Современные теории канцерогенеза
Большинство злокачественных опухолей представлено гетерогенной популяцией патологически измененных клеток, которые обладают различной способностью порождать клоны. В связи с этим возникает вопрос, все ли типы клеток опухоли могут поддерживать ее рост и развитие, или это качество присуще только ее отдельным клеточным фракциям.
С середины прошлого века в науке утвердилось представление о том, что рост опухоли соответствует эволюционной модели. Согласно последней движущей силой эволюции опухоли является конкуренция образующих ее клеточных клонов, различия свойств которых обусловлены мутациями и эпигенетическими событиями. Эволюционная модель предсказывает, что любая мутантная клетка способна инициировать развитие опухоли, но ее неконтролируемая пролиферация является редким событием ввиду стохастической природы мутаций.
Существовала, однако, и альтернативная точка зрения, которая заключается в том, что опухоль организована наподобие нормальной ткани и поэтому может быть представлена стволовыми клетками и их потомством на различных этапах дифференцировки. Первое экспериментальное подтверждение этой точки зрения было получено канадскими учеными Боннетом и Диком в 1997 г. Они показали, что клетки костного мозга от пациента с острым миелоидным лейкозом, которые вызывают лейкоз у мышей с тяжелым иммунодефицитом, обладают всеми свойствами нормальных стволовых гемопоэтических клеток. В дальнейшем раковые стволовые клетки были обнаружены и в солидных опухолях, в частности, в случае рака груди, прямой кишки, простаты, легкого и мозга. Так возникла теория раковых стволовых клеток, в соответствии с которой опухоли возникают из стволовых клеток и их ближайшего потомства из-за генетических и эпигенетических нарушений в их программах пролиферации и дифференцировки.
|
|
|
Нормальные и раковые стволовые клетки обладают рядом сходных свойств. Прежде всего, нормальные стволовые клетки способны к самообновлению путем постоянной пролиферации. У раковых стволовых клеток это свойство приобретает форму неконтролируемой пролиферации и автономности роста. Нормальные стволовые клетки порождают потомство, которое в ходе дифференцировки формирует популяции функционально специализированных клеток. Таким путем создается и пополняется клеточный состав тканей и органов. Раковые стволовые клетки также формируют гетерогенные популяции клеток, однако они, обладая выраженной патологией, нарушают функционирование органа, когда заселяют образующую его ткань. Как нормальные, так и раковые стволовые клетки обладают устойчивостью к внешним воздействиям химической и физической природы, а также множественной лекарственной устойчивостью благодаря экспрессии белков-транспортеров семейства ABC (ATP-Binding Cassette). Оба типа клеток несут на своей поверхности сходные наборы молекулярных маркеров, что позволяет проводить их идентификацию и выделение. Например, раковые стволовые клетки лейкозов имеют фенотип CD34+; опухолей простаты CD44+, CD133+; поджелудочной железы ESA+, CD24+, CD44; прямой кишки ESA+, CD44+, CD166; мозга CD133+ и т.п. Однако, ситуация с маркерами раковых стволовых клеток не такая простая, как может показаться на первый взгляд, поскольку обнаружена высокая степень разнообразия фенотипа этих клеток в зависимости от вида опухоли и ее гистологической стадии. В частности, подобная ситуация сложилась в отношении фермента алкогольдегидрогеназы (ALDH), высокая активность которой характерна не только для стволовых клеток нормальной и опухолевой ткани молочной железы, но также и для раковых стволовых клеток миеломы, лейкозов и опухолей мозга.
|
|
|
Теория раковых стволовых клеток позволяет по-новому рассматривать многие проблемы онкологии. Одной из них является задача классификации стадий развития опухоли в соответствии с ее гистологической характеристикой. Согласно учению о прогрессии опухолей считается, что по мере их развития они все более отклоняются от структуры исходной ткани, и эта тенденция сопряжена с увеличением их злокачественности. В теории раковых стволовых клеток такая закономерность может рассматриваться, однако, не как отражение последовательного процесса эволюции опухоли, а как ряд параллельно развивающихся подтипов опухоли, возникающих из клеток, занимающих различное положение в иерархической структуре ткани. В соответствии с этой точкой зрения максимальной степенью злокачественности будут обладать опухоли, возникшие из стволовых клеток, меньшей злокачественностью – опухоли из клеток-родоначальниц, а источниками доброкачественных опухолей будут являться зрелые клетки или их непосредственные предшественники.
|
|
|
Первые экспериментальные работы по раковым стволовым клеткам свидетельствовали, что их фракция среди всех клеток опухоли составляет менее 1%. Однако позднее при исследовании меланомы было обнаружено, что около 25% ее клеток обладают способностью формировать опухоли, не имея при этом специфических маркеров. Размер фракции раковых стволовых клеток сильно варьирует даже у образцов, полученных из одной и той же ткани. Следовательно, клетки, которые могут восстанавливать опухоль, не обязательно должны быть стволовыми. Частично это противоречие объясняется тем, что раковые стволовые клетки человека определяют, чаще всего, по их способности давать in vivo опухоли при трансплантации мышам с иммунодефицитом. Понятно, что любые оценки их фракции будут зависеть от используемой экспериментальной модели, а также от клеточного окружения, концентрации факторов роста, состояния иммунной системы и т.п. В последние годы было выдвинуто предположение, что раковые стволовые клетки обладают большей фенотипической пластичностью по сравнению с нормальными, и поэтому в опухолях существует динамическое равновесие между стволовыми и не стволовыми клетками. Разработанная американским генетиком Р. Вайнбергом интерконверсионная гипотеза предусматривает, что изменения размера фракции раковых стволовых клеток в опухолях под влиянием микроокружения может обеспечивать им дополнительные адаптационные возможности. Эта гипотеза позволяет устранить противоречие между иерархической и стохастической моделями, постулируя, что опухоли могут использовать любую из них в зависимости от обстоятельств.
|
|
|
Л и т е р а т у р а
Книги:
1. Сейц И.Ф., Князев П.Г. Молекулярная онкология. Л.: Медицина, 1986. – 352 с.
2. Черезов А.Е. Общая теория рака: тканевой подход. М.: МГУ, 1997. – 252 с.
3. Weber G.F. Molecular Mechanisms of Cancer. Springer, 2007. – 645 p.
4. Weinberg R.A. The biology of cancer. Garland Science, 2014. – 876 p.
Обзоры:
1. Матишов Д.Г., Тарасов В.А., Новое в понимании механизмов канцерогенеза. Вестник Южного научного центра. – 2013. – Том 9. – С. 84-89
2. Стариков В.И., Белый А.Н., Ходак Ф.С., Слободянюк О.В. Стволовые опухолевые клетки - новая концепция канцерогенеза. Международный медицинский журнал. – 2010. – №3. – С. 91-94
3. Bissell M.J., Kenny P.A., Radisky D.C. Microenvironmental regulators of tissue structure and function also regulate tumor induction and progression: the role of extracellular matrix and its degrading enzymes. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. – 2005. – Vol. 70. – P. 343-356
4. Bizzarri M., Cucina A. Tumor and the microenvironment: a chance to reframe the paradigm of carcinogenesis? BioMed Research Int. – 2014. – Article ID 934038, 9 pp.
5. Boyland E. History and Future of Chemical Carcinogenesis. British Medical Bulletin. –1980. – Vol. 36, No. 1. – P. 5-10
6. Correa P.N., Correa A.N. Viral and Nonviral Oncogene Theories of Cancer. J. Biophys. Hematol. Oncol. – 2010. – Vol.1, No. 4. – P. 1-79
7. Dick J.E. Breast cancer stem cells revealed. PNAS. – 2003. – Vol. 100, No. 7. – P. 3547-3549
8. Holliday R. A New Theory of Carcinogenesis. Br. J. Cancer. – 1979. – No. 40. – P. 513-522
9. Jones P.A., Baylin S.B. The Epienomic of Cancer. Cell. – 2007. – Vol.128, No. 4. – 683-692
10. Maffini M.V., Calabro J.M., Soto A.M., Sonnenschein C. Stromal Regulation of Neoplastic Development: Age-Dependent Normalization of Neoplastic Mammary Cells by Mammary Stroma. American Journal of Pathology. – 2005. – Vol. 167, No. 5. – P. 1405-1410
11. Naha P.M., Ashworth M. On the theory of clonal selection in carcinogenic transformation. Br. J. Cancer. – 1972. – No. 30. – P. 448-458
12. Oliveira P.A., Colaco A., Chaves R., Guedes-Pinto H., De-La-Cruz L.F., Lopes C. Chemical Carcinogenesis. Anais da Academia Brasileira de Ciências. – 2007. – Vol. 79, No. 4. – P. 593-616
13. Rebecca V.W., Sondak V.K., Smalley K.S.M. A Brief History of Melanoma: From Mummies to Mutations. Melanoma Res. – 2012. – Vol. 22, No. 2. – P. 114-122
14. Sell S. On the Stem Cell Origin of Cancer. American Journal of Pathology. – 2010. – Vol. 176, No. 6. – P. 2584-2594
15. Sonnenschein C., Soto A.M. Theories of carcinogenesis: an emerging perspective. Seminars in Cancer Biology. – 2008. – Vol. 18. – P. 372-377
16. Sudhakar A. History of Cancer, Ancient and Modern Treatment Methods. J. Cancer Sci. Ther. – 2009. – Vol. 1, No. 2. – P. 1-7
17. Vicente-Duenas C., Romero-Camarero I., Cobaleda C., Sanchez-Garcia I. Function of oncogenes in cancer development: a changing paradigm. The EMBO J. – 2013. – Vol. 32. –P. 1502-1513
ОГЛАВЛЕНИЕ
стр.
Введение…………………………………………………………. 3
1. Ранние теории канцерогенеза…………………………… 4
2. Теории канцерогенеза ХХ века ………………………… 11
2.1. Период до Второй мировой войны ……………… 11
2.2. Период после Второй мировой войны ………… 16
3. Современные теории канцерогенеза…………………… 22
Литература……………………………………………………… 26
Дата добавления: 2021-03-18; просмотров: 121; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!