Клиническая значимость: мутации генов
Генетика
В 2003 году завершение проекта "Геном человека" привело к секвенированию каждого человеческого гена и впоследствии ознаменовало "возраст генома". В то время как знания генетики произвели революцию в медицине, фенотипическое значение большинства генов остаётся малоизученным. Это будет основным направлением физиологических исследований в будущем.
Что такое хромосома?
Генетический код индивидуума упакован в ядро каждой клетки, содержащееся в конденсированной структуре, называемой хроматином. Когда клетка готовится к делению, хроматин организует себя в нитевидные структуры, называемые хромосомами; каждая хромосома, по существу, представляет собой один кусок свёрнутой спиралью дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). В общей сложности каждая клетка содержит 46 хромосом (23 пары), за исключением гаметных клеток (сперматозоида и яйцеклетки), которые содержат только 23 хромосомы.
Существует два основных типа хромосом:
- Аутосомы, которых насчитывается 22 пары.
- Аллосомы (половые хромосомы), из которых существует только одна пара, XX или XY.
Оба типа хромосом несут ДНК, но только аллосомы ответственны за определение пола индивидуума.
Что такое ДНК?
ДНК представляет собой полимер из четырёх последовательных нуклеотидов, который обычно связан с комплементарной цепью ДНК и свернут в двойную спираль (рис.3.1). Цепочку ДНК можно рассматривать как состоящую из двух частей:
|
|
|
- Сахаро-фосфатная основа, состоящая из чередующихся сахара (дезоксирибозы) и фосфатной
группы. Сахара, участвующие в остове ДНК, являются пентозными углеводами, которые вырабатываются пентозофосфатным путем (PPP; см. главу 77).
- Нуклеобазы, четыре различных "основания", последовательность которых определяет генетический код:
– Гуанин (Г);
– Аденин (А);
– Тимин (Т);
– Цитозин (Ц).
Нуклеобазы часто подразделяются на подклассы в зависимости от их химической структуры: А и Г - пурины, а Т и Ц - пиримидины.
Двухспиральное расположение ДНК имеет ряд особенностей:
1. Антипараллельные цепи ДНК. Две нити ДНК идут в противоположных направлениях.
2. Совпадающие базы. Две нити ДНК переплетаются, как мозаика: кусочек с язычком не может поместиться рядом с другим кусочком с вкладкой – нуклеотид А не поместится рядом с другим нуклеотидом А. Совпадающие пары (называемые комплементарными базовыми парами):
– Ц соответствует Г;
– А соответствует Т.
Поэтому, чтобы две нити ДНК сошлись вместе, вся последовательность нуклеотидов одной нити ДНК должна соответствовать всей последовательности нуклеотидов другой нити.
3. Водородная связь. Две нити ДНК удерживаются вместе водородными связями (особенно сильным типом ван-дерваальсовского взаимодействия) между соответствующими основаниями.
|
|
|
Что такое РНК? Чем она отличается от ДНК?
Аминокислотная последовательность белка кодируется последовательностью ДНК в ядре клетки. Но когда клетке нужно синтезировать белок, код закрепляется в ядре, а аппарат для производства белка (эндоплазматический ретикулум (ЭР) и аппарат Гольджи (см. главу 2)) локализуется в цитоплазме. РНК преодолевает эту проблему: РНК вырабатывается как копия генетического кода ДНК в ядре и экспортируется в цитоплазму, где используется для синтеза белка.
В некотором смысле РНК очень похожа на ДНК. РНК имеет основу из чередующихся сахарных и фосфатных групп, присоединённых к последовательности нуклеобаз. Однако РНК отличается от ДНК несколькими свойствами:
- Сахарные группы РНК имеют гидроксильную группу, которой не хватает сахарам ДНК (отсюда "дезокси" -рибонуклеиновая кислота).
- РНК содержит нуклеобазу урацил (У) вместо тимина (T).
- РНК обычно существует в виде одной нити; нет антипараллельной нити, с которой можно было бы образовать
двойную спираль.
Существует три основных типа РНК:
|
|
|
- Мессенджерная РНК (мРНК). В ядре мРНК синтезируется как копия определенного участка ДНК – этот процесс называется транскрипцией. Затем мРНК покидает ядро и перемещается в рибосомы грубого эндоплазматического ретикулума (ЭР), белковой фабрики клетки.
- транспортная РНК (тРНК). В цитоплазме 20 различных типов тРНК собирают 20 различных аминокислот и переносят их в рибосому, готовую к синтезу белка.
- Рибосомальная РНК (рРНК). Внутри рибосомы рРНК выравнивает единицы тРНК (с соответствующими аминокислотами) в их правильном положении вдоль последовательности мРНК. Аминокислоты соединяются вместе, и получается полноценный белок.
Что такое кодон?
Кодон - это небольшой фрагмент мРНК (триплет нуклеозидов), который кодирует отдельную аминокислоту. Например, GCA представляет собой аминокислоту аланин. тРНК также использует кодоны; поскольку тРНК должна связываться с мРНК, кодоны являются "мозаичным совпадением" кодонов мРНК (называемых антикодонами). Например, CGU является комплементарной антикодонной последовательностью тРНК к GCA. Таким образом, CGU-тРНК связывает аланин.
Клиническая значимость: мутации генов
Ошибки могут возникать во время репликации или репарации ДНК. Эта аномальная ДНК затем используется для синтеза белка: транскрибированная мРНК, включающая ошибку, экспортируется в рибосому и переводится в аномальный белок. Распространёнными типами ошибок являются:
|
|
|
- Точечные мутации, при которых один нуклеозид неправильно копируется в последовательности ДНК.
- Делеции, когда один или несколько нуклеозидов случайно удаляются из последовательности ДНК.
- Инверсии, когда другая короткая последовательность ДНК случайно вставляется в последовательность ДНК.
Делеции и инверсии гораздо хуже точечных мутаций, так как может произойти сдвиг фрейма с последующей ДНК, кодирующей значительно изменённый белок. Полученные аномальные белки имеют клинические последствия.
Например:
- Серповидно-клеточная анемия возникает в результате точечной мутации в ДНК-коде β-цепи гемоглобина (Hb) на хромосоме 11. Вместо кодона шестой аминокислоты последовательности ДНК, считывающего GAG (который кодирует глутаминовую кислоту), он читает GTG (который кодирует валин). Замена полярной аминокислоты (глутаминовой кислоты) на неполярную аминокислоту (валин) вызывает агрегацию Hb и, следовательно, изменение формы эритроцита в условиях низкого содержания О2.
- Муковисцидоз возникает в результате мутаций трансмембранной проводимости гена-регулятора (CFTR), который кодирует трансмембранный хлоридный канал (Cl‾). Аномальный ген CFTR характеризуется сниженной проницаемостью мембраны Cl‾ и, следовательно, уменьшено движение воды из клеток. Клиническим результатом является загустение секрета, что препятствует эффективному клиренсу реснитчатого эпителия, приводящий к закупорке мелких дыхательных путей (вызывающий пневмонию), протоков поджелудочной железы (препятствующий потоку пищеварительных ферментов) и семявыносящих протоков (приводящий к неполному развитию и бесплодию у мужчин). Существует более 1000 различных точечных мутаций, описанных в гене CFTR. Наиболее распространённой является мутация ΔF508, при которой происходит делеция трех нуклеотидов (то есть целого кодона, кодирующего фенилаланин, F) в 508-й позиции.
- Болезнь Хантингтона - это нейродегенеративное заболевание, вызванное вставкой повторяющихся сегментов ДНК. Кодон аминокислоты глутамина (CAG) повторяется несколько раз в гене Хантингтона на хромосоме 4. Это известно как "расстройство тринуклеотидного повтора". Полученный участок ДНК становится нестабильным, что приводит к увеличению числа тринуклеотидных повторов с каждым поколением. По этой причине с каждым поколением болезнь Хантингтона может проявляться в более молодом возрасте или с более тяжёлым фенотипом. Это известно как "предвкушение".
Дата добавления: 2021-05-18; просмотров: 96; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!