения не изменился. Лечение продолжили. К концу второй недели уменьшилась отечность, а еще через неделю указаного лечения уплотнение исчезло. Через месяц лечения этилмеркаптаном была отмечена эпителизация поражения. Лечение было прервано. Менее чем неделей позже поражение выглядело полностью зажившим, без уплотнения, ощущения жжения или боли. С тех пор пациенту лечения не проводили, за последние 18 лет рецидива не выявлено. Три года тому назад у пациента выявили базальную карциному кожи носа, хорошо поддавшуюся местному лечению радием в Мексике.

Миссис Л. Ф.—В июне 1942 года, пациентка тогда в возрасте 50 лет, стала отмечать уплотнение по правой границе ее языка. Биопсия установила наличие плоскоклеточного рака. После взятия биопсии поражение прогрессировало настолько быстро, что уже считалось неоперабельным. Без какого либо дополнительного лечения, в августе 1942 года пациентка поступила под наше наблюдение. К этому времени, опухоль поражала правую половину языка, а также множество подверхнечелюстных и шейных лимфоузлов, наибольший из который имел 2 см в диаметре. Поражение отличалось крайней болезненностью. Анализы мочи показали низкую относительную плотность и высокий рН, пациентка пролечена 10% этилмеркаптаном в растительном масле. Мы начали с трех 1/2 см³ инъекций ежедневно. Дозу прогрессивно увеличивали, пока она не достигла 6 cм³ в день. Менее чем за неделю боль полностью исчезла.

Лечение было продолжено только полнедели, за которые отмечалось заметное улучшение со стороны поражения языка и лимфоузлов. За исключением воспалительной реакции в месте инъекции не отмечено никаких побочных эффектов. Через месяц после начала лечения поражение полностью исчезло. С тех пор никакого лечения не проводили. До сегодняшнего дня пациент чувствует себя хорошо, без рецидива через 18 лет после лечения этилмеркаптаном.

Г. A.—В мае 1942 года, в возрасте 52 лет, у пациента появилась гематурия, пиурия и тенезмы. В июне 1942 года при цистоскопии и цистографии была выявлена инфильтрирующая опухоль правой стороны треугольника. Пациент поступил под наше наблюдение в конце августа 1942 года. Он имел высокую относительную плотность мочи и сначала лечился неомыляемой фракцией плаценты, получая 1 см³ 5% препарата в масле трижды в день. Поскольку под влиянием лечения усилились симптомы гематурии и прочие, лечение сменили на этилмеркаптан, 10% масляный раствор, начиная с 1/2 см³ трижды в день. Указанная доза постепенно повышалась до

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 479

3 см³ трижды в день к десятому дню. Гематурия через 48 часов уменьшилась и прекратилась на четвертый день. Исчезли и другие симптомы. Следующие 2,5 недель лечение продолжили в такой же дозе. На контрольных цистограммах было видно исчезновение опухоли. Без лечения пациент чувствовал себя хорошо до начала 1955 года, 12,5 годами позже, когда был отмечен рецидив опухоли мочевого пузыря. Находясь в Мексике, он не получал лечения, предусмотренного указанным методом. Он умер от распространенного канцероматоза через 9 месяцев. (Рисунки. 156 и 157)

Рис. 156. Цистограмма пациента Г.A. до лечения.

Такие же благоприятные результаты были получены у других пациентов с моделями, соответствующими превалированию стеринов. Мы пролечили всего лишь трех пациентов, обнаруживавших превалирование жирных кислот. Применение этилмеркаптана в указанных случаях привело к ухудшению симптомов и быстрому наступлению расстройства общего состояния.

Запах этилмеркаптана был столь тяжелым, что его применение представляло непреодолимую проблему. Пациенты отказывали себе в социальной жизни, а сестер было практически невозможно заставить делать инъекции из-за остающегося на коже и одежде запаха. Мы имели много проблем в связи с утечкой медикамента в атмосферу на большой площади и на продолжительное время. Вынужденные прекратить его применение, мы искали другие препараты, содержащие

480 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

тиоловые группы или двухвалентную серу, которые, как мы надеялись, имеют такие же биологические эффекты.

Мы исследовали большое число указанных веществ на животных. И только часть из них широко изучались на пациентах. Из гомологичного ряда алифатических меркаптанов мы использовали пропил-, бутил- и амил- меркаптаны. Они не имели преимуществ перед этилмеркаптаном, были менее активны, но значительно менее отвратительны по запаху.

Рис. 157. Цистограмма пациента Г.A., после лечения этилмеркаптаном.

Гексилмеркаптан был первым в ряду, имевший более переносимый запах, однако он был определенно менее активен. Хотя при его применении отмечено объективное воздействие на опухоль, опухоли не исчезали, как это иногда бывало при лечении этилмеркаптаном. А благоприятные эффекты были лишь временными.

Из высших меркаптанов, додецил и гексадецил были изучены наиболее широко. В то время как их запах был намного менее отвратителен, они давали менее благоприятные результаты, чем низшие члены гомологического ряда. Для оказания влияния на боль требовались много большие дозы, и даже в этих случаях воздействия были менее выражены и временны.

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 481

Поразительные результаты, полученные с этилмеркаптаном, не удалось воспроизвести ни с одним из высших членов гомологического ряда. В связи с эти мы с неохотой прекратили использование меркаптанов.

Масло, содержащее серу

На протяжении последующих лет мы старались добиться результатов, аналогичных тем, которые были получены с этилмеркаптаном, используя иные агенты с двухвалентной серой. Одним из наиболее часто применявшихся средств было так называемое "масло, содержащее серу", в состав которого входили гидроперсульфиды жирной кислоты, чьи фармакологические свойства обсуждались ранее. Воздействие масла, содержащего серу на боль и системные проявления оказалось менее выраженным, чем от меркаптанов, но лучше, чем от ненасыщенных жирных кислот и их производных. В некоторых случаях действительно наблюдалось исчезновение опухоли. В общем, клинические результаты не были столь стойкими и постоянными, как при использовании меркаптанов. Применение указанного вещества самостоятельно, тем не менее, давало отдаленный благоприятный результат лишь в исключительных случаях. На пример:

Mистер И. Дж.—белый мужчина, был проопериован в январе 1950 года в госппитале Maimonides в возрасте 56 лет. Было выявлено новообразование в пилорической области и произведена субтотальная резекция желудка. Был установлен диагноз аденокарциномы желудка. При микроскопическом исследовании обнаружена большая область желудочной слизистой, занятая атипичными железами с инфильтрацией подслизистой оболочки измененными клетками. Указанные клетки распространялись на первую часть двенадцатиперстной кишки. Наблюдалось послеоперационное осложнение с формированием в ране абсцесса, который вскрыли и дренировали. В июле 1950 года пациент поступил сначала в госпиталь Monticello, а через 12 дней в госпиталь Kings County с жалобами на боль в верхней части живота и быструю потерю веса. Затем он был переведен в сестринский дом с диагнозом терминальной стадии рака и рецидивом опухоли верхней части живота с метастазами в грудь. В сестринском доме он оставался в течение семи недель. В сентябре он поступил под наше наблюдение

К этому времени он потерял 39 фунтов и страдал от предельной слабости, боли в нижней части груди и кашля с выделением кровянистой мокроты. Боль лишь в малой степени облегчалась приемом наркотических препаратов, общее состояние больного расценивалось как очень плохое. Было обнаружено большое новообразование, занимающее всю верхнюю часть живота. Рентгенисследование груди обнаружило новообразования в правом легком. При нескольких плевральных пункциях жидкости не обнаружено.

Основываясь на анализах мочи, пациента лечили препаратом гидроперсульфида. Податливость лечению была превосходной. Не только наступило быстро облегчение от боли, но и постепенно уменьшилось в размерах новообразование в животе.

 

482 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

По данным рентгенисследования, поражение легкого медленно исчезло. После ноября 1950 года он продолжил лечение дома на протяжении 13 месяцев, после чего он вернулся к своей работе шляпного закройщика. С начала лечения он набрал 55 фунтов. За прошедшие 7,5 лет он работал без перерыва, и клинических признаков рецидива злокачественной опухоли не отмечалось. Исходное крайне тяжелое состояние больного объясняет, почему столь долго восстанавливалось его общее состояние и невозможность, несмотря на исчезновение за несколько месяцев опухоли, возвратиться к своей работе в течение одного года.

Тиосульфаты

Мы также использовали тиосульфат натрия у многих пациентов, у которых симптомы боли, головокружения, зуда и так далее могли быть связаны с местной кислотной моделью. В указанных особых случаях результаты, в общем, были удовлетворительными. Тиосульфат натрия был назначен или перорально в каплях в 10% растворе в воде, или парентерально - в 4% растворе в воде. Внутримышечные и подкожные инъекции переносились больными хорошо, даже при таких высоких дозах как 10 см³. У некоторых пациентов удавалось повлиять на симптомы при столь малых дозах, как lO мкг. Однако в нескольких случаях для получения хоть какого-либо эффекта было необходимо давать по 5 г вещества—125 см³ парентерального раствора—за 24 часа. В указанных случаях побочных эффектов не отмечали, даже при сохранении этой дозы в течение многих дней. При использовании одного тиосульфата эффект наблюдался в нескольких случаях, однако лечение не приводило к полному исчезновению опухоли, а результат сохранялся лишь временно.

Применение масла, содержащего серу, вместе с тиосульфатом натрия, было испробовано в достаточном количестве случаев (более 75), чтобы дать нам право утверждать, что комбинация дает изменения в боли и системных анализах, а также в размере опухолей, особенно при даче достаточно адекватной дозы в течение продолжительного времени. В нескольких случаях после указанного лечения опухоли исчезали на много лет. Показательны следующие случаи:

Дж. M.—В марте 1944 года у этой пациентки было изъязвление шейки матки. Биопсия дала диагноз клоскоклеточного рака третьей стадии. Была выполнена гистерэктомия. В апреле 1944 года она подверглась лечению 3,600 мг радия внутришеечно и вокруг нее. Пятью месяцами позже появились признаки местного рецидива и пациентке провели 1800 р глубокой лучевой терапии. В июле 1945 года обследование не показало наличия болезни. Когда 28 октября 1945 года пациентка была обследована в клинике Scott &White в Temple, Texas, установили диагноз обширной метастатической карциномы параметрия.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER /    483

От предложеной дальнейшей глубокой рентгенотерапии пациентка отказалась.

Она поступила под наше наблюдение в ноябре 1945 года. Она была чрезвычайно ослаблена и явно теряла вес, который составил только 86 фунтов. Главными жалобами были гематурия и дизурия. В тазу пальпировались множественные большие опухоли, распространявшиеся в область живота выше уровня пупка. Наибольшая опухоль, размерами с большой грейпфрут, пальпировалась в правом нижнем квадранте. Было установлено, что опухоль порастала также в мочевой пузырь.

Лечение начали с ежедневной внутримышечной инъекции 1 см³ 10% раствора плацентарных жирных кислот в масле, но через неделю поменяли, в связи с претерминальным состоянием пациентки. Препараты гидроперсульфида, содержащие 1% серу и 10% раствор тиосульфата натрия назначались перорально. Мы начали с дозы 0,25 см³ гидроперсульфида трижды в день и 0,5 см³ тиосульфата, и постепенно ее увеличивали с улучшением общего состояния и прекращением гематурии. Через месяц доза увеличилась до 3 см³ первого и 9 см³ второго препарата ежедневно. Под влиянием указанного лечения пациентка постоянно набирала силы и вес. Гематурия не возобновилась.

В мае 1946 года она поступила в клинику университета Чикаго. В нижней части живота, распространяясь из таза до уровня пупка, все еще определялась фиксированная плотная неправильной формы опухоль. Хотя ее общее состояние улучшилось, у пациентки участилось мочеиспускание, при цистоскопии выявили тяжелый цистит и несколько небольших камней в мочевом пузыре. При внутривенной пиелографии обнаружен правосторонний гидронефроз.

За четыре месяца лечения гидроперсульфидом и тиосульфатом натрия в Чикаго новообразование в области живота уменьшилось в размерах, стало мягче, менее фиксированным и болезненным. К августу 1946 года ее вес составил 136 фунтов с набором с начала лечения 50 фунтов. Лечение было продолжено в течение 1947 года, хотя обследование живота не обнаружило никаких пальпируемых образований. При ректальном исследовании, однако, таз оказался твердым, но без каких-либо ощущаемых образований. При цистоскопии обнаружили тяжелый цистит, камни и растяжение мочевого пузыря. Хотя у нее вышли несколько камней и песок, симптомы у нее персистировали.

В декабре 1948 года в Техасе, после литотрипсии, была предпринята попытка удалить через уретру камень. Во время выполнения процедуры произошла перфорация мочевого пузыря с развитием прямокишечно-мочепузырного свища. Местный врач из Техаса посчитал, что пациентка находится в терминальном состоянии. Мы настояли на операции, и хирург сообщил, что не выявил ни в тазу, ни в животе никаких патологических образований, но возникла необходимость в наложении в качестве симптоматического вмешательства колостомы для отведения кала.

 

484

RESEARCH IN PHYSIOРАТНOLOGY

 

Пациентка медленно выздоровела. По имеющимся в настоящее время данным, через 16 лет после начала лечения, рецидива болезни не отмечено. Недавно колостому закрыли у пациентки, находящейся в хорошем состоянии.

Mиссис M. Л.—В ноябре 1941 года в возрасте 40 лет перенесла левостороннюю оофорэктомию по поводу многокамерной опухоли яичника с асцитом и перитонеальными метастазами. Гистологический диагноз был: папиллярная кистозная аденокарцинома левого яичника. Без какого либо иного лечения она оставалась

Рис. 158. Микрофотография лимфоузла из случая E.Г., демонстрирующая метастатическую аденокарциному третьей стадии (400 x).

бессимптомной, вплоть до 1945 года, когда она начала жаловаться на дискомфорт в области живота в нижне-левом квадранте. В месте выполнения операции обнаружено новообразование. При последующих обследованиях был отмечен его рост. Пациентка не подвергалась лечению вплоть до декабря 1945 года, когда она поступила под наше наблюдение. При обследовании была обнаружена опухоль размерами 11/6 cм, имеющая ограниченную подвижность. В это время жидкости в животе не было. Ее лечение начали с амилмеркаптана в дозе до 6 см³ 10% масляного раствора ежедневно. Из-за резкого запаха препарата лечения через неделю прервали. Заметных изменений не обнаружено. Препарат применяли перорально в виде гидроперсульфида, содержащего 1 % серы, в дозе 1 см³ трижды в день. Образование слева полностью исчезло через около двух месяцев.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 485

Она получала тот же препарат еще 14 месяцев. До настоящего времени рецидива не было.

Mиссис E. Г.—В апреле 1947 года в возрасте 46 лет пациентка перенесла правостороннюю радикальную мастэктомию. Гистологический диагноз - аденокарцинома третьей степени с метастазами в подмышечные лимфоузлы. (Рис. 158) Был назначен курс послеоперационного облучения. Восемью годами ранее менструации у нее прекратились, вследствие тотальной гистерэктомии и двухсторонней сальпингооофорэктомии.

Рис. 159. Рентгенограмма грудной клетки в передне-задней проекции случая E.Г. по завершении тестостерона; вторая - после глубокой рентгенотерапии позвоночника, демонстрирующая разрушение медиальной трети левой ключицы и метастатических поражений ребер.

ка был бессимптомной вплоть до июля 1948 года, когда она стала страдать от боли в спине и затруднений при ходьбе. Рентгенобследование выявило остеолитические метастатические поражения в медиальной трети левой ключицы, тазу, грудных и поясничных позвонков с разрушением девятого грудного и третьего поясничного позвонков Она была госпитализирована, глубокое облучение на области грудного и поясничного отделов позвоночника и правое бедро в дозе 1800 р на каждую из них. Назначен также был тестостерона пропионат в дозе 600 мг в течение 4 недель (50 мг трижды

 

486 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

в неделю). Клинически отмечено улучшение, к моменту выписки пациент мог ходить с помощью заднего костыля и трости. Рентгенисследование за 22 августа 1948 года, в конце указанного периода лечения, выявило продолжающиеся остеолитические поражения с вовлечением тел нижнешейного, нижнегрудного и поясничных позвонков и таза. Множественные поражения наблюдались в левых ребрах и верхних третях обоих бедер. Разрушение левой ключицы продолжилось. (Рис. 159)

Рис. 160. Рентгенограмма грудной клетки в передне-задней проекции случая E.Г. через два месяца после прекращения лечения тестостероном и рентгенотерапии, демонстрирующая дальнейшее вовлечение медиальной трети левой ключицы.

 

По выписке пациентка больше не получала ни рентгенотерапии, ни тестостерона. Клиническое улучшение продолжалось короткое время, в течение нескольких недель возвратились боль внизу спины и затруднения при ходьбе. Рентгенография в конце октября выявила дальнейшее увеличение ранее описанных поражений с новыми областями поражения. (Рис. 160)

Пациентка получила несколько инъекций неизвестного нам препарата дома, но ее состояние продолжало ухудшаться. Боль усилилась, для нее требовалась все большая доза наркотических препаратов. Пациентка была прикована к постели, имелись признаки возрастающего поражения нервов, что вызвало

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 487

в конце ноября паралич обеих нижних конечностей с утратой чувствительности ниже уровня девятого грудного позвонка. Нарушения функции мочевого пузыря и прямой кишки не отмечено.

В этом состоянии пациент поступил под наше наблюдение 21 декабря 1948 года. Боль была столь сильной, что стало показаным гипсование тела, от которого ортопед-консультант отказался, посчитав состояние пациента слишком запущенным. рН мочи был щелочным.

Рис. 161. Латеральная проекция грудного отдела позвоночника в случае E.Г. ко времени поступления, демонстрирующая широкое метастатическое вовлечение позвонков с разрушением пятого и девятого позвонков.

Препарат гидроперсульфида с 0.5% серой назначался в дозах от нескольких капель перорально до 1 cм³ дважды в день внутримышечно. Одновременно применяли перорально тиосульфат натрия в 10% водном растворе, а через несколько недель его заменили на 4% раствор, назначаемый внутримышечно и в возрастающей дозе до 11 cм³ каждые несколько часов. Короткий промежуток времени назначали коллоидную серу в дозе 100 мг перорально каждые три часа.

На протяжении первых нескольких недель, при получении перорально малых доз серы в масле и тиосульфата натрия, у пациентки улучшения не наблюдалось. Доза 2 см³ тиосульфата натрия обеспечивала определенный обезболивающий эффект на короткое время после каждой инъекции, а постепенное ее увеличение до 11 см³ за период 12 недель дало полное облегчение боли.

488 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

За указанное время общее состояние пациентки быстро улучшилось. Движения и чувствительность вернулись к пальцам ног, голеням и, в конце концов, ко всей ноге. К апрелю пациентка была способна сидеть вне постели. К концу мая она лечилась амбулаторно и не нуждалась в костыле или трости. Единственной ее жалобой было наличие гнойника в области лица, развившегося после проведения курса лечения.

Рис. 162. Переднезадняя проекция области левого плеча в случае E.Г. через четыре месяца после прекращения лечения тестостероном и рентгенотерапии ко времени поступления, демонстрирующая вовлечение в процесс всей левой ключицы с продолжением распространения на левые седьмое и восьмое ребра в их задних отделах.

Рентгенологические исследования проводились несколько раз в начале лечения и затем ежемесячно. В начале, через четыре месяца после последней рентгенотерапии и лечения тестостероном наблюдались остеолитические метастазы во всех шейных позвонках, телах нижнегрудного и поясничного отделов с компрессионными переломами третьего, пятого и девятого грудных позвонков. Таз был поражен полностью (Рис. 163) с деструкцией всего длинника левой ключицы, левого акромиального отростка, обеих плечевых костей и нескольких ребер слева (Рис. 162) Сосудистый рисунок был умеренно усилен в обоих легочных полях.

 

THERAPEUTIC                    APPROACH TO       CANCER / 489

Рис . 163. Рентгенограмма в переднезадней проекции таза и верхних третей обоих бедер в случае E.Г. ко времени поступления в стационар, демонстрирующая широко распространенный остеолитический процесс.

Рис. 164. Рентгенограмма в латеральной проекции грудного отдела позвоночника в случае E.Г. через четыре месяца после начала лечения, демонстрирующая некоторую регенерацию кости во всех позвонках.

 

490 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Сравнение с предыдущими снимками убедительно показало продолжающееся распространение метастатического процесса.

Февральские снимки не обнаружили изменений, но в марте отмечен небольшой регресс, особенно в левой ключице, левом плече и тазу. За это время моча стала кислой, и оставалось такой почти постоянно. В апреле отмечены регрессивные изменения в ребрах, тазу,

Рис. 165. Рентгенограмма области левого плеча в передне-задней проекции в случае E.Г. через четыре месяца после начала лечения, демонстрирующая некоторое восстановление левой ключицы и поражений ребер.

 

бедрах и левой части плечевого пояса. Нигде не было обнаружено новых поражений.

В июле 1949 года были обнаружены регрессивные изменения, продолжающиеся во всех пораженных костях. (Рис. 164, 165, 166)

В это время были отменены все препараты, и пациент возвратился домой. В августе пациент опять стал жаловаться на боль в спине, правом бедре и левом плече и все больше испытывал затруднения при ходьбе из-за ухудшения движений в правой ноге. Опять рН мочи стал щелочным. Вновь были назначены тиосульфат натрия и сера в масле, что дало облегчение боли и некоторое

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 491

улучшение ходьбы. Несколькими месяцами позже у больного случился инсульт, от которого он через несколько дней умер.

Рис. 166. Рентгенограмма таза и верхней трети обеих бедер в переднезадней проекции в случае E.Г. через 4 месяца после начала лечения, демонстрирующая некоторое восстановление костей.

Гидронафталиновые персульфиды

Исключительно хорошие результаты, полученные при применении меркаптанов в лечении рака у человека, удалось частично воспроизвести с разными агентами, имеющими двухвалентную серу в полярной группе. В дополнение к гидроперсульфидам жирных кислот, мы старались приготовить и изучить другие группы персульфидов. Сильная способность продуктов гидрогенизации нафталена, таких как тетрагидронафтален (тетралин) и декагидронафтален (декалин) удерживать кислород в виде перекисей, побудило нас попробовать фиксировать на их молекулах серу в виде персульфидов. Указанные вещества были обработаны серой в условиях, идентичных таковым, ведущим к присоединению серы к жирным кислотам. Агенты, полученные при указанной фиксации на тетралин, изучались особенно широко.

Мы предполагали фармакологическое исследование указанных продуктов. Основываясь на их биологическом действии, можно считать их находящимися между меркаптанами и персульфидами жирных кислот, имели они и преимущество за счет переносимого запаха. Многие из случаев применения указанного продукта у людей до сих пор находятся под нашим наблюдением. В общем, получены хорошие результаты.

 

492 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Были получены субъективные изменения, а также объективные, выражавшиеся в воздействии на опухоль. Мы установили, что следует применять лишь минимальные дозы, соответствующие микрограммам серы и миллиграммам тетралина. При указанных дозах не наблюдалось никаких побочных эффектов. При даче слегка более высоких доз некоторые пациенты сообщали о чувстве слабости, а в некоторых случаях и головокружения.

Указанный агент обнаружил заметное влияние на имеющиеся модели при особой способности вызывать, в большинстве случаев, дисбаланс типа D на клеточном уровне. При более высоких дозах системный дисбаланс, на который также оказывается воздействие, может быть изменен в обратную сторону, к дисбалансу типа А, только с определенными трудностями. Из указанного факта следует, что надо применять уменьшенные дозы, действующие почти исключительно на клеточном уровне. Дозировку следует основывать на постоянном контроле анализов, особенно калия сыворотки для клеточного уровня и поверхностном натяжении мочи - для системного. При показателе калия сыворотки выше 5 мэкв (и низком в клетках красной крови) и поверхностном натяжении мочи менее 68 дин/cм, что соответствует системному дисбалансу типаD, показано уменьшение или даже отмена медикаментов.

Мы использовали этот агент по поводу рака, когда, прежде всего, требовалось быстрое исчезновение опухоли. Пока рано говорить о ценности полученных результатов. Следующее наблюдение представляет интерес с этой точки зрения.

Б. П., 32-летний мужчина, был проперирован по поводу бородавки правого уха за 2,5 года до поступления под наше наблюдение. Гистологический диагноз: злокачественная меланома. Месяцем позже была произведена диссекция лимфоузлов шеи. При исследовании удаленных желез раковые клетки не выявлены. За два месяца до поступления под наше наблюдение контрольное обследование выявило новую опухоль в правой части гортани. С ростом опухоли возрастал и отек правой части лица. При обследовании обнаружена опухоль диаметром 4 см на правой стороне гортани. Опухоль была спаяна с кожей. Ларингоскопия обнаружила опухоль, распространяющаяся на грушевидный синус. Пациент отказался от операции, поскольку она обещала быть очень обширной. Он поступил к нам, и в начале лечения отмечалось лишь ограниченное изменение опухоли. Лечение изменили на персульфиды тетралина в дозе 10 капель 10% масляного раствора, назначавшиеся трижды в день. Под влиянием указанного лечения, опухоль быстро уменьшалась и через 3 недели практически исчезла. Субъективные ощущения, такие как головокружение, заставили нас прекратить назначение препарата. Лечение изменили на эпихлорогидрин и серу в форме гидроперсульфидов жирных кислот, назначаемых в малых дозах. Пациент продолжил указанное лечение дома в прошедшие 2¹/2 года без очевидного рецидива.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 493

Бутанол, глицерин

Тогда же, когда изучались меркаптаны и другие серосодержащие агенты, в центре внимания находился и бутанол из группы антагонистов агентов жирных кислот. Если воздействие бутанола на боль и прочие субъективные проявления было очевидно уже с начала его применения, влияние на опухоли оказалось небольшим. Тем не менее, вместе с глицерином, он давал несколько долговременных объективных изменений. Характерно, что в большинстве указанных случаев рецидивы возникли только через много лет нормальной активной жизни, за время которой не отмечалось клинических признаков рака. В некоторых случаях, однако, рецидива не было.

Рис. 167. Миелограмма пациента M.Г., демонстрирующая распространение липоидола, остановившегося на уровне четвертого грудного позвонка.

Миссис M. Г.—Эта 45-летняя пациентка испытывала в июне 1943 года расстройства чувствительности и моторные, которые прогрессировали столь быстро, что в сентябре 1943 года у нее развилась полная параплегия ниже уровня 4-T. Она поступила под наше наблюдение в феврале 1944 года, страдая параплегией на протяжении 5,5 месяцев. Миелограмма этого времени показывала полную обструкцию с задержкой липоиодола внутри спинального канала на уровне 4-T. (Рис. 167)

 

494 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

По данным анализа мочи наблюдался дисбаланс типа A, и она подверглась лечению жирокислотной фракцией плаценты человека и гидроперсульфидами. Симптомы продолжали прогрессировать, и боль усилилась. Из-за изменений анализов мочи в сторону дисбаланса D лечение было изменено на бутанол и глицерин. За несколько дней боль ушла, и происходил медленный регресс параплегии. После четырех месяцев лечения достигнута полная ремиссия, и пациент перешел на амбулаторное ведение. Миелограмма конца ноября 1944 года показала полное исчезновение обструкции. (Рис. 168)

Рис. 168. Миелограмма пациента M.Г., демонстрирующая полное исчезновение обструкции.

Пациент оставался в хорошем состоянии, без симптомов и без лечения на протяжении 11 лет. Нас информировали, что затем появился рецидив, вновь возникла параплегия и множественные метастазы в легкие. Пациент умер через 4 месяца от параплегии.

Mистер И. Г.—В 1938 году в возрасте 30 лет пациент перенес операцию по поводу опухоли правой околоушной железы (хондромиксосаркомы). В 1940 году был удален рецидив опухоли, развился паралич лица. В 1943 году

 

THERAPEUTIC APPROACHTO CANCER 495

вновь подвергся операции по поводу следующего рецидива. В июне 1945 года указанная операция была выполнена опять. Сразу вслед за последней операцией наступил новый рецидив и в этот раз опухоль начала быстро расти. Наркотические препараты лишь в малой степени облегчала боль. Из-за массивности опухоли и боли рентгенотерапия не была показана.

Пациент поступил под наше наблюдение в декабре 1945 года, несколько опухолей занимали правую околоушную область, и распространялась ниже нижней челюсти. Ему применяли разные наркотические препараты со слабым эффектом. Исходя из критериев, обусловленных данными индекса задержки хлоридов в моче, pH и относительной плотности, лечение начали с тиосульфата натрия и гидроперсульфидов.

Рис. 169. Пациент И. Г. с рецидивом хондромиксосаркомы правой подчелюстной железы до и после лечения. Рубец от повторных хирургических вмешательств.

Под влиянием указанного лечения, продолжавшегося в течение недели, поражение не подверглось благоприятным изменениям, и боль усилилась. Используя в качестве критерия индекс хлоридов мочи, лечение поменяли на 1 см³ 5% бутанола перорально трижды в день вместе с 0.3 см³ глицерина. Через 4 дня доза бутанола увеличилась до 2 см³ трижды в день. Через несколько дней боль прекратилась. Вслед за этим последовало быстрое исчезновение опухолевых масс. Указанное лечение было продолжено в течение одного года. С тех пор чувствовал себя хорошо и до сего времени демонстрирует хорошее здоровье и отсутствие рецидива. (Рис. 169)

E. M.—В 1935 году в возрасте 42 лет эта пациентка перенесла правостороннюю радикальную мастэктомию по поводу аденокарциномы грудной железы. В 1940 году появились рецидивные узлы по линии послеоперационного рубца. При анализе биопсии из одного из них диагностирован рецидив аденокарциномы третьей стадии. Пациентка затем подверглась глубокой лучевой терапии, 3800 р, направляемой по пяти полям

 

496     / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

на правую часть груди и подмышечную область. Дневная доза 200 р давалась на протяжении 19 дней - с декабря по январь 1941 года при следующих условиях: 200 кв, 25 ма, 50 cм., 1/2 мм. Cu и 1 мм. A1 фильтр. В мае 1941 года область раны и рецидивные узлы (Рис. 170) подверглись иссечению, а для укрытия дефекта использован кожный трансплантат.

В июле 1943 года были выявлены метастазы, главным образом остеолитического происхождения, в четвертом, пятом и двенадцатом грудных позвонках, а также в первом, втором и пятом поясничных, первом крестцовом сегменте и левом крыле крестца. Tакже были вовлечены наружная часть левой подвздошной кости, внутренняя часть правой подвздошной кости, возле крестцовоподвздошного сочленения. Пациент прошел второй курс глубокой лучевой терапии на область позвоночника и заднюю часть таза в общей дозе 3800 р с прежними условиями. После этого у нее прекратились менструации. Боль в спине, приковавшая ее к постели, несколько ослабла и она перешла в разряд амбулаторных пациентов.

Тем не менее, к январю 1944 года боль возникла вновь, и она опять стала лежачей больной большую часть времени. Рентгенобследование установило метастатическое поражение практически всех грудных позвонков, особенно выраженное в четвертом, пятом, восьмом и двенадцатом. Были вовлечены все поясничные позвонки,

Рис. 170. Микрофотография рецидивного узелка на коже в случае E.M., демонстрирующая аденокарциномы третьей стадии (400 x).

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 497

особенно тела первого, четвертого и пятого и их поперечные отростки. Метастазы локализовались по всему крестцу, в обеих подвздошных костях, правой седалищной, левой вертлужной впадине и верхней части бедренных костей. Новый курс глубокого облучения был применен на те же области позвоночника и задней части таза, что и предыдущий, в общей дозе теперь уже 2000 р, при прежних условиях.  

Рис. 171. Рентгенограммы грудного отдела позвоночника в передне-задней проекции в случае E.M. при поступлении, демонстрирующие метастатическое вовлечение позвонков.

Рис. 172. Рентгенограмма в латеральной проекции грудного отдела позвоночника в случае E.M. при поступлении, демонстрирующая метастатическое вовлечение позвонков.

 

Вновь удалось добиться избавления от боли, хотя пациентка и оставался в постели, применялся упор для тела для предупреждения боли во время движения и перелома.

Впервые мы увидели пациентку 9 марта 1944 года. Она страдала от боли в спине умеренной силы и общей слабости. Кровяное артериальное давление составляло 90/60. Послеоперационные рубцы

 

498 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

в правой части груди хорошо зажили, и не было признаков местного рецидива опухоли, также как и не было поверхностной лимфаденопатии. Область печени была чувствительна при пальпации во время глубокого вдоха, но печень не пальпировалась. Большая часть позвонков была чувствительна при надавливании. Пателлярные рефлексы были гиперактивны с обеих сторон. При рентгенисследовании определялись широко распространенные метастазы, занимающие дорзальные и поясничные позвонки, крестец и таз. Поражения были преимущественно остеопласическими. (Рис. 171, 172,173)

Рис. 173. Рентгенограмма таза в пердне-задней проекции в случае E.M., демонстрирующая широкое метастатическое вовлечение пятого поясничного позвонка, крестца, двух подвздошных костей и бедер через два месяца после начала лечения.

Пациентка была госпитализирована и подверглась экспериментальному лечению с восьмого марта по пятое декабря 1944 года, в общем девять месяцев. Применявшиеся вещества: n-бутиловый спирт, холестерин и глицерин, назначавшиеся в разные периоды времени, то по одиночке, то вместе. N-бутиловый спирт назначали в виде насыщенного водного или солевого раствор (7.9%) в дозах от 3 капель каждые два часа до 20 см³ трижды в день перорально или от 1 до 5 см³ трижды в день. 2.5% холестерин в нейтральном масляном растворе назначали внутримышечно в дозах от 1 до 8 см³ трижды в день. Глицерин применяли перорально в дозах от 0.5 до 1 см³ трижды в день. Дозы всех медикаментов постепенно увеличивали, чтобы была достигнута цель поддержания щелочной реакции мочи.

Ко времени поступления рН дневной мочи был почти постоянно кислым.

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 499

Через пять месяцев лечения моча стала щелочной и оставалась такой вплоть до выписки пациентки из госпиталя. (Рис. 174)

Через месяц боль полностью прошла. У пациентки улучшился аппетит и она начала набирать вес и чувствовать в себе больше сил. Через 5 месяцев она избавилась от ортопедической поддержки и хорошо улучшала способность к ходьбе.

В течение первых четырех месяцев лечения ежемесячные рентгенисследования не показывали улучшения. На рентгенограммах, сделанных в июле, на пятый месяц, во время изменения pH мочи, в нескольких поражениях появились области уменьшенной плотности. С того времени указанные изменения быстро прогрессировали.

Рис. 174. pH суточных утренних порций мочи в случае E.M., определяемый колориметрически, демонстрирующий изменения от кислой реакции к щелочной через пять месяцев после начала лечения.

После своей выписки из госпиталя следующие 6 месяцев пациентка продолжала принимать 0.25 см³ глицерина трижды в день. После этого лечение прекратили и с тех пор не возобновляли. Она вернулась к своей прежней клерикальной профессии и через несколько лет, когда позволили рентгенологические данные, ортопедическая поддержка была прекращена.

Рентгенограммы, сделанные через 57 месяцев после начала экспериментального лечения, (Рисунки 175, 176, 177) больше не показывали костной патологии и указывали на произошедшее полное восстановление нормальной структуры кости. Клиническое состояние расценивалось как отличное и оставалось таким и в 1956 году, когда мы ее увидели. Позже мы получили косвенные сведения о том, что она, находясь в Техасе, болела правосторонним выпотным плевритом и вскоре умерла.

M. Г.—В феврале 1948 года в возрасте 18 месяцев, эта пациентка поступил госпиталь Доброго Самаритянина в Dayton, штат Огайо, по поводу

 

500

RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

 

боли в животе. Эксплоративная операция выявила обструкцию из-за опухоли кишечника, распространившуюся по лимфоузлам по всему животу. Для преодоления обструкции была проведена шунтирующая операция. Был удален фрагмент опухоли и некоторые, пораженные лимфоузлы, гистологический диагноз - фибросаркома.

 

Рис. 175. Рентгенограммы грудного отдела позвоночника в передне-задней проекции в случае E.M. через 5-6 месяцев после начала лечения, демонстрирующие почти полное восстановление нормальной структуры кости.

 

Рис. 176. Рентгенограмма грудного отдела позвоночника в латеральной проекции в случае E.M., через 57 месяцев после начала лечения, демонстрирующая почти полное восстановление нормальной структуры кости

 

Под наше наблюдение пациентка поступила 3 марта 1948 года. К этому времени, почти через месц после операции, в правой части живота было обнаружено опухолевидное образование размером с мандарин. На основании ее анализов, пациентке проведено лечение с назначением 0,5 см³ глицерина и 2 см³ раствора бутанола трижды в день. Она продолжила указанное лечение без перерыва в течение двух лет, набрала вес и выросла, рецидива отмечено не было.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 501

Сейчас уже прошло 12 лет с тех пор, как эта маленькая девочка начала лечиться. Она чувствует себя хорошо, посещает школу, не избегая ни одного из обычных для ребенка ее возраста занятий.

Одновременно с указанным исследованием, было проведено изучение элиминации поверхностно активных веществ. Оно привело к применению поверхностного натяжения в качестве критерия для распознавания моделей дисбалансов. В соответствии с указанным критерием был пролечен целый ряд больных. По мере продолжения исследования использовались и другие агенты.

РИС. 177. Рентгенограмма таза в передне-задней проекции в случае E.M. через 57 месяцев после начала лечения, демонстрирующая почти полное восстановление структуры кости.

Конъюгированные жирные кислоты

В 1947 году мы приступили к лечебным испытаниям конъюгированных жирных кислот, вначале элеостеариновой кислоты, конъюгированного триена, полученного из тунгового масла, назначаемого перорально или парентерально. Воздействие на боль, системные изменения, и особенно развитие опухоли не соответствовали ожиданиям, однако субъективные изменения были более демонстративны, чем при использовании неконъюгированных жирных кислот. Тем не менее, через короткий отрезок времени стала ясной необходимость постоянно повышать дозировку для поддержания эффективности лечения. Часто очевидным фактом было вмешательство защитных механизмов, направленных против указанных препаратов. Больные раком, поддававшиеся лечению элеостеариновой кислотой, с облегчением боли и даже прекращением опухолевого роста, как, оказалось, требуют назначения возрастающих количеств указанного вещества. Через некоторое время они уже больше

 

502

RESEARCH IN PHYSIOРАТНOLOGY

 

не поддавались указанному лечению. Даже очень большие количества этих конъюгированных жирных кислот, хорошо переносимых в указанных случаях, уже не оказывали противоопухолевого действия и не влияли на ее проявления. Это затухающее действие ограничило клиническую применимость элеостеариновой кислоты. В указанном аспекте она напоминала многие другие составляющие или даже гетерогенные агенты, которым были свойственны быстро затухающие лечебные эффекты.

Ранее мы отмечали, что влияние надпочечников направлено особенно против конъюгированных триенов, веществ, связанных с травматическими вредными влияниями. Поэтому мы попытались использовать иные конъюгированные члены ряда, некоторые с большим числом двойных связей, в надежде на то, что организм не сможет эффективно противостоять их воздействиям. Мы получили конъюгированные жирные кислоты с четырьмя двойными связями, обрабатывая смеси жирных кислот, богатых арахидоновой кислотой, такие как жир лосося, разделяя затем указанные смеси на фракции, используя их растворимость в растворителях, особенно в ацетоне, при низкой температуре. Мы также получили идентичный компонент непосредственно из parinarum laurinum nuces в виде паринарической кислоты, тетраконъюгированной кислоты. Конъюгированная пентаеновая и гексаеновая кислоты были выделены из смеси конъюгированных жирных кислот, полученных из жира лосося, сардины и печени трески. При испытании указанных препаратов на пациентах, страдающих раком, не было отмечено очевидных преимуществ по сравнению с результатами, достигнутыми со смесями неконъюгированных жирных кислот.

Учитывая множественность уровней, на которых они будут действовать, и, особенно, учитывая влияние, оказываемое метилхолантреном на канцерогенную активность, были конъюгированы и применены смеси жирных кислот, полученные из масел сардины, масла печени трески и из неизмененных органов и тканей. В то время как воздействия на боль и системные изменения отличались большей интенсивностью и длительностью, противоопухолевое влияние сильно не отличалось от такового, полученного с неконъюгированными жирными кислотами. На приблизительно из 140 случаев, в которых применялись указанные препараты конъюгированных жирных кислот, в 45% были видны субъективные изменения. В 25% происходили и объективные изменения, включая клинически зарегистрированное исчезновение злокачественных опухолей в нескольких случаях. Большая часть этих результатов, тем не менее, оказались временными. Опухоли затем вновь вырастали и уже не поддавались лечению указанными липидами. В некоторых случаях хорошие результаты персистировали, что иллюстрируют следующие три случая.

Б. Т., 46-летняя пациентка перенесла левостороннюю мастэктомию в 1948 году по поводу аденокарциномы. Через полтора года после операции y нее появилась постепенно нарастающая генерализованная боль с быстрым ухудшением общего состояния. Ее приковывало к постели не столько общее состояние, сколько боль. Последовавшее рентгенисследование показало быстрое прогрессирование остеолитических поражений.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 503

С целью борьбы с болью, особенно сильной в области черепа, ребрах, позвоночнике, тазу и бедрах, было предпринято лучевое лечение. трех областей. Из-за тяжелого общего состояния, лечение было прервано после нескольких сеансов. При поступлении пациентки под наше наблюдение, она была полностью обездвижена и страдала от сильной боли. Рентгенисследование обнаружило (Рисунки. 178, 179) множественные остеолитические метастазы в черепе, бедре, костях таза и позвоночнике. Учитывая данные анализов,

Рис. 178. Рентгенограмма черепа пациента (Б.T.) в латеральной проекции при поступлении, демонстрирующая множественные остеолитические метастазы.

 

504 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

свидетельствовавшие о типичном дисбалансе типа А, было назначено лечение гидроперсульфидом и конъюгированными жирными кислотами.

В ее случае, как и в некоторых других, мы наблюдали особую форму ответа, которую, в целом, считали благотворной. Во время проведения лечения, при достигнутом некотором облегчении боли, одно из поражений становилось все более болезненным. Оно оставалось очень болезненным в течение 2-3 дней, после чего боль исчезла. Подобное описаному, явление мы также отмечали и в отношении еще одного поражения. Не только исчезала боль в определенном поражении, но также и само поражение, как правило, подвергалось обратному развитию после произошедшего описанного изменения.

При указанном лечении пациент очень быстро выздоровел и менее чем за два месяца встал с постели. Рентгенологические изменения, хотя и отражали постепенное замещение остеолитических поражений, но завершалось оно медленно. Рис. 181 демонстрирует продолжающееся заживление костных метастазов, а Рисунки 180 and 182 - результаты почти через 2 года. Пациент

Рис. 179. Рентгенограмма таза и верхних частей бедер пациента (Б.T.) в передне-задней проекции, демонстрирующая множественные остеолитические метастазы.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 505

вел обычную жизнь в течение трех лет, после чего рецидив возник на коже, в легких и печени. Они меньше поддавались тому же лечению. Пациент ушел из под нашего наблюдения, и через несколько месяцев умер.

Mиссис С.Т., 47 лет, поступила под наше наблюдение в почти коматозном состоянии через два с половиной года после перенесенной левосторонней мастэктомии по поводу аденокарциномы. Тремя месяцами ранее пациент страдал болями общего характера и, особенно, от головной боли и в течение месяца страдал от симптомов диабета.

Рис. 180. Рентгенограмма черепа пациента (Б.T.) в латеральной проекции через 22 месяца лечения. Большая часть поражений исчезла.

 

506 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOUY

Рентгенисследование черепа, выполненное перед поступлением (Рис. 183) показало обширное метастатическое поражение черепа при запущенном разрушении клиновидных костей.

В связи с наличием диабета, анализы мочи не могли служить показателем наличия особого типа дисбаланса и критерием выбора назначаемого лечения. Поэтому мы использовали с этой целью подсчет лейкоцитов крови и определение температуры тела.

Рис. 181. Рентгенограмма таза и бедер пациента (Б.T.) в передне-задней проекции, демонстрирующая уменьшение поражений.

 

507

THERAPEUTIC APPROACH    TO CANCER

 

Данные анализов, свидетельствовавшие о числе лейкоцитов, равном 14,500 и постоянной температуре выше 98.6°F, мы считали доказательством наличия дисбаланса типа A и назначали конъюгированные жирные кислоты, полученные из жира печени трески, а также тиосульфат натрия вместе с гормоном задней доли гипофиза по поводу диабета. Благодаря, главным образом, восстановлению ее электролитного состояния, пациентке возвратилось сознание, и она быстро выздоровела. Менее чем через

Рис. 182. Рентгенограмма таза и бедер пациента (Б.T.) в передне-задней проекции двумя годами позже, демонстрирующая исчезновение большей части поражений

две недели она поднялась с постели и вернулась к нормальной жизни. Она продолжила указанное лечение амбулаторно. Четырьмя месяцами позже при рентгенисследовании было обнаружено заметное заживление ранее наблюдавшихся поражений. (Рис.

184)

Еще через 4 месяца, однако, в отсутствие рецидива ее злокачественного новообразования, наступила декомпенсация в связи с наличием диабета. Она отказалась от госпитализации и нашего лечения. Немногим позже она умерла, страдая от симптомов нарушения электролитного равновесия.

Mистер Л. Н., 64 лет, длительное время жаловался на расстройства мочевого пузыря, биопсии, взятые у него, свидетельствовали о наличии раковых поражений. 

RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY 508

Несмотря на повторно проводимые деструкции, опухоли мочевого пузыря росли быстро, при постоянной гематурии и тенезмах. За три месяца перед поступлением под наше наблюдение, пациент страдал сильными болями в левой паховой области вследствие костного метастатического поражения по данным рентгенисследования. Рисунок 185 изображает поражения при поступлении. По данным анализов, наблюдался дисбаланс типа A и было назначено лечение конъюгированными жирными кислотами, полученными из печени трески, и тиосульфатом натрия. Через несколько дней боль исчезла, также как гематурия и дизурия. Состояние пациента продолжало улучшаться. Через 4 месяца после начала лечения рентгенисследование показало появление мозоли на месте костных метастазов. (Рис. 168) В течение нескольких следующих месяцев лечение было продолжено, а затем мы утратили с ней связь.

Гетерогенные агенты

Несмотря на сопротивление организма по отношению к жирным кислотам, с которыми он вступал в контакт, при нормальных и измененных условиях, был продолжен

Рис. 183. Рентгенограмма черепа пациента (С.T.) в латеральной проекции, демонстрирующая множественные остеолитические процессы.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 509

поиск гетерогенных агентов. Сначала мы обратились к альфагидрокси жирным кислотам. После исследования на животных на предмет токсичности отдельные кислоты, или их смеси, были применены у больных. Ранее мы обсуждали поразительный и специфический эффект, полученный при лимфосаркоме у мышей СзН лечением альфагидроксикаприловой кислотой. Хотя мы не рассчитывали на указанный эффект, мы предприняли попытку испытать эту кислоту на предмет ее такого же благоприятного влияния на лимфомы человека, особенно болезнь Ходжкина.

Рис. 184. Рентгенограмма черепа пациента (С.T.) в латеральной проекции, демонстрирующая исчезновение большей части поражений

 

510 / RESEARCH IN PHYSI OРАТНOLOGY

Несколько пациентов с болезнью Ходжкина были пролечены с пероральным назначением препаратов альфагидрокси жирных кислот, от капроновой до стеариновой, или их смесями. Лишь у некоторых индивидуумов отмечен очень ограниченный эффект - небольшое уменьшение поражения. Указанные изменения не превышали таковые, происходящие в таких случаях спонтанно. Указанные эффекты были менее выражены по сравнению с таковыми,

Рис. 185. Ретгенограмма таза пациента с аденокарциномой мочевого пузыря в передне-задней проекции, демонстрирующая разрушение левой подвздошной кости.

получеными при ранее проведенном тестировании препаратов жирных кислот. Не отмечено воздействия на развитие иных лимфом или других типов рака. Препараты альфагидрокси производили ограниченное субъективное воздействие у менее чем 10% онкологических больных и совершенно не вызывали заметных объективных изменений.

  Другие гетерогенные препараты жирных кислот и после изучения их фармакологической активности были применены у людей. Полигидрокси жирные кислоты, перекиси жирных кислот и жирные кислоты, в которых хлор был связан двойными связями, были протестированы лишь у небольшого числа пациентов, но этого оказалось достаточно, чтобы показать аналогичность их эффектов с таковыми при использовании, например, конъюгированных жирных кислот.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 511

Параллельно с упомянутыми выше попытками изыскания новых агентов для пациентов с одним типом дисбаланса, были исследованы другие агенты на предмет их использования против противоположного типа дисбаланса.

Для получения гетерогенных веществ, не имеющихся в живых организмах, различным путем обрабатывались стерины и неомыляемые фракции. Мы применяли нагрев до температуры 300°C или ультрафиолетовый свет, как это делал Roffo, для индуцирования изменений в стеринах, которые, в соответствии с его данными

Рис. 186. Рентгенограмма таза пациента с рисунка 185 в передне-задней проекции, четырьмя месяцами позже, демонстрирующая заживление поражения.

(198), сделают их канцерогенными. Мы считали, что указанные стерины и неомыляемые фракции, обработанные теплом или ультрафиолетом, представляют измененные липоиды. Они назначались в масляных растворах животным и ряду пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями. Их вводили ежедневно в течение нескольких недель путем инъекций и они не вызывали нежелательных эффектов. По сравнению с воздействием необработанными препаратами, значительной разницы при использовании обработанных препаратов, что касается обезболивающего воздействия, или системных изменений, не отмечено. В настоящее время еще нельзя сделать каких-либо выводов относительно других изменений у онкологических больных, леченных указанными препаратами.

 

512 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Мы приготовили и изучили различные жирные кислоты, обработанные серой, из которых конъюгированные жирные кислоты широко использовались в лечебных испытаниях. Указанные жирные кислоты, содержащие серу, дали ощутимые результаты в ряде случаев, но это нельзя признать значительным шагом вперед по сравнению с маслом, содержащим серу, в котором сера была связана скорее с триглицеридами, чем со свободными жирными кислотами.

В поиске более активных тиолипоидов, мы подготовили несколько продуктов, один из которых, метилтиогликолат, подвергся широкому клиническому испытанию. Он дал ряд интересных объективных результатов, которые, однако, ни по своей интенсивности, ни устойчивости, ни воспроизводимости не превосходили таковые при использовании других препаратов серы. Указанному препарату также был свойственен неприятный запах, который, правда, не был таким выраженным как от меркаптанов. В результате, после года клинических экспериментов мы оставили применение указанного вещества.

Из 131 пациентов, пролеченых метилтиогликолатом, 39, или 30%, демонстрировали субъективные изменения и 19 или 15%, а также объективные положительные изменения.

Другой синтетический тиолипоид, гексилсерная кислота, применялся в нескольких клинических случаях. Лишь у небольшого числа пациентов были отмечены объективные клинические результаты, которые также не отличались устойчивостью, достаточной для использования вещества в дальнейших исследованиях. В то время как результаты, полученные с агентами, исключая меркаптаны, имеющие тиоловую полярную группу, оказались интересными, указанные компоненты оказывали слишком малое влияние на опухоли, особенно в случаях, в которых модель указывала на персистирующее преобладание стеринов.

Препараты селена

Ранее мы уже приводили соображения, побудившие нас изучить липоидические компоненты, содержащие двухвалентный селен. Компонент, применявшийся в клиническом исследовании, был гексилдиселенид, липоид с Se-Se- в качестве полярной группы. Назначали масляные растворы в разных концентрациях путем подкожных или внутримышечных инъекций. Несколько раз в день применяли дозы от 4 мкг до 400 мг. Для перорального применения применяли капсулы, содержащие продукт в растворе в гидрогенизированном масле в количествах от 4 мкг до 100 мг. Немногим ранее перед экспериментальным лечебным применением компонентов селена были внедрены средства распознавания имеющегося дисбаланса с сульфгидрильным индексом, мерой элиминации сульфгидрильной группы в моче.

Несмотря на отрицательные результаты на животных, гексилдиселенид был испытан клинически в надежде, что могут быть достигнуты удовлетворительные результаты, благодаря лечению, проводимому с учетом данных анализов мочи. Главным показанием к назначению селенового компонента в начале этого исследования служили значения индекса сульфгидрила. Позже мы использовали в качестве указанного критерия поверхностное натяжение, а затем -

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 513

изменения калия в сыворотке и цельной крови. В общем, мы применяли лекарство лишь при значениях индекса сульфгидрила ниже 1.5, поверхностного натяжения - выше 68. Заметное влияние на саму опухоль отмечали в относительно высоком проценте случаев. Результаты также интересны с теоретической точки зрения, поскольку компонент меньше влиял на симптомы на тканевом уровне, такие как боль, или на системном уровне, а больше - на те, что относятся к клеточному уровню. Противоболевой эффект проявлялся медленно, через несколько дней. Но при достижении обезболивающего эффекта он персистировал долгое время, что контрастировало с кратковременным обезболивающим эффектом тиосульфата или гидроперсульфида, действующих непосредственно на тканевом уровне. Прежде всего, из-за того, что гексилдиселенид нарушает модель, присутствующую на клеточном уровне, определение верной дозы, по крайней мере вначале, оказывается более сложной задачей, чем для других применявшихся нами агентов.

В начале мы применяли дозы в интервале 10-80 мг, но в значительном числе случаев после одной-двух доз происходило персистирующее изменение модели на противоположную. Это привело к утилизации все меньших доз для того, чтобы избежать слишком быстрого изменения на противоположную модель. И при малых дозах мы надеялись ограничить лечебный ответ исключительно клеточным уровнем. Мы уменьшили дневную дозу до 5 мг, затем до 1 мг, а затем и до микрограммов. При столь малых количествах непосредственные клинические эффекты, кажется, полностью ограничиваются клеточным уровнем. Изменения боли и системной модели были минимальными. Во второй части исследований выбор дозы определяли, прежде всего, по данным поверхностного натяжения мочи. Мы наблюдали, что дозы в микрограммах могут влиять на поражения без изменения величин других анализов, соответствующих системному уровню.

  Клинические результаты, полученные при использовании гексилдиселенида у человека, требуют тщательных исследований. По разрешении проблемы дозировки и установлении связи с анализами мочи, хорошие результаты стали получать более устойчиво. Применяя в качестве основы для дозирования анализы мочи, можно достичь важных объективных изменений, что демонстрируется следующими случаями.

  А. Б., 68-летний мужчина. В октябре 1949 года пациент перенес ампутацию левой ноги в области бедренного сустава, выполненную в госпитале Мемориал по поводу опухоли бедра. Морфологический диагноз - саркома. Он чувствовал себя хорошо вплоть до июля  1955 года, когда он начал кашлять и отмечал повторяющееся кровохарканье. Рентгенисследование обнаружило плевральный выпот справа и инфильтрацию нижней доли справа. Он вновь поступил в госпиталь Мемориал в октябре 1955 года и при торакоцентезе выявлена кровянистая жидкость.

 

514 / RESEARCH IN PHYSIOРАТНOLOGY

Бронхоскопия показала частичное сужение правого нижнедолевого бронха. Исследование плеврального экссудата и бронхиального смыва по методу Papanicolau обнаружило клетки, похожие на злокачественные. Нельзя было определить, то ли это первичный рак легкого, то ли метастатическая саркома. Была предложена эксплоративная торакотомия, от которой больной отказался.

Рис. 187. Передне-задняя проекция груди в Случае (A.B.) при поступлении пациента, показывающая наличие образования в нижней части правого гемиторакса.

Двумя неделями позже он поступил под наше наблюдение и с тех пор оставался амбулаторным пациентом. Его боль в груди несколько ослабла после торакоцентеза, и кровотечение не отмечалось. Он страдал от плохого самочувствия, чувства давления в груди, потливости ночами. Физикальное обследование выявило притупление тона в нижней части правого гемиторакса ниже седьмого ребра. Давление крови составило 208/165. Рентгенобследование выявило большое округлое образование, занимающее правую нижнюю долю. (Рис. 187)

Анализ мочи показал низкое поверхностное натяжение, низкую специфическую плотность, высокий рН и низкую экскрецию сульфгидрила. Для проведения химиотерапии был выбран один гексилдиселенид. Лечение начали с десятой части миллиграмма дважды в день

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 515

с постепенным увеличением до полумиллиграмма дважды в день. В последующие недели боль в груди и кровохарканье уменьшились, общее состояние улучшилось. Он чувствовал себя лучше и кашля не испытывал. По данным рентгенисследования, полутора месяцами позже, образование в нижней доле правого легкого было несколько меньших размеров. В январе 1956 года обнаружилось разительное уменьшение размера и плотности образования нижней доли правого легкого. Сейчас оно составляло около 60% от его прежней величины (месяц тому назад). 

Рис. 188. Передне-задняя проекция груди пациента A.B. после десяти месяцев лечения гексилдиселинидом.

К началу февраля образование в нижней доле правого легкого почти полностью исчезло. Все еще сохранялось утолщение нижней части левого легкого. В апреле обнаруживалось дальнейшее очищение нижней доли правого легкого. (Рис. 188) В течение нескольких последующих месяцев пациент продолжал подвергаться лечению гексилдиселенидом. Его состояние оставалось отличным без дальнейшего лечения в течение последующих трех месяцев. К этому времени возвратилась боль, вновь возникло образование в нижней доле правого легкого, продолжая быстро расти. Лечение гексилселенидом возобновили. Через короткое время боль исчезла опять, и опухоль вновь подверглась обратному развитию.

 

516 / RHSEARCH IN PHYSIOPATHOLОGY

I. A.—Этот 58-летний пациент имел диабет, начавшийся, когда ему было 30 лет. Лечился инсулином. В возрасте 35 лет испытал ревматическую лихорадку и оставался в постели в течение 6 месяцев. Ангина развилась в возрасте 53 лет. В январе 1956 года он проснулся от боли в правой части живота. Боль оставалась сильной в течение нескольких месяцев, и пациент похудел. Ирригоскопия не выявила ничего. Он поступил в Еврейский госпиталь в Бруклине с желтухой в апреле 1956 года. На операции был обнаружен увеличенный вдвое, по сравнению с нормальной величиной, желчный пузырь и общий желчный проток был расширен. При пальпации пальцем, введенным через окно Винцлеви, обнаружено твердое каменистое образование, поражающее головку, тело и большую часть хвоста поджелудочной железы. Опухоль занимала почти всю поджелудочную железу. Лимфоузел общего желчного протока был увеличен. В печени признаков метастазов не обнаружено. Общее состояние пациента, несмотря на обширное поражение поджелудочной железы, не позволяло выполнить полную панкреатэктомию. Поэтому была выполнена паллиативная процедура. Была произведена холецистоэнтеростомия.

Послеоперационное течение было хорошим. Никакое другое лечение назначено не было. Ко времени начала нашего наблюдения больного в конце 1956 года желтуха исчезла, но боль оставалась прежней - как до операции. Пальпировалось образование, занимающее верхнюю часть живота. Лечение начали с дозы 30 мкг гексилдиселенида в день. Позже эту дозу увеличили до 300 мкг в день. Дискомфорт в области живота уменьшился, боль в верхней части живота исчезла. Это лечение продолжали до 1957 года, когда к гексилдиселениду добавили эпихлорогидрин. На смешанном лечении состояние пациента улучшалось и опухоль, которая пальпировалась в верхней части живота, через несколько месяцев исчезла. Кроме случавшейся иногда диареи, выздоровление пациента было отличным. Прием гексилдиселенида и эпихлорогидрина продолжался и сейчас. Пациент четырьмя годами позже находится в хорошем состоянии. Не пальпировалась никакая опухоль, и он был занят своей обычной работой.

C. M., мужчина 52 лет. В 1946 году левая грудь этого пациента была удалена из-за злокачественной опухоли. В 1947 году была удалена правая грудь, но опухоль оказалась доброкачественной. В 1954 году пациент, у которого отмечалась гематурия, поступил в Пресвитерианский медицинский центр, где была диагностирована опухоль правой почки. В феврале 1955 пациенту произведена операция. Была обнаружена опухоль правой почки с множественным вовлечением лимфоузлов выше и ниже почечных сосудов. Была выполнена обыкновенная нефрэктомия, лимфоузлы были признаны иноперабельными. Морфологический диагноз - светлоклеточный рак почки с распространением на сосуды почки и окружающую ткань. Данных за метастазы в легких или печени не получено.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 517

В это время пациент не получил никакого лечения и чувствовал себя хорошо вплоть до сентября 1955 года, когда он стал испытывать возрастающую утомляемость, вздутие, легкую боль в области правой почки, а также некотоое чувство давление в области живота. Не было обнаружено ни образований в животе, ни вовлечения лимфоузлов. Он подвергся лечению гексилдиселенидом, начиная с 200 мкг в день. Эту дозу постепенно увеличивали до 1/2 мг в день.

Под влиянием лечения большая часть боли у пациента прошла, не обнаруживалось никакого пальпируемого образования. Пациент продолжал лечение в такой же дозе вплоть до октября 1957 года, пока не был добавлен эпихлоргидрин. Сначала вследствие нового назначения пациент чувствовал усталость, и отмечалось увеличение потливости. Однако, через короткое время, его состояние вновь стало улучшаться. В настоящее время он продолжает принимать 15 мг эпихлорогидрина и 100 мкг гексилдиселенида ежедневно Он чувствует себя хорошо, продолжает обычную трудовую деятельность и через четыре с половиной года после начала лечения опухоль не пальпируется.

В. Г.—В марте 1954 года в возрасте 11 лет, этот мальчик подвергся первой из трех операций в Медицинском центре города Джерси. Он страдал постоянной головной болью в течение года. Опухоль головного мозга была удалена и морфологическая диагностика обнаружила злокачественную опухоль (спонгиобластому). К августу 1954 года его симптомы рецидивировали и в области рубца обнаружилось выбухание. При второй операции оказалось возможным удалить лишь часть рецидивировавшей опухоли. В ноябре 1954 года набухание и головная боль возвратились. Рентгенотерапия не дала облегчения и была выполнена третья операция, но удалили лишь часть опухоли. Данные интраоперационной ревизии были прежними.

Он поступил под наше наблюдение 3 мая 1955 года и лечился, из-за наличия низкого сульфгидрильного индекса мочи, гексилдиселенидом в дозе от 300 мкг до 1 мг в день. Указанное лечение продолжали в течение года. С тех пор чувствовал он себя очень хорошо. Со времени начала болезни он впервые не испытывал головной боли. Признаков рецидива не было. Со времени начала лечения, отмечали определенное уменьшение непроизвольных движений головы, конечностей и тела, которые, как считали, были связаны с ростом опухоли. К настоящему времени, через пять лет после начала лечения, не наблюдалось признаков болезни. Пациент ходит в школу и круг его занятий обычен для мальчика его возраста.

Миссис А. Л. – эта пациентка впервые заметила на шее шишковидное опухолевидное образование на шее летом 1953 года, когда ей было 26 лет. В феврале 1954 года возникла вторая опухоль. Операция была выполнена в госпитале Оттавы. Морфологическое исследование определило наличие рака щитовидной железы (папиллярная аденокарцинома). Она поражала обе доли щитовидной железы и много лимфоузлов. Была выполнена тотальная тиреоидэктомия с двухсторонней диссекцией лимфоузлов в два этапа. Поскольку хирург посчитал, что все пораженные области ему удалить не удалось, после операции пациентка получила глубокую рентгенотерапию шеи. Тем не менее, к июлю 1954 года новое образование появилось на правой стороне шеи, и в ноябре оно было удалено. Морфологическое исследование подтвердило наличие прежнего вида опухоли. Впервые пациентка обратилась к нам 10 января 1955 года. Хотя со времени операции прошло всего два месяца, отмечались несколько рецидивных опухолей по правому боку задней поверхности шеи, а также инфильтраты в области послеоперационной раны. Пациентку лечили гексилдиселенидом в дозе от 300 мкг до 1 мг в день. Под влиянием этого лечения опухолевидные образования постепенно уменьшались в размерах и через три месяца исчезли. Она продолжила лечение еще в течение шести месяцев. В настоящее время, спустя пять с половиной лет, она чувствует себя хорошо, рецидива нет, занимается обычной для себя деятельностью домашней хозяйки и матери.

Гексилдиселенид, хотя и дает впечатляющие результаты, очень часто сам по себе не дает устойчивого благоприятного эффекта. Многие другие больные имели рецидивы. Некоторые - несмотря на впечатляющие первые результаты и продолжающееся лечение, как это видно из следующего наблюдения.

Дж. Д., в возрасте 10 лет, поступил под наше наблюдение в предтерминальном состоянии, после проведенной эксплоративной лапаротомии, выявившей распространенный рак печени. (Рис. 189) Податливость лечению гексилдиселенидом была впечатляющей, пациент совершенно выздоровел. Его печень, заполнившая живот, вернулась к нормальным размерам. В течение последующих двух лет пациент продолжал нормальный образ жизни, после чего, несмотря на продолжавшееся лечение, появился множественный рецидив, уже не поддававшийся лечению.

Тетралин перселенид

Хороший эффект, полученный как при использовании персульфидов, так и селена, побудил нас исследовать близкую композицию – тетралин перселенид. Учитывая его низкую токсичность, препарат назначали людям, у которых непосредственной целью была деструкция опухоли. Противоболевой эффект был хороший, хотя и не быстрый, такой, как и на системном уровне. Наиболее демонстративным эффект был на клеточных уровнях. Исследования указанного агента еще продолжаются и к настоящему моменту влияние, оказываемое на опухоли, представляется очень благоприятным.

 

THERAPEUT1C APPROACH TO CANCER / 519

Такие же хорошие результаты были получены с перселенидом нафталина и другими подобными препаратами ароматических углеводородов.

Параллельно с исследованием синтетических негативных липоидов, были изучены синтетические позитивные липоиды. Проблема совершенно отличалась, поскольку имеются фундаментальные отличия в биологической роли этих двух антагонистических групп. У негативных липоидов мы отмечали действие, направленное против преобладания стерина и деструктивную активность, проявляемую путем индукции быстрого старения клеток.

Рис. 189. Микрофотография биоптата печени пациента Дж.Д.

Среди позитивных липоидов мы наблюдали агенты, способные корригировать вредные эффекты, вызванные жирными кислотами. Как мы уже указывали, это привело к поиску в одной группе экспериментов веществ, обладающих повышенной специфичностью к связыванию ряда жирных кислот, и в других экспериментах – веществ широкого спектра, действующих против всех жирных кислот. Ранее мы обсуждали фармакодинамические характеристики многих этих синтетических положительных липоидов. Улучшение клинических результатов было связано не только с развитием новых веществ, но и новых средств распознавания имеющейся модели и отслеживания происходящих изменений. Мы установили положительное влияние

520 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

бутанола, первого из этой группы синтетических липидов, позволяющего использовать его у человека.

Сам по себе бутанол оказался неспособным влиять на рост опухолей, хотя и показал эффективность в избавлении от боли щелочной модели. Указанный благотворный эффект в отношении боли был еще более выражен для других алифатических спиртов и, особенно, для гептанола. Тем не менее, в высоких дозах гептанол, возможно, действует на субтканевом уровне. Кроме влияния на боль, он вызывает сильный отек и изменения в эволюции опухоли. Даже в высоких дозах он оказывает небольшое влияние на системном уровне на кровотечение. При опухолях с дисбалансом типа D показано смешанное лечение. Применение гептанола-бутанола, однако, нельзя признать вполне удовлетворительным, хотя он применялся в ряде случаев с хорошим клиническим эффектом.

В процессе проведения указанного исследования все более важным оказалось получение точных сведений относительно существующего дисбаланса, а также адекватное применение доступных лечебных агентов. Следующие наблюдения показывают, насколько результаты, полученные в результате лечения, зависят от правильного применения указанной концепции управляемой химиотерапии.

M. С.—Эта 52-летняя женщина начала терять вес в сентябре 1953 года и несколькими месяцами позже ее живот стал очень увеличен. В июле 1954 года была выполнена эксплоративная лапаротомия в госпитале Бруклина, выявившая образование в нижней части живота с метастазами. Биопсия лимфоузлов выявила лимфосаркому (Рис. 190) Затем она перенесла курсы рентгенотерапии (36 и 12), последний в декабре 1954 года. Она чувствовала себя хорошо вплоть до первой недели февраля, когда боли в животе рецидивировали. В среднем отделе живота пальпировалось образование размером с большой грейпфрут.

Под влиянием лечения стеринами, опухоль вначале слегка увеличилась в размерах, занимая к апрелю всю левую сторону живота. К концу месяца боль стала сильнее, в то время образование в животе не изменялось. Пациентка пролечена, в соответствии с данными анализов, 1 мг гексилдиселенида в день. Опухоль очень уменьшилась в размерах. Временами боль рецидивировала и, хотя, через полтора года лечения пальпировалось лишь небольшое образование, общее состояние больной к этому времени стало ухудшаться. К этому времени анализы указали на изменения в имеющейся модели. Лечение изменили на смесь высших спиртов – октанола, гептанола и поликонъюгированных спиртов. Опухоль быстро подверглась регрессу, и к началу 1957 года образование полностью исчезло. Общее состояние оставалось хорошим до августа 1957 года, когда у нее развилась коронарная окклюзия. К настоящему времени, двумя годами позже,

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 521

пациентка находится в хорошем общем состоянии без каких-либо признаков рецидива опухоли.

В этом случае начальное лечение стеринами, с использованием в качестве критерия рН мочи, принесло некоторое субъективное улучшение, что могло также расцениваться как результат применения облучения. Улучшение оказалось преходящим и появление большего числа симптомов, возможно, отражало неэффективное действие облучения. Смена на гексилдиселенид принесла улучшение, но не смогла принести полное избавление от процесса.

Рис. 190. Микрофотография лимфоузла пациентки M.С., демонстрирующая лимфосаркому

Важные субъективные и объективные изменения были получены при использовании высших спиртов. Опухоль быстро уменьшилась в размерах. Перерыв в лечении, вызванный болезнью сердца, похоже, не сказался на благоприятном эффекте на течение основной патологии.

M. В.—К концу 1950 года в возрасте 45 лет, пациент стал испытывать боль в области правого нижнего квадранта и перемежающуюся – в области левого верхнего квадранта живота. В феврале 1951 года в госпитале Леннокс Хилл выполнена эксплоративная лапаротомия. В левой части таза выявлено кистозное образование размером с футбольный мяч. Верхняя стенка этого образования было сращено с брыжейкой петли тонкого кишечника.

 

522 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

Спереди киста была припаяна к заднему листку широкой связки и несла левый яичник. На яичнике и внутри стенки кисты обнаружено несколько папилломатозных образований. В правой части таза находилась другая киста, содержащая зеленоватую жидкость. Указанная киста содержала правую трубу и яичник с несколькими папилломатозными образованиями на их стенках. Париетальная брюшина, печень и сальник были спаяны с опухолевыми имплантатами, также опухолевой тканью были спаяны несколько петель кишечника. Были взяты биопсийные образцы из нескольких областей.

Макроскопический морфологический диагноз – папиллярная карцинома яичника с метастазами по брюшине, в печень, кишечник и двенадцатиперстную кишку. По данным исследования замороженных срезов обнаружен злокачественный процесс. Макроскопическое исследование подтвердило диагноз, установленный во время операции и выявило фиброзно-жировую ткань, широко инфильтрированную злокачественным новообразованием эпителиального происхождения.

Пациентка поступила под наше наблюдение через 11 дней после операции. Пальпировалось образование в животе, распространявшееся из таза до уровня сразу над пупком. Влагалищное исследование выявило большие кистозные образования, заполнявшее своды и cul-de-sac. Структуры таза были частично фиксированы. Анализ мочи показал pH между 7.4 и 7.8 и поверхностное натяжение от 68 до 71 дин/cм. Было назначено лечение смесью конъюгированных жирных кислот, полученных из жира печени трески, а также препаратом гексилдиселенидом и тиосульфатом натрия. Первый препарат был назначен внутримышечно в 5 % масляном растворе в дозах от 2 до 4 cм³ ежедневно. Препарат серы (соответствующий 0.5% сере) и 10% раствор тиосульфата были назначены в дозе до 6 cм³ в день. Лечение было продолжено без изменений в течение 1 года и 8 месяцев. Образование в животе через месяц после начала лечения несколько уменьшилось. Месяц спустя хирург сообщил, что опухоль составляла треть от той, которая была выявлена на операции. Через несколько месяцев, ни при пальпации живота, ни при влагалищном исследовании образования не выявлялись. Через 12 месяцев лечение прервали на год. К концу указанного периода у пациентки возник рецидив, при пальцевом исследовании обнаружено кистозное образование в cul-de-sac. Было назначено лечение теми же медикаментами, что и раньше, однако размеры рецидивировавшей опухоли не изменялись. Несмотря на проводимое лечение, опухоль продолжала расти и в апреле 1954 живот раздулся. Ренгенисследование также обнаружило увеличенную печень и поднятый правый купол диафрагмы. Пациентка вновь поступил в госпиталь Леннокс Хилл. После выполнения небольшого разреза живота обнаружили два образования – одно над печенью и другое – в нижней части живота. Жидкость вновь быстро накопилась, и состояние пациентки стало тяжелым. Несколько раз приходилось опорожнять субдиафрагмальную кисту и,

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 523

отдельно, нижнюю часть живота в неотложном порядке, в связи с острым нарушением состояния пациентки.

Поскольку в настоящее время анализы указывали на низкий pH (около 5.2) и низкое поверхностное натяжение (около 61 дин/cм), а также из-за того, что она оказалась неподатливой к лечению конъюгированными жирными кислотами, были назначены бутанол и неомыляющиеся липиды кишечника. К июлю ситуация вновь казалась поддающейся контролю. Жидкость больше

Рис 191. Микрофотография лимфоузла, взятого с целью биопсии у пациентки M.B. демонстрирующая аденокарциному.

не скапливалась, также прошли выраженные отеки ног. К концу 1954 года не пальпировалось ни одно образование. Медленно исчезли субъективные жалобы. В феврале 1955 года вместо неомыляемых препаратов назначили гептанол и октанол. При таком лечение состояние пациента постоянно улучшалось. В марте живот был слегка увеличен. К концу апреля сразу над пупком в животе определялось образование. К концу мая образование увеличилось и пациент был госпитализирован на три недели. Была дренирована большая кровянистая киста. По данным биопсии небольшого лимфатического узла обнаружена такая же метастатическая аденокарцинома. (Рис. 191) Пациентку перевели на эпихлорогидрин, и образование уже не вырастало. Она оставалась на эрихлорогидрине и в течение четырех лет не испытывала субъективного дискомфорта. В животе образования не пальпировались, и она к настоящему времени чувствует себя хорошо.

524 / RESEARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

и в течение четырех лет не испытывала субъективного дискомфорта. Образований в животе не определялось и пациент в настоящее время чувствует себя хорошо.

Облучение и химиотерапия

Параллельно с управляемой химиотерапией, идея смешанной рентгенотерапии и химиотерапии привела нас в течение нескольких лет к осуществлению нескольких попыток. При одной из них в сотрудничестве с доктором L. Goldman в большем масштабе химиотерапия была добавлена к рентгенотерапии. (Заметка 1) Несмотря на интересные непосредственные результаты, если химиотерапия не была в дальнейшем продолжена, окончательная судьба пациентов леченных таким образом, была не лучше, чем у тех из них, которые подвергались только облучению. Анализ указанных различных попыток позволили нам, однако, установить условия, при которых такое смешанное лечение будет особенно показано. Поэтому, связь между указанными двумя методами лечения и, соответственно, тем, который должен был быть продолжен, определялась типом имеющегося дисбаланса. Такая же зависимость позволила определить условия, при которых химиотерапия будет показана и добавлена к облучению. Не следует забывать, что благодаря своему действию на жирные кислоты, облучение, косвенно, представляет агент той же группы, которую следует добавлять, что и негативные липоиды.

Случаи с дисбалансом типа А, которые, похоже, отвечают недостаточно на медикаментозное лечение агентами, представляют показание к смешанному лечению. Действуя совместно с облучением, химиотерапия оказывается особенно активной. Прежде начатая химиотерапия, активно продолжается в течение рентгенотерапии и после облучения на протяжении длительного времени, даже нескольких лет. Облучение, действуя в качестве адъювантного агента, обычно применяется в малых дозах, от нескольких сотен до несколько тысяч рентген, что значительно меньше, чем дозы, способные самостоятельно вызывать лечебный эффект на опухоли. В случаях типаD, когда рентгенотерапия представляет агент, увеличивающий действительный дисбаланс, добавление химиотерапии с позитивными липоидами будет играть роль в коррекции не только существующих проявлений, но и предупреждения тех из них, которые вызываются рентгенотерапией. Это в действительности преследует специфическую цель - позволить продолжить рентгенотерапию, ограничив ее вредное влияние.

Смешанная терапия должна управляться обычными тестами, с частым взятием анализов, в виду происходящих быстрых важных изменений. В указанных случаях, кажется особенно полезным, отслеживать изменения хлоридного индекса, перекисей в моче, которые, вместе с поверхностным натяжением, не только специфически подвергаются влиянию радиации, но и способны указывать на важное изменение в дисбалансе.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 525

Исключительно хорошие результаты были отмечены в случаях дисбаланса типа A, леченных этим смешанным методом, когда химиотерапия добавлялась к рентгенотерапии. Эти случаи особенно интересны из-за полученного стойкого результата. Необычно малое количество используемого облучения, применяемого только на локализованное пятно, служило в этих случаях в качестве адъюванта, помогающего разрешению особенных местных проблем, в то время как химиотерапия, продолжающаяся долгое время в дальнейшем, предупреждала появление рецидивов.

В случае дисбалансаD, поскольку рентгенотерапия приведет к увеличению действительного дисбаланса, роль химиотерапии заключалась в уменьшении интенсивности указанного дисбаланса и, таким образом, в разрешении продолжения облучения, направленного на свою основную цель. Результаты получаются менее интересные, отличающиеся меньше, чем в первом случае от таковых, полученных при использовании одного облучения. Продолжение химиотерапии, тем не менее, по завершении облучения, оказалось особенно полезным.

 

Уровневая химиотерапия

В последние годы направления наших исследований касались одновременно точного применения адекватных агентов и поиска новых веществ. Это было обусловлено тем, что для нас становилась все более очевидной фундаментальная независимость различных уровней организации в организме, представляющая ключевой фактор патогенеза рака и его проявлений, а также важнейшее условие эффективного применения лечебных агентов. Указанная концепция заставила нас сосредоточить наши исследования на определенных областях. Совершались попытки нахождения критериев, способных указать на изменения в специфических уровнях организации. Подобным же образом, возрастающее осознание принадлежности каждого элемента специфическому уровню биологической организации, а его проявлений - биологической активности первично на этом уровне, побудило нас попытаться использовать специфические элементы в коррекции дисфункций на разных уровнях. Поскольку эти уровни независимы, мы попытались запустить защитный механизм на индивидуально подходящем уровне вместо того, чтобы действовать без разбора. Это особенно важно в тех случаях, когда главным фактором, разрешающим прогрессирование патологического состояния, является неспособность защиты оперировать на одном определенном уровне.

Поскольку каждая из указанных разработок была важна, именно применение всех их трех привело к заметному прогрессу в клиническом использование этого метода в последние годы.

Согласно концепции независимости уровней, применение более чем одного агента представляет не просто вопрос синергичной активности, а, скорее, применения нескольких агентов, каждый из которых способен действовать на своем соответствующем уровне в сложных условиях, когда вовлечен более чем один уровень. Чтобы это стало возможным, потребовалось связать данные анализов с изменениями, происходящими на специфических уровнях.

 

526

RESEARCH IN PHYSIOРАТНOLOGY

 

Например, изменения калия сыворотки и клеток красной крови были связаны с клеточным уровнем нарушений; изменения поверхностного натяжения мочи – с межклеточным компартментом; специфическая тяжесть состояния – с системным; рН мочи и эозинофилы крови – с тканевым уровнем. Указанное обстоятельство и позволяло выбирать агенты: препараты селена, эпихлорогидрин и гептанол - для клеточного уровня; сульфатированные гидронафталины, жирные кислоты, неомыляемые фракции и глицерин – для тканевого уровня; тиосульфаты магния и натрия, пропионовый альдегид и бутанол – для органного и организменного уровней. Благодаря подобному подходу, лечение изменилось и может считаться биологически направленной уровневой химиотерапией.

Роль указанных уровневых показаний в проведении лечения демонстрируют следующие наблюдения.

Ф. Р., в марте 1957 года перенесла левостороннюю мастэктомию по поводу аденокарциномы грудной железы. В июле 1958 года она начала испытывать боль в нижней части спины и ногах. За три месяца до поступления под наше наблюдение отмечено появление нескольких узелков на коже, увеличивающееся затруднение дыхания и потеря 25 фунтов веса. При поступлении обнаружены множественные кожные и подкожные поражения, некоторые из которых составили в диаметре 3-4 см, а также 3 или 4 узелка в правой груди. Пациентке амбулаторно начали лечение селеном и эпихлоргидрином. Хотя лечение продолжалось нерегулярно, отмечалось улучшение со стороны местных поражений. Однако, в декабре 1959 года заметно увеличилось затруднение дыхания и потребовалось назначение кислорода. Менее чем за неделю ее состояние ухудшилось. Исправить ситуацию не удалось и назначением повышенных доз селена и эпихлорогидрина. Она была госпитализирована с крайне выраженной дыхательной недостаточностью. Уменьшение поступления кислорода даже в течение нескольких минут сопровождалось судорогами. Рентгенисследование обнаружило весьма ограниченное количество экссудата, особенно в правом гемитораксе и множественные метастазы в обоих легких. Все анализы свидетельствовали в пользу наличия дисбаланса типа A. Учитывая проявления заболевания также на органном и системном уровнях, к лечению эпихлорогидрином, действующему на клеточном уровне, добавили биксин и пропионовый альдегид. Первый из указанных выше агентов считался активным на тканевом уровне, а второй – на системном. Благодаря такому лечению у пациентки достигнуто очень хорошее и устойчивое состояние выздоровления. Менее чем через две недели необходимость в применении кислорода отпала. Ее общее состояние улучшилось настолько, что через три месяца, с момента начала лечения, она могла выполнять часть работы по дому. Болезнь, казалось, удавалось контролировать, используя смешанное лечение – эпихлорогидрин, действующий на клеточном уровне, биксин и пропионовый альдегид – на органном и организменном.

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 527

Ранее определявшиеся при рентгенисследовании легочные метастазы также исчезли. Кожные узелки заметно уменьшились, большая их часть исчезла. В настоящее время она делает всю работу по дому, состояние здоровья хорошее.

Миссис C. H., 60 лет, поступила под наше наблюдение два года тому назад, имея в анамнезе лимфосаркому с двумя положительными биопсиями паховых лимфоузлов, страдая особенно от боли в области живота. При обследовании определялись паховые, подмышечные и шейные лимфоузлы, некоторые из них достигали диаметра 4 см. Под влиянием лечения относительно малыми дозами тиосульфата натрия и жирных кислотных гидроперсульфидов боль в достаточной мере ослабла. После двух месяцев лечения почувствовала крайне выраженную боль, появилась опухоль головки правого плеча. Учитывая наличие местных поражений и интенсивный дисбаланс типа А, по данным анализов, лечение изменено на эпихлорогидрин и гексилдиселенид. Благодаря назначению указанных препаратов в относительно высоких дозах оказалось возможным не только подавить боль за несколько часов, но и добиться, менее чем за две недели, исчезновения опухоли и всех измененных лимфоузлов. Однако, не смотря на указанные объективно хорошие результаты, общее состояние стало неудовлетворительным, особенно была заметна слабость, что не удавалось корригировать ни изменением дозировки, ни временным прекращением приема медикаментов. Быстрое улучшение общего состояния было получено лишь при назначении пропионового альдегида, известного своим действием на организменном уровне. В настоящее время пациентка, получая малые дозы пропионового альдегида, совершенно не испытывает уже почти целый год проявлений расстройств субъективного или объективного характера.

Миссис E.Р., 42 лет, перенесла радикальную мастэктомию по поводу аденокарциномы груди. Через полтора года она стала испытывать постоянную боль в груди, которую первично диагностировали как артрит. Рентгенобследование и миелограмма, выполненные в госпитале Монтефьоре, показали наличие двух метастатических поражений первого и второго поясничного позвонков. Хирургическое вмешательство посчитали непоказаным. Рентгенотерапия не уняла боль и не подняла ее с постели. При поступлении к нам пациентка страдала от сильной боли и не могла даже повернуться в постели, хотя способна была двигать ногами и их чувствительность была сохранена. Лечение гексилдиселенидом, пропионовым альдегидом и биксином привело к прекращению боли и к настоящему времени пациентка ведет нормальный образ жизни после того, как была привязана к постели в течение 8 месяцев.

Миссис M. MакБ., 62 лет, поступила под наше наблюдение по поводу базальноклеточного рака левой части лица возле нижнего века.

 

528 / RESEARCH IN PHYSIOРАТНOLОGY

Она отказалась от операции, предполагавшей энуклеацию глаза. Была выполнена биопсия (Рис. 192), показавшая наличие базальноклеточного рака. Она подверглась лечению гексилдиселенидом и тиосульфатом натрия, и опухоль исчезла на протяжении нескольких недель. На протяжении 6 лет рецидива отмечено не было.

Рис. 192. Микрофотография биопсии, взятой у пациентаM.MакБ. демонстрирующая базальноклеточный рак.

МистерГ. З., 56 лет, поступил под наше наблюдение по поводу поражения верхней губы. По данным биопсии – плоскоклеточный рак (Рис. 193) Пациент отверг предложенную ему операцию или облучение. После взятия биопсии опухоль стала быстро расти, что видно на Рис. 194. В соответствии с данными анализов, пациента лечили гидроперсульфидом жирной кислоты. Поражение исчезло менее чем за две недели. (рис. 195) Рецидива не наблюдали, хотя его больше и не лечили. Пациент умер через 8 месяцев от коронарной окклюзии.

Способность вызывать изменения на одиночных специфических уровнях полностью изменило некогда значительный дуалистический подход. До сих пор мы считали неадекватной методику индукции лечебных изменений на одном уровне, если дисбалансы отмечались на более чем одном уровне. Следуя концепции независимости уровней, неотъемлемой частью метода стал принцип испытания воздействия на уровень,

 

THERAPEUTIC APPROACH TO CANCER / 529

Рис. 193. ПациентГ.З. до лечения.

Рис. 194. После взятия биопсии опухоль быстро выросла.

Рис. 195. ПациентГ.З. после лечения.

 

530 / RHSBARCH IN PHYSIOPATHOLOGY

на котором присутствует доминирующее нарушение, чем индуцировать большие изменения на всех уровнях. В случаях общего дисбаланса A, однако, доминирующего на клеточном уровне, лечение по индукции дисбаланса D, ограниченное только клеточным уровнем, межклеточным компартментом, остающемся на дисбалансе A, принесло интересные объективные клинические результаты. Столь же хорошие результаты были получены в случаях преобладания дисбаланса D на клеточном уровне и в межклеточном компартменте. В этих случаях лечение было направлено на изменение системного и тканевого дисбаланса D в тип A, не влияя на дисбаланс D на клеточном уровне. Интересно отметить, что в обоих типах случаев изменения привели в конце концов к одной модели дисбаланса—D для клеточного уровня и A – для межклеточного компартмента.

Уровневая химиотерапия, с применением селена, гептанола, пропионового альдегида и прочих агентов, принесла благотворные результаты. Это привело нас к теперешней методике лечения с особенно хорошими результатами. При разных опухолях, некоторых из них с впечатляющими большими размерами или при высоко злокачественных, непосредственный объективный эффект был поразителен. Среди поддавшихся лечению, отметим крупные метастазы в легкие рака груди, распространенные метастазы в живот из рака толстой кишки, метастазы в кости из груди или предстательной железы и метастазирующую меланому. Сейчас мы ожидаем отдаленных исходов.

Если в прошлом мы были убеждены в присущем методу потенциале, то, получив результаты со многими различными агентами и критериями, сейчас очень воодушевлены самыми последними данными. Мы верим, что в настоящий момент метод предлагает средства преодоления значительного числа случаев злокачественных новообразований, даже при предтерминальной и терминальной стадиях, считавшихся безнадежными. Особенно благоприятны результаты у пациентов, поступивших под наше наблюдение до развития запущенной стадии болезни. Это указывает на то, что полностью оправдано применение разработанного нами метода в лечении пациентов, которым традиционные методы еще имеют шанс помочь.

 

 

---

Дата добавления: 2018-02-15; просмотров: 444; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!