Период до Второй мировой войны
На рубеже веков дальнейшее развитие получила теория химического канцерогенеза, которая первоначально была основана только на клинических данных. В 1905 г. японский патолог Кацусабуро Ямагива (1863-1930) опубликовал статью «К гисто- и патогенезу опухолей желудка», содержащую гипотезу о том, что продолжительное раздражение эпителия вызывает патологические изменения в ткани, переходящие в карциному. Он апеллировал к теории хронического раздражения Вирхова, но на новом уровне развития науки, уже позволявшем проверить гипотезу опытным путем.
В серии экспериментов, проведенных в 1914-1917 гг., Ямагива и его ассистент Коичи Ичикава исследовали влияние хронического раздражения эпителия путем аппликации каменноугольной смолы на уши кролика. Выбор органа был продиктован тем, что в нем не возникали спонтанные опухоли, а выбор в качестве раздражителя каменноугольной смолы – высокой частотой карцином у контактирующих с ней рабочих.
Полученные результаты были представлены в статье «Экспериментальное исследование патогенеза карциномы» (Yamagiwa, Ichikawa, 1917). Авторами было установлено, что продолжительное (до 150 дней) воздействие смолы на внутреннюю поверхность ушей кролика вызывает у подавляющего большинства животных рост эпителиальных опухолей размером 5-20 мм. Проведенное микроскопическое исследование опухолей показало, что часть опухолей представляла собой карциномы на разных стадиях прогрессии, включая метастазирование в региональные лимфатические узлы. Следует отметить, что статья завершалась выводом о доказательстве первоначальной гипотезы о том, что рак возникает из-за хронического раздражения ткани. Специфика химической природы раздражителя вышла на первый план позднее.
|
|
|
Данные этих и аналогичных экспериментов, а также многочисленные клинические наблюдения обеспечили теорию химического канцерогенеза весомыми доказательствами. Причину рака стали усматривать при этом не столько в хроническом характере воздействия, сколько в свойствах вызывающих рак химических веществ. В частности, было выдвинуто предположение, что рак может быть вызван анилином и его производными, в том числе ароматическими аминами, которые содержатся в каменноугольной смоле. Через 15 лет после открытия онкогенного эффекта каменноугольной смолы английские химики выделили из нее такие мощные канцерогены как бензапирен и 2-нафтиламин (Cook et al. 1933).
В 1914 г. вышла книга Теодора Бовери (1862-1915) «К вопросу о развитии злокачественных опухолей» с изложением теории соматических мутаций. Бовери был уже известен своими работами в области цитогенетики. В частности, он одним из первых описал специфичность и постоянство набора хромосом на уровне вида. Изучая мейотическое деление клеток, оплодотворение и эмбриогенез у морского ежа, Бовери показал, что дробление оплодотворенной яйцеклетки останавливается при отсутствии хотя бы одной хромосомы. Эти исследования послужили основой для хромосомной теории наследственности, которую он сформулировал одновременно с Уолтером Сэттоном в 1902-1904 гг.
|
|
|
В своей новой работе Бовери опирался на обширный фактический материал, полученный немецким патологом Давидом Ганземаном (1858-1920), который обнаружил высокий уровень патологических митозов в опухолевых клетках. Центральная идея Бовери заключалась в том, что опухоль может возникнуть из любой соматической клетки, унаследовавшей в результате ассиметричного митоза случайный набор хромосом. Он предположил, что некоторые из возникающих комбинаций хромосом могут обеспечить в дальнейшем опухолевую трансформацию клеточного клона вместо его нормального развития.
С тех пор теория соматических мутаций прошла долгий путь накопления и осмысления научных фактов, однако стоящий перед ней вопрос, являются ли хромосомные аберрации причиной рака, или они только следствие патологического процесса, так и остается открытым. Необходимо, тем не менее, отметить, что появление мутационной теории явилось переломным моментом в развитии представлений о канцерогенезе, поскольку с этого момента стало все более утверждаться положение, что рак – это генетически обусловленная патология.
|
|
|
В 1892 г. русский физиолог растений Дмитрий Ивановский (1864-1920), изучая мозаичную болезнь табака, обнаружил, что она вызывается инфекционным началом, проходящим через бактериальные фильтры. Через шесть лет эти опыты были воспроизведены голландским микробиологом Мартином Бейеринком (1851-1931), который установил, что данный инфекционный агент не размножается на питательной среде. Оба ученых полагали, что возбудитель табачной мозаики представляет собой выделяемый бактериями токсин, или «фильтрующийся вирус». Представление о том, что вирусы являются токсинами, сохранялось вплоть до 1935 г., пока американский биохимик Уэнделл Стэнли (1904-1971) не получил вирус табачной мозаики в кристаллическом виде.
Вскоре после открытия вирусов итальянский врач Джузеппе Чиуффо обнаружил, что очищенный от клеток фильтрат из бородавок способен вызывать заболевание повторно (1907), а ученые из Дании Вильгельм Эллерман и Олаф Банг установили, что фильтрат из лейкозных клеток цыпленка вызывает заболевание у нормальных особей (1908). Наиболее резонансное открытие принадлежало Пейтону Раусу (1879-1970) из Рокфеллеровского Института в США, опубликовавший в 1910 г. сообщение, что фильтрат из клеток саркомы кур породы Плимут Рок способен вызывать злокачественные опухоли у здоровых птиц. В отличие от доброкачественных папиллом и лейкоза, индуцированная вирусом саркома Рауса была ближе по своим свойствам к солидным злокачественным опухолям млекопитающих, и поэтому более явно указывала на возможность вирусной природы рака у человека. В 1910 г. появилась статья ученика Мечникова французского микробиолога Амедея Борреля (1867-1936), предположившего вирусную природу рака молочной железы у мышей. Тем не менее, прошло более пятидесяти лет, пока Раусу не была присуждена Нобелевская премия за его фундаментальное открытие, положившее начало вирусной теории канцерогенеза.
|
|
|
В 1936 г. Джон Биттнер (1904-1961) сообщил о существовании отдельных линий мышей с высокой частотой возникновения рака молочной железы. Более того, если самкам этих линий подсадить на выкармливание новорожденных мышей из устойчивых к раку линий, последние также становятся склонными к раку молочной железы. Биттнер показал, что в молоке самок раковой линии содержится фактор вирусной природы, который и передает заболевание. В отличие от других этот вирус обладал выраженной специфичностью, поражая только определенные линии мышей.
Эти исследования на мышах стимулировали дальнейшие поиски онкогенных вирусов, а также сделали этих животных удобным модельным объектом для изучения канцерогенеза в целом. В этот период рак у животных вызывали имплантацией им живых опухолевых клеток, обработкой канцерогенными веществами и известными онкогенными вирусами. Одним из первых, кто применил сочетанное воздействие этих факторов, был уже упоминавшийся советский ученый Лев Зильбер. Результаты проведенных экспериментов привели его к заключению, что роль онкогенных вирусов состоит в том, что они, изменяя наследственный аппарат клетки, служат лишь инициирующим фактором и не участвуют непосредственно в процессе опухолей трансформации нормальных клеток. Эта концепция, сформулированная Зильбером к 1946 г., получила в дальнейшем название вирусогенетической теории канцерогенеза.
В 1923 г. немецкий биохимик Отто Варбург, изучая дыхание крысиной карциномы Флекснера-Джоблинга, обнаружил, что раковые клетки отличаются от нормальных клеток повышенным образованием молочной кислоты, хотя скорость поглощения кислорода оставалась у них на одном уровне. Три года спустя Варбург установил, что в отличие от нормальных клеток раковые клетки способны активировать гликолиз не только в анаэробных, но и в аэробных условиях. Он показал, что в большинстве нормальных тканей наблюдается «эффект Пастера», который заключается в блокировании гликолиза дыханием. Варбург обнаружил также, что нижение раковыми клетками гликолитической активности приводит к утрате ими способности перевиваться. За эти исследования Варбург был номинирован в 1926 г. на Нобелевскую премию (совместно с Фибигером), но получил ее позднее, в 1931 г., за изучение железопорфирина. Через 20 лет Варбург сформулировал биохимическую теорию канцерогенеза, согласно которой первопричиной рака является замещение дыхания гликолизом, что кардинально меняет энергетику клеток, приводя ее к низшим формам. Несмотря на то, что теория Варбурга в настоящее время рассматривается как устаревшая, обнаруженное им явление «анаэробного дыхания» раковых клеток является важной характеристикой их энергетики, тем более, что молекулярно-генетические механизмы этого явления остаются до сих пор не раскрытыми.
Дата добавления: 2021-03-18; просмотров: 81; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!