Антихолинэстеразные препараты. Механизм действия. Фармакодинамика (-кинетика). Показания к применению. Побочное и токсическое действие. Реактиваторы холинэстеразы.
M-N-холиномиметики прямого и непрямого типа действия. Классификация и локализация холинорецепторов. Карбахолин, ацетилхолин. Механизм действия. Фармакодинамика. Показания к применению. Побочные эффекты.
Классификация и локализация холинорецепторов:
- М-холинорецепторы (высокое сродство к мускарину):
> М-1 в ЦНС, энтерохромаффиноподобных клетках желудка. Эффекты: выделение гистамина, который стимулирует серецию соляной кислоты париетальными клетками желудка;
> М-2 в сердце, пресинаптических мембранах окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. Эффекты: уменьшение частоты сердечных сокращений, угнетение атриовентрикулярной проводимости, снижение сократительной активности предсердий, снижение высвобождения ацетилхолина (АХ)
> М3 (иннервируемые) в круговой мышце глаза, цилиарной (ресничной) мышце глаза, ГМ бронхов, желудка, кишечника, желчного пузыря и желчных протоков, мочевого пузыря, матки, экзокринных желез (бонхиальные железы, железы желудка, кишечника, слюнные, слезные, носоглоточные и потовые). Эффекты: сокращение и сужение зрачков, установление глаза на ближнюю точку видения (спазм аккомодации), повышение тонуса и усиление моторики желудка, кишечника и мочевого пузыря, повышение секреции.
> М3 (неиннервируемые) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Эффект: выделение эндотелиального релаксирующего фактора (оксид азота два), который вызывает расслабление гладких мышц сосудов.
|
|
|
- Н-холинорецепторы (высокое сродство к никотину):
> НМ в скелетных мышцах. Эффект: сокращение.
> НН в вегетативных ганглиях, энтерохромаффинновых клетках мозгового вещества надпочечников, каротидных клубочках. Эффект: возбуждение ганглионарных нейронов, секреция адреналина и норадреналина, рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров.
М- и Н-холиномиметики прямого действия. Данная группа препаратов имитирует эффекты эндогенного медиатора ацетилхолина. Ацетилхолин-хлорид имеет ограниченное применение, поскольку быстро разрушается холинестеразой. Его назначают в мышцу или под кожу при спазме периферических сосудов (спазм артерий сетчатки, эндартерииты, трофические расстройства в культях и т.д). При попадании в вену препарат вызывает остановку сердца и падение артериального давление (коллапс). Противопоказан препарат при бронхиальной астме, атеросклерозе, эпилепсии, стенокардии.
Карбахолин отличается большей продолжительностью действия (не разрушается холинэстеразой). Кроме прямого действия на рецепторы, препарат вызывает стимуляцию высвобождения АХ. Карбахолин применяют при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, при облитерирующем эндартериите, при глаукоме (в виде глазных капель). Противопоказания и возможные осложнения карбахолина такие же, как у ацетилхолин-хлорида.
|
|
|
М- и Н-холиномиметики непрямого действия. Механизм действия данной группы препаратов связан с инактивацией холинэстеразы, что ведет к накоплению эндогенного АХ, усилению его действия на органы и ткани. Кроме того, антихолинэстеразные средства обладают прямым действием на холинорецепторы. Ингибирование холинэстеразы может быть обратимым (так действует, в частности, прозерин). В этом случае действие препаратов является непродолжительным. При образовании ковалентных связей препарата с ферментом происходит его необратимое ингибирование (фосфорилирование), при этом действие препарата длительное. Антихолинэстеразные препараты третичного строения легко проникают через ГЭБ, восстанавливают проведение импульсов в ЦНС, в том числе повышают активность дыхательного центра, поэтому они могут быть использованы при отравлении веществами, угнетающими ЦНС, при остаточных явлениях после полиомиелита, при детских церебральных параличах. Четвертичные соединения (прозерин) в ЦНС не проникают, поэтому оказывают преимущественно периферическое действие. Показания для применения: остаточные явления после полиомиелита, кровоизлияния в мозг, миастения, глаукома, атония кишечника, мочевого пузыря, матки, как антагонисты антидеполяризующих миорелаксантов.
|
|
|
Препараты необратимого действия (армин) из-за высокой токсичности применяют только при глаукоме в виде глазных капель. Осложнения: гиперсаливация, брадикардия, миоз, диарея, частое мочеиспускание, подергивания мышц языка и скелетных мышц.
---
Антихолинэстеразные препараты. Механизм действия. Фармакодинамика (-кинетика). Показания к применению. Побочное и токсическое действие. Реактиваторы холинэстеразы.
Механизм действия антихолинэстеразных средств заключается в усилении действия ацетилхолина на железы, сердце, нервные узлы, гладкую и скелетную мускулатуру. Имеет значение и прямое действие антихолинэстеразных средств на ткани. В зависимости от характера взаимодействия с холинэстеразой антихолинэстеразные средства принято делить на вещества обратимого и необратимого типа действия. К антихолинэстеразным средствам первой группы относят:
|
|
|
- физостигмин, или эзерин
- галантамин
- прозерин и др.;
К веществам второй группы:
- фосфакол
- армин
- пирофос
- инсектициды (например, хлорофос, тиофос)
- боевые отравляющие вещества (табун, зарин, зоман).
Антихолинэстеразные средства усиливают сокращение гладкой мускулатуры глаз, бронхов, желудочно-кишечного тракта, жёлчных и мочевых путей, матки. Они увеличивают секрецию пищеварительных и потовых желёз, стимулируют вегетативную нервную систему, повышая тонус симпатического и парасимпатического нервов. При действии на глаза антихолинэстеразные средства вызывают резкое сужение зрачков, понижение внутриглазного давления и спазм аккомодации. Под влиянием антихолинэстеразных средств усиливается также сокращение поперечно-полосатых (скелетных) мышц.
Некоторые антихолинэстеразные средства (фосфакол, армин, пирофос, физостигмин) применяют в офтальмологии для снижения внутриглазного давления при лечении глаукомы, галантамин и эзерин — при лечении миастении, миопатии и других заболеваний, сопровождающихся ослаблением силы сокращений скелетной мускулатуры.
Необходимо отметить, что армин и параоксон необратимо связывают холинэстеразу. Они высокоактивны, но и очень токсичны, что ограничивает их клиническое применение.
Антихолинэстеразные средства, применяемые как боевые отравляющие вещества, а также токсические дозы антихолинэстеразных средств, применяемых в медицинской практике, способны вызвать возбуждение центральной нервной системы, проявляющееся судорогами, после которых может наступить паралич. Если паралич распространяется на дыхательный центр, наступает смерть. Для лечения отравлений антихолинэстеразными средствами применяют атропин и другие препараты
Реактиваторы холинэстеразы – это вещества, которые способны дефосфорилировать заблокированную ФОС ацетилхолинэстеразы и восстановить, тем самым, активность фермента. В качестве реактиваторов используют тримедоксим и изонитрозин.
Тримедоксима бромид (Trimedoxime bromide, Dipiroxim)Симметричное бис-четвертичное аммониевое соединение, содержит в своей структуре 2 оксимные группы вида >C=N-OH. Азот оксимной группировки является сильным нуклеофильным агентом, превосходящим нуклеофильность фосфора. Поэтому, оксимная часть тримедоксима устанавливает с фосфорным центром ФОС ковалентную связь и дефосфорилирует активный центр фермента.
Активность фермента восстанавливается только в том случае, если не успело произойти его «старение». В постаревшем ферменте нуклеофильность фосфора за счет дополнительной связи повышается и превышает возможности оксимной группировки обеспечить гидролиз и регенерацию фермента.
ФК: Тримедоксим является ионизированным соединением. Он практически не проникает через ГЭБ. После введения тримедоксима обеспечивается деблокирование холинэстеразы периферических тканей (нейро-мышечных синапсов, синапсов внутренних органов), но не устраняется мозговая симптоматика, связанная с блокадой холинэестеразы ЦНС.
Применение и дозирование: Тримедоксим используют при отравлении ФОС с преобладанием периферической симптоматики (т.н. «кишечная» отравления). Тримедоксим вводят внутривенно или внутримышечно по 150-300 мг при необходимости инъекции повторяют каждые 1-2 часа до общей дозы 900-1500 мг. Оптимальные результаты удается получить, если введение тримедоксима начато в первые 2-3 часа.
ФВ: раствор 15% в ампулах по 1 мл.
Изонитрозин (Isonitrosin). Подобно дипироксиму относится к оксимным соединениям, однако он менее эффективен, чем тримедоксим. Молекула изонитрозина не содержит четвертичного азота и не имеет заряда, поэтому она достаточно хорошо проникает через ГЭБ. Таким образом, изонитрозин может устранять не только периферические, но и мозговые симптомы угнетения ацетилхолинэстеразы.
Назначают изонитрозин внутримышечно или внутривенно по 3 мл (1200 мг) каждые 30-40 минут до достижения общей дозы 3000-4000 мг.
НЭ: Следует помнить, что в больших дозах эти средства вызывают нервно-мышечный блок.
ФВ: раствор 40% в ампулах по 1 мл.
---
М-холиномиметики. Локализация М-холинорецепторов. Ацеклидин, пилокарпин. Механизм действия. Влияние на гладкую мускулатуру, секрецию желез, внутриглазное давление. Показания к применению. Отравление мускарином. Симптомы отравления. Помощь при отравлении.
М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на М-холинопецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным влиянием в отношении М-холинорецепторов. Мускарин не лекарство, а яд, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений.
Отравление мускарином дает такую же клиническую картину и фармакологические эффекты, как и АХЭ средствами. Отличие одно - здесь действие на М-рецепторы прямое. Отмечаются те же основные симптомы: диарея, затрудненное дыхание, боли в животе, саливация, сужение зрачка (миоз - круговая мышца зрачка сокращается), снижается внутриглазное давление, отмечается спазм аккомодации (ближняя точка видения), спутанность сознания, конвульсии, кома.
Помощь при отравлении мускарином состоит в удалении яда из желудочно-кишечного тракта (путём промывания желудка и приёма абсорбентов), уменьшении его концентрации в крови (инфузионная терапия). В качестве антидота используют атропин и другие М-холиноблокаторы. Также могут быть показания к применению адреномиметиков или глюкокортикоидов.
Пилокарпин выделяют из листьев растений рода пилокарпус, в которых его содержание достигает 0,8 % (в расчёте на сухое вещество).
Пилокарпин возбуждает периферические М холинорецепторы, вызывающие усиление секреции пищеварительных и бронхиальных желёз, резкое повышение потоотделения, сужение зрачка с одновременным уменьшением внутриглазного давления, повышение тонуса гладкой мускулатуры. Применяется при глаукоме и других заболеваниях глаз.
Ацеклидин — лекарственное средство, оригинальный советский лекарственный препарат, М-холиномиметик. Является холиномиметическим веществом, стимулирующим преимущественно холинореактивные системы организма
Стимулирует м-холинорецепторы, в отличие от ацетилхолина является третичным основанием, что обеспечивает возможность проникновения через гистогематические барьеры (в том числе через гематоэнцефалический барьер). Повышает тонус и усиливает сокращение кишечника, мочевого пузыря, матки; вызывает миоз, снижает внутриглазное давление (после однократной инстилляции действие продолжается до 6 ч), вызывает спазм аккомодации. В высоких дозах вызывает брадикардию, снижение артериального давления, усиление активности желез внешней секреции, бронхоспазм.
---
М-холинолитики. Локализация М-холинорецепторов. Представители. Механизм действия. Фармакодинамика. Особенности действия на ЦНС. Индивидуальная х-ка препаратов. Показания к применению. Взаимозаменяемость препаратов. Отравление атропином и растениями, содержащими атропин. Симптомы отравления. Помощь при отравлении
М-холинолитики - вещества, блокирующие м-холинорецепторы в области окончаний парасимпатических нервных волокон, результатом чего является:
- расширение зрачков
- паралич аккомодации
- тахикардия
- улучшение AV проводимости
- снижение тонуса бронхов, мочевого пузыря, ослабление перистальтики кишечника
- уменьшение секреции желез (бронхиальных и пищеварительных).
М-холиноблокирующей активностью обладают:
- некоторые алкалоиды (атропин, скополамин)
- ряд полусинтетических и синтетических соединений
- препараты красавки, дурмана, белены.
Применение.
Экстракты и настойки красавки, содержащие алкалоиды (гиосциамин, скополамин и др.), используют как спазмолитические и болеутоляющие средства при:
- заболеваниях желудка
- желчнокаменной болезни
- спазме гладкой мускулатуры (различного вида колики)
- брадикардии, связанной с перевозбуждением n.vagus.
В виде сухого экстракта алкалоиды красавки входят в состав многих сложных таблеток: Бесалол, Белластезин. Из листьев дурмана и белены получают масла, служащие основой изготовления линиментов для наружного использования при невралгиях, миозитах и ревматоидных артритах.
Фармакокинетика.
Различие в химическом строении (наличие четвертичных или третичных атомов азота и др.) определяет не только преимущественность рецепторного влияния, но и проникновение через ГЭБ (наличие центрального эффекта), длительность действия и другие свойства, что в конечном счете, приводит к дифференцировке показаний к применению. Природные алкалоиды и многие м-холинолитические средства, относящиеся к третичным аминам, хорошо всасываются в кишечнике, проходят через конъюнктивальную мембрану и другие гистогематические барьеры, проникают в различные ткани и органы после абсорбции с места введения. Четвертичные аммониевые соединения (метоциния йодид, фуброгония йодид и др.) не проходят через ГЭБ и используются в качестве периферических холинолитических средств.
Индивидуальная х-ка препаратов и применение на примере атропина.
Блокирует м-холинорецепторы. Вызывает:
- мидриаз
- паралич аккомодации
- повышение внутриглазного давления
- тахикардию, ксеростомию
- угнетает секрецию бронхиальных и желудочных, потовых желез
- расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, ЖКТ, желче- и мочевыводящей систем — спазмолитический эффект
- возбуждает (большие дозы) ЦНС.
После в/в введения максимальный эффект проявляется через 2–4 мин, после перорального приема (в виде капель) через 30 мин. В крови на 18% связывается с белками плазмы. Проходит через ГЭБ. Выводится почками (50% — в неизмененном виде).
Применение:
- язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
- пилороспазм
- холелитиаз
- холецистит
- острый панкреатит
- гиперсаливация (паркинсонизм, отравление солями тяжелых металлов, при стоматологических вмешательствах)
- синдром раздраженной толстой кишки, кишечная колика, желчная колика, почечная колика
- симптоматическая брадикардия (синусовая, синоатриальная блокада, проксимальная AV-блокада, электрическая активность желудочков без пульса, асистолия)
- для предоперационной премедикации
- отравление м-холиностимуляторами и антихолинэстеразными ЛС (обратимого и необратимого действия), в т.ч. фосфорорганическими соединениями
- при рентгенологических исследованиях ЖКТ (при необходимости уменьшения тонуса желудка и кишечника)
- бронхиальная астма, бронхит с гиперпродукцией слизи, бронхоспазм, ларингоспазм (профилактика).
Смертельная доза атропина внутрь = 100-1000 мг, для детей - с 10 мг.
Клиническая картина отравления:
- расширение зрачков
- парез аккомодации
- повышение внутриглазного давления
- сухость слизистых оболочек и кожных покровов
- повышение температуры, задержка мочи, тахикардия
- головная боль, головокружение, галлюцинации, маниакальное состояние, коматозное состояние
Следует учитывать, что выраженность тахикардии не является показателем тяжести отравления, так как после достижения частоты сердечных сокращений 160 уд/мин, вызываемой атропином в дозе 4 мг, дальнейшее учеличение дозы мало влияет на частоту сердцебиений.
При тяжелых отравлениях быстро наступает полная потеря ориентации, резкое двигательное и психическое возбуждение, могут быть судороги с потерей сознания, развивается коматозное состояние, АД падает.
Лечение:
- при поступлении яда внутрь необходимо немедленно промыть желудок через зонд (зонд смазать маслом) раствором перманганата калия (0,1%) или 1% раствором таннина и дать солевое слабительное
- в качестве антидота применяют прозерин, который вводят под кожу (1 мл 0,05% раствора повторно). Для устранения психомоторного возбуждения применяют аминазин (2 мл 2,5% раствора внутримышечно). В случае появления судорог показаны барбитураты - тиопентал-натрий (5-10 мл 2,5% раствора внутривенно)
- при резкой гипертермии показаны пузыри со льдом на голову и паховые области.
---
N-холиномиметики. Локализация N-холинорецепоров. ЛС, стимулирующие N-холинорецепторы. Механизм действия, эффекты, показания к применению. Симптомы острого и хронического отравления никотином. Лечение отравление.
Средства, относящиеся к этой группе, взаимодействуют с н-холинорецепторами, расположенными в:
- вегетативных ганглиях (симпатических и парасимпатических)
- и в т.н. аналогах ганглионарной ткани (синокаротидная зона и мозговое вещество надпочечников). Кроме того, они обладают способностью возбуждать н-холинорецепторы, находящиеся в ЦНС.
Основные эффекты ЛС этой группы заключаются в:
- рефлекторной (через н-холинорецепторы синокаротидной зоны) стимуляции дыхательного центра (аналептический эффект)
- и повышении АД в результате взаимодействия с н-холинорецепторами хромаффинной ткани надпочечников (усиление выброса адреналина) и симпатических ганглиев (усиление симпатической импульсации к сердцу и сосудам).
С появлением ЛС более избирательного и выраженного гипертензивного действия, а также расширением возможностей реанимационных мероприятий (ИВЛ и др.) названные эффекты н-холиномиметиков утратили свою прежнюю клиническую значимость. Сейчас основной аспект их применения — это воспроизведение н-холиномиметических эффектов никотина. Использование этих препаратов позволяет ослабить выраженность абстинентного синдрома при отказе от курения.
Список препаратов:
- анабазин
- никотин
- цитизин
Индивидуальная характеристика препарата на примере анабазина.
, 3-(2-Пиперидинил)пиридин (в виде гидрохлорида); C10H14N2.
Фармакологическое действие - н-холиномиметическое.
Возбуждает н-холинорецепторы, снижает влечение к курению. В больших дозах оказывает аналептическое действие, в т.ч. возбуждает дыхательный центр продолговатого мозга.
Применение
Никотиновая зависимость (облегчение симптомов при отказе от курения).
Противопоказания
Гиперчувствительность, кровотечение, артериальная гипертензия, атеросклероз.
Побочные действия вещества Анабазин
Неприятные вкусовые ощущения, тошнота, головная боль, головокружение, повышение АД, токсикодермия.
Пути введения
Перорально (таблетки, жевательная резинка), сублингвально, трансбуккально.
Симптомы острого отравления никотином:
- гиперсаливация, тошнота, рвота, диарея
- тахикардия, повышение АД
- одышка, угнетение дыхания
- расширение зрачков, расстройство зрения, слуха, судороги, возможен смертельный исход в результате паралича центра дыхания.
Лечение: направлено на поддержание дыхания (искусственное дыхание на срок до детоксикации никотина).
Хроническое отравление, как правило, связано с курением табака и характеризуется разнообразными симптомами. Типичными являются:
- воспалительные процессы слизистых оболочек дыхательных путей (в т.ч. хронический бронхит)
- гиперсаливация
- снижение кислотности желудочного сока и повышение моторики толстого кишечника.
Лечение: разъяснение вреда курения табака, групповая психотерапия, постепенное уменьшение количества выкуриваемых сигарет, гипноз, акупунктура, для снятия абстиненции — использование малых доз н-холиномиметиков (в т.ч. и никотина).
---
Дата добавления: 2021-05-18; просмотров: 70; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!