Этап консолидирующего лечения
· Для пациентов ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65−70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний после выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК рекомендуется проведение консолидирующей терапии для повышения качества противоопухолевого ответа, достигнутого на предыдущих этапах лечения [48–51].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)
Комментарий: консолидирующую терапию целесообразно начинать через 3 мес. после ауто-ТГСК, после получения результатов контрольного обследования, подтвердившего отсутствие прогрессии заболевания. Консолидирующая терапия включает в себя проведение 2−3 курсов (например, VCD, VRD). Одним из вариантов консолидирующего лечения у пациентов, у которых было собрано достаточное количество ГСК, может рассматриваться 2-я (тандемная) ауто-ТГСК. Вопрос о необходимости проведения консолидации решается в трансплантационном центре
. 3.3.4 Этап поддерживающей терапии
В настоящее время рядом крупных многоцентровых исследований показано значение поддерживающей терапии, назначаемой после 1-й или 2-й ауто-ТГСК. При этом в качестве терапевтических препаратов рассматриваются бортезомиб** в дозе 1,3 мг/м2 каждые 2 нед. в течение 2 лет или до прогрессии и леналидомид** в дозе 10−15 мг/сут в течение 1−2 лет или до прогрессии. Исследовательские центры представляют убедительные данные по увеличению показателей ВБП, ВДП и ОВ.
|
|
|
· Для пациентов ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65−70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний, ответивших на индукционную терапию бортезомибом** (достигнута по крайней мере ЧР после 4−6 циклов бортезомибсодержащей терапии), после выполнения ВДХТ, одной или тандемной ауто-ТГСК и консолидирующей терапии (если она проводилась) рекомендуется проведение поддерживающей терапии бортезомибом**в дозе 1,3 мг/м2 каждые 2 нед в течение 2 лет или до прогрессии с целью подавления пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и предупреждения рецидива заболевания [52].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: согласно IMWG поддерживающая терапия бортезомибом** целесообразна только в случаях достижения ответа на препарат на этапе индукции, однако длительное применение препарата после ауто-ТГСК (в течение 2 лет) потребует редукции дозы препарата у 1/3 пациентов. Группа HOVON показала, что поддерживающая терапия бортезомибом** после ауто-ТГСК эффективна у пациентов с del17p.
· Для пациентов ММ в возрасте до 65 лет, а также пациентам 65−70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний после выполнения ВДХТ, одной или тандемной ауто-ТГСК и консолидирующей терапии (если она проводилась), рекомендуется проведение поддерживающей терапии леналидомидом** в дозе 10−15 мг/сут в течение 1−2 лет или до прогрессии с целью подавления пролиферации остаточного клона опухолевых клеток и предупреждения рецидива заболевания [53–55].
|
|
|
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: роль поддерживающей терапии леналидомидом** после ауто-ТГСК оценена в 3 крупных рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях. Во всех исследованиях медиана длительности поддерживающей терапии леналидомидом** составила 1−2 года.
При оценке эффективности поддерживающей терапии леналидомидом** по сравнению с плацебо были показаны удвоение ВБП, снижение риска прогрессирования заболевания на 50 %, а исследование CALGB 100104 подтвердило улучшение показателей ОВ. Поддерживающая терапия леналидомидом** сопровождается удовлетворительной переносимостью с умеренной гематологической токсичностью без увеличения случаев нейротоксических, тромботических и инфекционных осложнений. Однако вероятность возникновения вторых опухолей на фоне длительного приема леналидомида** заставляет врачей и пациентов взвешивать достоинства поддерживающей терапии леналидомидом** по отношению к низкому, но все же имеющему значение риску вторых опухолей. В метаанализе всех рандомизированных исследований, сравнивающих леналидомид** с плацебо, который был представлен на конгрессе ASCO 2016, M. Attal и соавт. показали, что использование поддерживающей терапии леналидомидом** после ауто-ТГСК имело 2,5-летнее преимущество над плацебо, и это преимущество превышало риск развития вторых опухолей.
|
|
|
После ауто-ТГСК поддерживающую терапию рекомендуется назначать через 90−100 дней после переливания стволовых клеток. Предварительно проводится обследование пациента для подтверждения сохраняющегося противоопухолевого ответа и отсутствия прогрессирования заболевания.
В центрах, где есть возможность проводить иммунофенотипирование или секвенирование нового поколения клеток костного мозга, целесообразно выполнять мониторинг МОБ у пациентов, достигших ПР. Возможно, именно результаты МОБ повлияют на тактику посттрансплантационной терапии.
|
|
|
Лечение рецидивов ММ
Рецидивы при ММ неизбежно наступают у большинства пациентов. Выбор программы лечения рецидивов зависит от эффективности предшествующей терапии, длительности ремиссии, состояния и возраста пациента, сопутствующей патологии и осложнений, сопровождавших первоначальную терапию. При поздних рецидивах (спустя 12 мес. после окончания предшествующего лечения) возможно возобновление первичной терапии. При ранних рецидивах и рефрактерной ММ необходима смена программы лечения с включением препаратов с другим механизмом действия. Повторную ВДХТ с ауто-ТГСК при рецидиве целесообразно проводить только в тех случаях, когда ремиссия после первой ВДХТ продолжалась 2−3 года.
· Для пациентов ММ с иммунохимическим рецидивом или прогрессией ММ, когда отмечается медленное нарастание уровня моноклонального белка при отсутствии клинических симптомов, рекомендуется выжидательная тактика до появления показаний к противорецидивной терапии (появление CRAB-симптомов, быстрого нарастания М-градиента − см. следующую рекомендацию) [1].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
· Пациентам с признаками клинического рецидива, а также при быстром нарастании парапротеина (удвоение содержания М-градиента в течение 2 мес.) рекомендуется противорецидивная терапия [1].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
Комментарий: признаками клинического рецидива являются CRAB-симптомы:
· Гиперкальциемия (содержание кальция крови >2,75 ммоль/л)
· Почечная недостаточность, объясняемая миеломой
· Анемия (гемоглобин <100 г/л)
· Костные поражения (литические повреждения или остеопороз с компрессионными переломами)
·
3.4.1 Лечение рецидива ММ, не отягощенного двойной рефрактерностью
Выбор терапии рецидива зависит от эффективности предшествующей линии терапии, клинических особенностей пациента (наличие полинейропатии или почечной недостаточности, тромбозы в анамнезе и др.), а также от предпочтений и опыта центра и лечащего врача. У пациентов, у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, могут применяться следующие варианты лечения (описание режимов – см. приложение А3.1.) [56–60]:
· Бортезомибсодержащие** режимы
· Леналидомидсодержащие** режимы
· Комбинация бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
· Комбинация карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
· Комбинация иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона**
· Комбинация даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона**
· Комбинация даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона**
· Комбинация элотузумаба**, леналидомида** и дексаметазона**
Для лечения ММ с полинейропатией следует отдавать предпочтение схемам на основе леналидомида**, в то время как у пациентов с тромбозами в анамнезе, а также почечной недостаточностью больше подходят программы на основе бортезомиба**. У пациентов ММ с почечной недостаточностью также используют программы на основе бендамустина**, карфилзомиба**. При агрессивном рецидиве целесообразно использование схем, включающих одновременно бортезомиб** и леналидомид**.
· Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения бортезомиба** в сочетании с дексаметазоном** и/или цитостатическими препаратами (описание режимов – см. приложение А3.1.) [56–58].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: результаты крупного рандомизированного исследования APEX выявили более высокую эффективность бортезомиба** (43 %) по сравнению с дексаметазоном** в высокой дозе (18 %), а также улучшение показателей ВДП и ОВ. Добавление дексаметазона** к терапии бортезомибом** (VD) улучшает результаты на 12−18 %. Программа VD считается одним из стандартов лечения рецидивов/рефрактерной ММ.
В рандомизированном исследовании III фазы MMY-3021 было показано, что у пациентов с рецидивами ММ бортезомиб**, вводимый подкожно, не уступает по эффективности бортезомибу**, вводимому внутривенно (в/в), и позволяет достичь такого же уровня ВДП и ОВ. Более того, при подкожном введении бортезомиба** значительно реже, чем при в/в введении препарата, развивались нежелательные явления, в том числе периферическая полинейропатия. Таким образом, подкожное введение бортезомиба** следует рассматривать как стандартный метод введения препарата у всех пациентов с ММ.
Комбинация бортезомиба** с циклофосфамидом** и дексаметазоном** (VCD, CVD) эффективна у 75−82 % пациентов с рецидивами MM, обладает умеренно выраженной токсичностью и может быть использована для проведения терапии этих пациентов. Для лечения рецидивов ММ также применяют другие программы с включением бортезомиба** (VMP, PAD, Vel- PLD).
Практическое значение имеет вопрос об эффективности повторного использования бортезомиба**. По данным проспективного исследования, возобновление лечения бортезомибом** эффективно у 40 % пациентов. Результаты одного из ретроспективных исследований показали, что у пациентов, ранее эффективно леченных бортезомибом**, в 63 % случаев возобновление лечения этим препаратом позволило получить противоопухолевый ответ (55 % пациентов получали дексаметазон**). При этом медиана ВДП достигла 9,3 мес, ОВ – 1,7 года. Эффективность повторного лечения бортезомибом** зависела от длительности интервала без лечения после первоначальной терапии этим препаратом. У пациентов с интервалом без лечения после предшествующего лечения этим препаратом >6 мес. общая эффективность составила 76,9 %, у пациентов с интервалом без лечения ≤6 мес. – 38,1 %.
· Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения леналидомида** в сочетании с дексаметазоном** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [56].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: в двух крупных рандомизированных исследованиях III фазы показано, что сочетание леналидомида** с дексаметазоном** существенно превышает по эффективности лечение дексаметазоном** в высокой дозе. Общая эффективность терапии леналидомидом** и дексаметазоном** составила 61 и 60,6 %, а дексаметазоном** – 19,9 и 24 %. ПР и почти ПР при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** получены у 24 % пациентов. Медиана ВДП при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** составила 11,2 мес. (при лечении дексаметазоном** − 4,7 мес.). Медиана ОВ составила соответственно 35 и 31 мес.
Существуют данные, указывающие на то, что использование леналидомида** с дексаметазоном** при первом рецидиве более эффективно, чем их применение после многократных курсов терапии спасения. Частота ПР и ОХЧР существенно выше при использовании леналидомида** и дексаметазона** в качестве терапии 2-й линии, чем при назначении этой программы в качестве терапии 3-й и последующих линий терапии (39,8 % по сравнению с 27,7 %). Медиана ОВ также существенно продолжительнее, когда леналидомид** с дексаметазоном** применяли при первом рецидиве, по сравнению с ситуациями, когда данную комбинацию использовали после 2-й и более линий химиотерапии (42 мес. по сравнению с 35,8 мес.).
В клиническом исследовании VISTA было показано, что при развитии рецидива после 1-й линии лечения по схеме VMP эффективность программ на основе леналидомида** выше (73 %) по сравнению с бортезомибсодержащей терапией (41 %).
Перед началом терапии леналидомидом** необходимо оценить функцию почек и провести соответствующую коррекцию дозы препарата (см. приложение А3.2.).
При лечении леналидомидом** пациентов ММ с почечной недостаточностью необходим тщательный контроль за показателями крови из-за более часто развивающейся миелосупрессии в процессе лечения, чем при нормальной функции почек.
Для уменьшения частоты развития тромбозов при лечении леналидомидом** и дексаметазоном** необходима антикоагулянтная профилактика. Пациентам со стандартным риском венозной тромбоэмболии назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (80−100 мг). При более высоком риске тромбозов, особенно у обездвиженных пациентов, лиц, имеющих тромбозы или тромбоэмболии в анамнезе, или у пациентов, получающих эритропоэтин**, следует рассмотреть возможность использования профилактической дозы низкомолекулярного гепарина.
В соответствии с накопленным клиническим опытом для улучшения переносимости терапии рекомендуют проводить соответствующую коррекцию дозы дексаметазона** в зависимости от возраста пациентов.
· Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, при агрессивном течении рецидива в качестве одной из возможных опций может быть рекомендована терапия с включением в схему лечения бортезомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [60].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 4)
· Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с применением комбинированной схемы лечения карфилзомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [61].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы ASPIRE было показано, что добавление карфилзомиба** к сочетанию леналидомида** и дексаметазона** значительно улучшает ВБП и ОВ у пациентов с рецидивами ММ. Медиана ВБП составила 26,3 мес. в группе пациентов, получавших карфилзомиб** и 17,6 мес. у пациентов, получавших только леналидомид** с дексаметазоном**; медиана ОВ – 48,3 мес. против 40,4 мес. соответственно. Частота ремиссий также была значительно выше в группе пациентов, получавших карфилзомиб**, и составила 87,1 % (по сравнению с 66,7 % в контрольной группе), а частота ПР составила 31,8 % (9,3 % в контрольной группе). Частота периферической нейропатии была практически одинаковой в обеих группах. Другие негематологические осложнения 3−4-й степени встречались чаще при лечении карфилзомибом** и включали одышку (2,8 и 1,8 % соответственно), сердечную недостаточность (3,8 и 1,8 % соответственно) и гипертензию (4,3 и 1,8 %). Лечение по схеме KRd рекомендуется при агрессивном течении рецидива, и его продолжают до прогрессирования или развития неприемлемой токсичности.
· Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия применением комбинированной схемы лечения карфилзомиба** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [61].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: в исследовании III фазы ENDEAVOR было показано, что применение комбинации карфилзомиба** с дексаметазоном** в 2 раза увеличивает ВБП по сравнению с комбинацией бортезомиба** с дексаметазоном** в этой группе пациентов (18,7 мес. против 9,4 мес.); увеличение ОВ при применении карфилзомиба** также было значимым (47,6 мес. против 40,0 мес.). Частота нежелательных явлений 3−4-й степени в группе карфилзомиба** была выше по сравнению с группой бортезомиба**: гипертензия встречалась у 8,9 и 2,6 % пациентов соответственно, одышка – у 5,6 и 2,2 %, сердечная недостаточность – у 4,8 и 1,8 %, острая почечная недостаточность – у 4,1 и 2,6 %. При этом следует обратить внимание на то, что в группе лечения карфилзомибом** частота периферической полинейропатии 2-й степени и более была значительно ниже (6 %), чем в группе пациентов, получавших бортезомиб** (32 %).
· Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу** и леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения иксазомиба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [62].
Уровень убедительности рекомендаций − B (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: результаты крупного рандомизированного исследования TOURMALINE-MM1 выявили, что добавление иксазомиба** к комбинации леналидомида** с дексаметазоном** увеличивает ВБП у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ по сравнению с контрольной группой. Медианы ВБП составили 20,6 и 14,7 мес. соответственно. Общая эффективность лечения была выше в группе иксазомиба** (78 %), чем в группе плацебо (72 %). ПР в группе иксазомиба** достигли 12 % пациентов, в группе плацебо – 7 %. Переносимость комбинации иксазомиба** с леналидомидом** и дексаметазоном** была удовлетворительной. Частота серьезных нежелательных явлений в обеих группах была схожей. Тромбоцитопения 3 и 4-й степени чаще встречалась в группе иксазомиба** (19 %), чем в группе плацебо (9 %). Частота развития периферической нейропатии составила 27 % в группе иксазомиба** и 22 % в группе плацебо (нейропатия 3-й степени наблюдалась у 2 % пациентов в каждой группе).
По фармакокинетике и фармакодинамике иксазомиб** отличается от бортезомиба** лучшим проникновением в ткани и более высокой биологической активностью. Фармакокинетика иксазомиба** была сходной у пациентов с нормальной функцией почек и при нарушении функции почек легкой или умеренной степени (клиренс креатинина ≥30 мл/мин). Фармакокинетика также была сходной у пациентов с нормальной функцией печени и при нарушении функции печени легкой степени. При умеренном и тяжелом нарушении функции печени требуется снижение начальной дозы с 4 до 3 мг.
· Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения даратумумаба**, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [56,59].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: эффективность комбинации анти-CD38 моноклонального антитела даратумумаба** с леналидомидом** и дексаметазоном** у пациентов с рецидивирующей ММ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии, была продемонстрирована в крупном рандомизированном иследовании III фазы POLLUX. В исследуемой группе (DRd) достоверно чаще достигались ответы на терапию (93 %), чем в контрольной группе (Rd) (76 %), более чем в 2 раза чаще достигались как минимум ПР (57 % против 23 %) и в 6 раз больше пациентов достигали МОБ-негативности при пороге чувствительности 10−5 (30 % против 5 %). Медиана ВБП составила 44,5 мес. в группе DRd и 17,5 мес. в группе Rd.
Добавление даратумумаба** к режиму Rd не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была сопоставима в обеих группах (15% в каждой из групп). Профиль безопасности комбинации DRd соответствовал описанному в предшествовавших исследованиях даратумумаба** и леналидомида** с низкими дозами дексаметазона**.
· Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к бортезомибу**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения даратумумаба**, бортезомиба** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [56].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: эффективность добавления даратумумаба** к комбинации бортезомиба** с дексаметазоном** у пациентов с рецидивирующей ММ, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии, была оценена в крупном рандомизированном иследовании III фазы CASTOR. В исследуемой группе (DVd) достоверно чаще достигались ответы на терапию (85 %), чем в контрольной группе (Vd) (63 %), в 3 раза больше пациентов достигали как минимум ПР (30 % против 10 %) и в 7 раз больше пациентов достигали МОБ-негативности при пороге чувствительности 10−5 (14 % против 2 %). Медиана ВБП составила 16,7 мес. в группе DVd и 7,1 мес. в группе Vd, а при применении сразу в первом рецидиве − 27,0 мес. в группе DVd и 7,9 мес. в группе Vd.
Добавление даратумумаба** к режиму Vd не приводило к повышению токсичности: частота отмены терапии была сопоставима в обеих группах (10 % при применении DVd и 9 % при применении Vd). Профиль безопасности комбинации DVd соответствовал описанному в предшествовавших исследованиях даратумумаба** и бортезомиба** с дексаметазоном**.
· Пациентам с рецидивом ММ, которым показана противомиеломная терапия и у которых не развилась рефрактерность к леналидомиду**, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения элотузумаба, леналидомида** и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [56,59].
Уровень убедительности рекомендаций − А (уровень достоверности доказательств − 1)
Комментарий: эффективность анти-SLAMF7 моноклонального антитела элотузумаба** была показана в рандомизированном исследовании III фазы ELOQUENT-2, в котором сравнивали элотузумаб** и плацебо в комбинации с леналидомидом** и дексаметазоном** у пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ. В исследование включали пациентов без документированной рефрактерности к леналидомиду**. Общая эффективность в группе, получавшей элотузумаб**, составила 79 %, в группе без элотузумаба** – 66 %; медианы ВБП – 19,4 и 14,9 мес. соответственно. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3 и 4-й степени в обеих группах были лимфоцитопения, нейтропения, пневмония и утомляемость. Инфузионные реакции (в большинстве случаев 1 и 2-й степени) развились у 10 % пациентов, получавших элотузумаб**.
Следует отметить, что отличительными чертами иммуноонкологических препаратов являются отсроченный эффект и его длительное сохранение. Поэтому необходимо оценивать не только медиану, но и отдаленные результаты лечения. На сегодняшний день доступны данные 4-летнего наблюдения пациентов из исследования ELOQUENT-2. В группе элотузумаба** почти вдвое большее число пациентов все еще находились на лечении (17 % по сравнению с 9 %). Преимущество в ВБП сохранялось в течение 4 лет наблюдения: число пациентов без прогрессии составило 21 % в группе элотузумаба** и 14 % в контрольной группе (относительное улучшение на 50 %). Время до начала следующей терапии отличалось на 12 мес. в пользу пациентов, получавших элотузумаб** (33 и 21 мес. соответственно).
3.4.2 Лечение рецидива ММ, отягощенного двойной рефрактерностью
· Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом**, и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется терапия с включением в схему лечения помалидомида и дексаметазона** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [63].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)
Комментарий: в крупном рандомизированном исследовании III фазы ММ-003 участвовали 445 пациентов с рецидивами и рефрактерной ММ, у большинства из которых (75 %) отмечалась резистентность к бортезомибу** и леналидомиду**. В этом исследовании проведено сравнение эффективности комбинации помалидомида с дексаметазоном** в низкой дозе и только дексаметазона** в высокой дозе. До включения в исследование пациенты получили от 2 до 17 линий терапии (медиана 5). Общая эффективность лечения помалидомидом и дексаметазоном** была значительно выше (31 %), чем при использовании дексаметазона** в высокой дозе (10 %). Также показано улучшение показателей выживаемости при использовании сочетания препаратов по сравнению с лечением дексаметазоном** в высокой дозе. При медиане наблюдения 15,4 мес. медианы ВБП составили 4 и 1,9 мес, ОВ − 13,1 и 8,1 мес. соответственно. Улучшение ОВ при лечении помалидомидом и дексаметазоном** в низкой дозе было значительным, несмотря на то что ко времени проведения анализа 50 % пациентов, рандомизированных для получения дексаметазона**, уже получали помалидомид. У пациентов, достигших минимального ответа на терапию, включавшую помалидомид, ОВ составила 17,2 мес, при достижении частичного ответа – 19,9 мес.
Помалидомид метаболизируется в печени, и в отличие от леналидомида** только 2 % неизмененного препарата выводится с мочой. У пациентов с любой степенью почечной недостаточности не требуется изменения дозы помалидомида. В дни гемодиализа препарат следует принимать после выполнения процедуры.
Применение помалидомида требует профилактики тромботических осложнений. При наличии хотя бы одного фактора риска развития венозных тромбоэмболических осложнений рекомендуется антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами.
Терапию помалидомидом в сочетании с низкими дозами дексаметазона** рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания. При достижении плато ответа следует рассмотреть возможность снижения дозы дексаметазона** для улучшения переносимости длительного лечения.
· Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется монотерапия даратумумабом** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [64,65].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 4)
Комментарий: эффективность монотерапии даратумумабом** была показана в двух клинических исследованиях SIRIUS и GEN501. По объединенным данным этих исследований, общая эффективность лечения даратумумабом** у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной к ингибиторам протеасом и иммуномодулирующим препаратам ММ, получивших массивную терапию, составила 31 %, медиана длительности сохранения ответа на терапию – 7,5 мес, медиана ОВ – 20,1 мес. При достижении стабилизации заболевания или минимального клинического ответа отмечено повышение показателя ОВ до 18 мес; 36,5 % пациентов оставались живы в течение 3 лет после начала терапии даратумумабом**. Переносимость даратумумаба** была удовлетворительной. Среди нежелательных явлений 3-й степени и выше наиболее частыми были анемия (17,6 %), тромбоцитопения (14,2 %) и нейтропения (10,1 %). Инфузионные реакции развились у 48 % пациентов, в большинстве случаев 1−2-й степени. С целью снижения риска возникновения инфузионных реакций все пациенты должны получать премедикацию примерно за 1 ч до каждой инфузии даратумумаба**: кортикостероиды (в/в), жаропонижающий препарат (энтерально), антигистаминный препарат (в/в или энтерально).
· Пациентам с рецидивом ММ, которые раньше получали терапию ингибиторами протеасом и леналидомидом** и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии, в качестве одной из возможных опций рекомендуется монотерапия карфилзомибом** (описание режимов – см. приложение А3.1.) [61].
Уровень убедительности рекомендаций − A (уровень достоверности доказательств − 2)
· Отдельным пациентам с рецидивом ММ, которым не могут быть назначены современные таргетные препараты, в качестве одной из возможных опций рекомендуется традиционная противомиеломная полихимиотерапия (режим VMVP, режим M2, режимы DHAP, DCEP, VD-PACE; описание режимов – см. приложение А3.1.) [1].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
· Пациентам с рецидивом ММ старше 80 лет и/или с плохим физическим состоянием с паллиативной целью рекомендуется терапия циклофосфамидом** по 50 мг внутрь ежедневно или через день в сочетании с преднизолоном** по 30 мг через день или дексаметазоном** по 20 мг внутрь 1 раз в неделю (описание режимов – см. приложение А3.1.) [1].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
· Пациентам с ММ с цитопенией в качестве одной из возможных опций рекомендуется монотерапия дексаметазоном** в высоких дозах (описание режимов – см. приложение А3.1.) – 4 цикла, либо до восстановления показателей крови [1].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
· Пациентам с ММ с неконтролируемым болевым синдромом, при угрозах патологического перелома или при компрессии спинного мозга рекомендуется рассмотреть применение дистанционной лучевой терапии с паллиативной целью [66,67].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств − 5)
Комментарий: режим лучевой терапии определяется клинической ситуацией, соматическим состоянием пациента: разовая очаговая доза 8 Гр однократно или разовая очаговая доза 2,0–3,0 Гр до суммарной очаговой дозы 10−30 Гр. При планировании ВДХТ с последующей ауто-ТГСК объем лучевой терапии должен быть ограничен с учетом необходимости проведения сбора стволовых клеток.
Сопроводительная терапия
• Пациентам с ММ, получающим эметогенную терапию, рекомендуется профилактика тошноты и рвоты в соответствии с существующими профильными рекомендациями [68] .
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств – 5)
· Пациентам c ММ, у которых выявляется уровень иммуноглобулина G <5 г/л и отмечаются рецидивирующие бактериальные инфекции, рекомендовано при наличии возможности проведение постоянной заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином для снижения риска инфекционных осложнений [69,70].
Уровень убедительности рекомендаций − С (уровень достоверности доказательств − 5)
Обезболивание
• Пациентам с ММ при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется уточнение этиологии боли; при выявлении очага воспаления – проведение необходимых мероприятий по лечению очага воспаления согласно соответствующим клиническим рекомендациям (включая при необходимости хирургическое лечение); при исключении инфекционно-воспалительной природы болевого синдрома рекомендуется проведение обезболивающей терапии согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии), в том числе по показаниям − с применением наркотических и психотропных лекарственных препаратов с учетом возможных противопоказаний, связанных с цитопенией, иными клиническими ситуациями [71].
Уровень убедительности рекомендаций − C (уровень достоверности доказательств – 5)
Диетотерапия
Не применяется
Дата добавления: 2021-02-10; просмотров: 128; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!