Глава третья. Танки и снаряды
Глава первая Путь вируса.
Глава вторая Клетка ребенка
Глава третья Танки и снаряды
Глава четвертая Минская история
Глава пятая Пьяная клетка
Глава шестая Риккетсии снаружи
Глава седьмая Бешенство и клеточный яд
Глава восьмая Атеросклероз и хламидии
Глава девятая Плазмиды и онкология
Глава десятая Коронавирус
Заключение
Предисловие
Любая высказанная на страницах книги идея, не подтвержденная официальной наукой, не может считаться истинной. Ее нелицензированное применение запрещается. Никакая часть книги не может быть использована в качестве руководства для лечения. В тексте разбросаны ссылки на литературу – порядковый номер книги в библиографии и страница.
Глава первая. Путь вируса
Вирусы – одни из самых опасных патогенов. За то время, пока бактерия успевает один раз поделиться, вирус успевает произвести сотни своих копий. В то же самое время список противовирусных препаратов не так уж велик. Если исключить иммуномодуляторы, то действенных соединений совсем немного. Чтобы разработать новые подходы к лечению вирусных заболеваний, необходимо применить принцип охотника. Охотник должен все знать про свою добычу, от мест обитания до того, в какое место ее удобнее всего поразить.
|
|
|
Для начала, нам необходимо напомнить азы вирусологии. Во время обучения студентов медиков сначала учат нормальной анатомии и физиологии. Только после того, как студент узнает механизмы нормального функционирования органов и тканей, он может постичь патологические процессы.
В первую очередь вирус - нуклеиновая кислота в белковой оболочке. Он – не живой, его можно уподобить сигналу. Для того, чтобы размножаться, вирусу необходимо проникнуть внутрь клетки. Только там он найдет искомое - ДНК и РНК клетки хозяина, ферменты и источник АТФ, с помощью которых будет осуществлять свое размножение. Но на пути вирусной частицы стоит оболочка клетки. Как же она обходит это препятствие?
Необходимо заметить, что не только человек и животные страдают от вирусной инвазии, чаша сия не минула и бактерии, и грибы, и растения. Бактерии поражаются бактериофагами (эти вирусы работают как шприцы, вводя свой генетический материал через клеточную стенку). Растения и грибы покрыты, соответственно, оболочкой из целлюлозы и хитина. Чаще всего вирус попадает в эти клетки при их повреждении. Это понятно и естественно, так как подобная оболочка очень крепка и ее не растворить с наскока. Впрочем, иногда вирусы идут через межклеточные контакты между клетками растений. Поэтому пораженные клетки дают сигнал окружающим клеткам погибнуть, чтобы остановить внутреннего врага. А теперь поговорим о тех вирусах, которые паразитируют на нас.
|
|
|
Вирусы млекопитающих проникают в клетки, используя их рецепторы. Это очевидно, ведь состоящая из податливых липидов мембрана животной клетки нечета целлюлозной оболочке растительной.
К первому этапу относится присоединение вирионов к рецепторам клеточной мембраны, при котором происходят первоначальные конформационные изменения белков наружной оболочки вирусов. Ко второму, - взаимодействие с корецепторами-посредниками проникновения вируса в клетку. Этот процесс сопровождается дальнейшими конформационными изменениями белковых компонентов вирусной оболочки, а также изменениями клеточной плазмалеммы. Третьим этапом является непосредственное перемещение вируса в клеточной мембране, обозначаемое термином проникновение или "penetrаtion" и осуществляемое с помощью различных механизмов. К заключительному - четвертому, этапу входа относится освобождение генома вируса от нуклеокапсидной оболочки и начало транскрипции его РНК. Ранее относительно механизмов входа вирусов в клетку было принято, что отдельный или несколько гетерогенных вирионов могут проникать в клетку различными способами, такими как: микрофагоцитозом - виропексисом, локальным нарушением целостности клеточной плазмалеммы, а также путем прямого слияния с нею оболочки вируса. По данным современной литературы, различают 6 способов проникновения вирусов в клетки: макропиноцитоз, три вида эндоцитоза (клатрин-зависимый, клатрин-независимый и холестерол-зависимый), с помощью образования кавеол (вогнутости плазматической мембраны) и подобный последнему механизм, зависимый от динамина. Взаимодействие вируса и клетки может происходить двумя путями: неспецифическим (инициируется при случайном столкновении, когда вирионы удерживаются на клеточной поверхности за счет электростатических сил) и специфическим (осуществляется при наличии на клеточной поверхности рецепторов, обеспечивающих прочное прикрепление вируса к клетке). После адгезии вирус проникает через плазмалемму и затем происходит перемещение его генома к определенным участкам цитоплазмы и ядра клетки, где инициируется процесс репродукции.
|
|
|
Самое главное, что следует запомнить - проникновение вируса в клетку очень сложный процесс. От клетки вирусу требуется, прежде всего, адекватность и предсказуемость. Это бактерия может ориентироваться на месте, но вирус существо неживое. Его можно уподобить высокоточному снаряду. Только в качестве маяка для наведения служат рецепторы на поверхности клетки. Вирусы, несмотря на их принадлежность к различным семействам, могут связываться с одними и теми же рецепторами клеток. Нарушение работы рецептора приводит к нарушению или даже прекращению адсорбции вируса. После адгезии вируса на поверхности клетки начинается процесс перемещения его генома и сопутствующих белков через клеточную мембрану в цитоплазму. Есть два альтернативных механизма проникновения в клетку вирусов животных - путем виропексиса (эндоцитоза) и путем слияния вирусной и клеточной мембран. Оба эти механизма не исключают, а дополняют друг друга. Виропексис представляет собой частный случай рецепторного или адсорбционного эндоцитоза. Рецепторный эндоцитоз происходит в специализированных участках плазматической мембраны, где имеются специальные ямки, покрытые со стороны цитоплазмы особым белком с большой молекулярной массой - клатрином. На дне ямки располагаются специфические рецепторы. Ямки обеспечивают образование покрытых клатрином внутриклеточных вакуолей. Покрытые вакуоли сливаются с другими, более крупными вакуолями, образуя рецептосомы, содержащие рецепторы, но не содержащие клатрин, а те в свою очередь сливаются с лизосомами. Таким путем проникшие в клетку белки обычно транспортируются в лизосомы, где происходит их распад на аминокислоты, иногда они могут и миновать лизосомы. Альтернативой рецепторного эндоцитоза является жидкостный эндоцитоз (пиноцитоз), когда инвагинация происходит не в специализированных участках мембраны. Большинство вирусов животных (с суперкапсидом и без него) проникает в клетку по механизму рецепторного эндоцитоза. Эндоцитоз обеспечивает внутриклеточный транспорт вирусной частицы в составе эндоцитарной вакуоли, после чего вакуоль транспортируется до определенных органелл клетки. Однако проникшие в клетку вирусные частицы находятся в составе вакуоли и должны пройти ряд этапов, прежде чем они смогут вызвать инфекционный процесс. Для того, чтобы внутренний компонент вируса мог пройти через клеточную мембрану, вирус использует механизм слияния мембран. У вирусов, имеющих суперкапсид, слияние обусловлено точечным взаимодействием вирусного белка слияния с липидами клеточной мембраны, в результате которого вирусная липопротеидная оболочка интегрирует с клеточной мембраной, а внутренний компонент вируса оказывается по другую ее сторону. У вирусов, не имеющих суперкапсид, один из поверхностных белков также взаимодействует с липидами клеточных мембран, в результате чего внутренний компонент проходит через мембрану. Большинство вирусов животных выходит в цитозоль из рецептосомы. Если при эндоцитозе вирусная частица является "пассивным пассажиром", то при слиянии она становится активным участником процесса. Белком слияния является один из ее поверхностных белков. Само образование эндоцитозного пузырька - чрезвычайно сложный процесс, требующий затрат АТФ и участия элементов цитоскелета клетки. Процесс перемещения вирусного генома и сопутствующих белков через мембрану клетки-хозяина называется пенетрацией или проникновением. У вирусов нет структур, обеспечивающих вход в клетку, и поэтому они используют клеточные рецепторы и порталы, существующие для проникновения жизненно-важных компонентов при нормальном функционировании клетки. Вирусы для входа в клетку используют все эндоцитозные пути, а для перемещения в цитоплазме вовлекают три класса биомолекул-моторов: кинезин, динеин и миозин. (9, стр 1-10)
|
|
|
Необходимо отметить особенное значение рН участка, окружающего пору слияния вирусной оболочки с плазмалеммой. Так, активация белков слияния вирусов иммунодефицита человека и Эбола происходит при нейтральном значении рН.
Все вышенаписанное трудно даже читать, не то, что запоминать. Повторим механизм клатрин-зависимого эндоцитоза по стадиям, с прибаутками.
1) Распознавание белковой молекулы (лиганда) рецептором. Вирусу нужна подходящая клетка. Гриппу нечего делать в гепатоците.
2) Формирование лиганд-рецепторного комплекса. Если угодно, это порочная связь вируса и доверчивого рецептора.
3) Образование ямки. Вирус ничинает бурение…
4) Образование пузырька. Глубже…
5) Отделение пузырька от плазмалеммы. Вирус задраил отсеки и готовится к путешествию. Пиратскому.
6) Формирование эндоцитозного пузырька. В этом состоянии клетка переносит его в свою внутреннюю среду.
7) Перенос лиганд-рецепторного комплекса в раннюю эндосому.
8) Процессинг лиганд-рецепторного комплекса, сортировка. После этого вирус может творить свои темные дела.
Максимально приближенной аналогией может быть работа аппарата для снятия яблок с дерева. Чаша это клатрин, зубчики, отрывающие плод – динамин, яблоко как вирус и актин-рукоятка, направляющий яблоко вниз…
Теперь кратко повторим механизм трансмембранного проникновения вирусов, которым пользуются пикорнавирусы (ящур, полиомиелит). Эндоцитозом это назвать нельзя, так как происходит прямая пенетрация через клеточную мембрану. В основе трансмембранного проникновения вируса лежит взаимодействие со специфическим рецептором, что приводит к конформационным изменениям белков вирусной поверхности, а также аналогичным изменениям компонентов мембраны. Следствием изменений является проникновение в клетку нуклеокапсида или геномной нуклеиновой кислоты. Оболочечные вирусы проникают в клетку путем слияния клеточной мембраны и мембраны вирусной оболочки. Слияние происходит после взаимодействия вируса с рецептором за счет так называемых белков слияния. В клетку попадает нуклеокапсид. Белки вирусной оболочки остаются на поверхности клетки. В чем-то механизм проникновения пикорнавирусов похож на путь бактериофагов. В ряде случаев может наблюдаться слияние не только вирусной и клеточной мембран, но и мембран соседних клеток, что приводит к образованию многоядерных клеток (симпластов и синцитиев).
Надо сказать, что при изучении механизмов проникновения вирусов даже через одну лишь мембрану клетки меня поразила необычайная сложность этого механизма. В нем принимает участие огромное количество рецепторов, транспортных белков, которые при этом вынуждены конформационно изменяться. Привести их все можно, но это займет слишком много места. Картинки, иллюстрирующие это, приведены в приложении. Если вы сможете их понять - буду завидовать. Пока же поговорим о детях.
Глава вторая. Клетка ребенка
В своей врачебной практике я часто встречался с тем, что маленькие дети легче переносят вирусные инфекции, нежели взрослые. Ведь известно, что ветряную оспу, паротит или краснуху легче перенести именно в детском возрасте. Наверняка вы встречались с тем, какое тяжелое течение зачастую имеет ветряная оспа у взрослых. Это касается большинства детских вирусных инфекций. Даже гепатит С в раннем детском возрасте течет чаще без злокачественности. Почему так? Общепринятая теория гласит, что это происходит за счет сохраняющихся материнских антител. Они попадают в организм ребенка через плаценту и при грудном вскармливании, а потом защищают от инфекций. Но, во-первых, после года их сохраняется очень мало, а относительная легкость протекания вирусных инфекций сохраняется до 8-10 лет. Во-вторых, я встречал случаи, когда мать и ребенок раннего возраста одновременно заболевали ветряной оспой. При этом у малыша инфекция протекала намного легче, чем у матери. В этих случаях говорить о наличии материнских антител не приходится. Более сильного иммунитета у детей нет. Значит, надо подумать о других механизмах противовирусной защиты.
И ведь не один я говорю о том, что организм ребенка более устойчив к большинству вирусов. Передо мной книга «Курс острых инфекционных болезней» Г.А. Ивашенцов, издательство Медгиз, 1948 год. На 226 странице написано: «Желтая лихорадка характеризуется большим разнообразием течения. Часто встречаются атипичные, легко протекающие, стертые формы. Такие формы в большом проценте случаев наблюдаются у детей». Но ведь желтая лихорадка – тяжелейшее вирусное заболевание даже на сегодняшний день. Неужели матери выживших детей поголовно переболели ею, чтобы оставить детям иммунитет? Но в 1948 году это заболевание отличалось чрезвычайно высокой летальностью.
Чем вообще отличается клетка ребенка от клетки взрослого? Прежде всего, повышенной гидрофильностью. Никто не будет спорить, что в тканях детей содержится больше воды, чем у взрослого человека. Я предполагаю, что вирусу, пытающемуся проникнуть в клетку ребенка, мешает, прежде всего, клеточная мембрана. Ведь вирионы очень чувствительны к определенным свойствам этой клеточной границы. Им нужны точность и порядок. Точное соединение с рецепторами на поверхности, точное образование пиноцитозного пузырька, точное транспортирование в цитоплазму для репликации. Да и на финальном этапе мембрана также необходима для точного выхода вирусных частиц, особенно если клеточная мембрана используется в качестве дополнительной оболочки для вируса. На протяжении миллионов лет именно взрослые особи передавали друг другу вирусы. Это происходило во время брачных игр, во время миграций. Молодые животные чаще находились рядом с матерями, а к моменту перемещений уже достаточно взрослели. И вирусы привыкли иметь дело с вязкими мембранами взрослых животных. Если бы они приучались иметь дело только с текучими, гидрофильными мембранами клеток молодых животных, то не могли бы должным образом распространяться. Давайте представим, что происходит с вирусом на мембране клетки ребенка раннего возраста. Вирион соединяется с рецептором, но текучая, в чем-то гидрофильная мембрана не может должным образом сформировать эндоцитозный пузырек. Клатрин не может втянуть вирус вглубь мембраны, а динамин не может отделить пузырек от нее же. Вирус оказывается брошенным. Далее, он может транспортироваться не в цитоплазму или к ядру, а в лизосомы, где будет растворен. Не говоря о том, что и рецепторы в текучей мембране могут располагаться не точно. Для проникновения в клетку белков или гормонов это не так страшно, но вирус все-таки имеет большую молекулярную массу.
Иммунная система часто убивает пораженные вирусом клетки. Но если вирион завяз своим капсидом на мембране и не проник внутрь, то у иммунитета не возникнет вопросов.
Да, это лишь непроверенная теория, которую я не буду никому навязывать, но! Откройте современный учебник детских инфекционных болезней и прочитайте об особенностях протекания вирусных инфекций у детей раннего возраста. Впрочем, вирусы иногда проникают в клетки и по механизму слияния мембран. Не случайно ВИЧ у малышей первых лет жизни течет так катастрофично. Тем не менее, большая часть вирионов нуждается в образовании классической эндоцитозной вакуоли. В приложении приведены таблицы, объясняющие механизм входа вирусов в клетку…
Глава третья. Танки и снаряды
Немного отвлечемся и поговорим о танках. В двадцатом веке танки непрерывно совершенствовались с целью повышения своей боевой эффективности. На них появлялась более мощная броня, более сильное оружие. Скажем, легкие танки БТ показали свою неэффективность в 1941 году, с другой стороны, даже самые мощные немецкие танки Т-4 были бессильны против Т-34 и КВ-1. В дальнейшем был создан танк "Тигр", однако и он поражался ПТАБ - кумулятивными авиабомбами. В это же время были применены кумулятивные снаряды - "фаустпатроны". Они поражали танки всех типов. В ответ на это на танки стали ставить защитные экраны. Энергия взрыва рассеивалась после экрана и броню прожечь не могла. Одновременно, повышенные требования предъявлялись к танковой броне. Она должна была быть не только прочной, но и вязкой. Скажем, танк "Королевский тигр" имел достаточную толщину брони, однако Германия не обладала достаточными запасами легирующих добавок: марганца, молибдена; в результате танковая броня была более хрупкой. В то же время танк ИС-2 обладал достаточно вязкой броней, и вражеские снаряды за счет этого просто застревали в ней и не могли поразить экипаж. (5)
К чему я заговорил о танках? Так ведь и клетка - такой же танк. Ей также необходимо защищаться от внешних воздействий, а мембрана - ее броня. Если не защитит мембрана, то, что же тогда? Если танк пробит кумулятивным снарядом, не поможет и противопожарное оборудование. Вирус — это высокоточный снаряд, первейшая задача которого - проникнуть через мембрану. Без этого его начинка из ДНК или РНК не может причинить никакого вреда. Почему бы вирусу Гепатита С не поразить клетку эндотелия сосудов? Он «заточен» прежде всего на рецепторы гепатоцита, к другим клеткам он присоединиться не может. Помимо рецепторов, вирусу необходимо иметь дело с определенными характеристиками мембраны.
И если для защиты танка мы делаем его броню более вязкой или ставим экраны, то и для клетки мы должны разработать похожую защиту. Ведь на данный момент противовирусные средства действуют на вирус в процессе его репликации в цитоплазме. Многие из них достаточно эффективны, однако этого недостаточно.
Вирус можно уподобить не только снаряду, но и самому танку. Ясно, что в грязи или на болотистой местности тяжелый танк застрянет в грунте. Многие генералы в мемуарах жаловались на местность, неподходящую для деятельности танковых войск. Более «разжиженный» грунт - беда для танка, равно как и более текучая мембрана для вируса.
Еще одна аналогия – вирус как ключ, который должен открыть сейф-клетку. Сейчас в моде особые замки, изменяющие свою конфигурацию, так что даже оригинальный ключ может не подойти при изменении условий.
В плане усиления противовирусной защиты клетки (в теории) надо сделать мембрану клетки более текучей, похожей на клетку ребенка раннего возраста. В этом случае задача вируса усложнится. Он просто не сможет создать эндоцитозную вакуоль для своего проникновения в клетку, на базе которой решил собирать свои копии. Но каким путем это можно сделать?
Дата добавления: 2021-01-20; просмотров: 30; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!