По порядку: Замена гена, Редакция гена, Реактивация гена, Редакция РНК, Перенос РНК, Замена белковой связи
Перевод вебинара: «Прогресс в лечении» от 07. 10. 2020
Организатор: Моника Коенраадс, директор RTSR ( Rett Syndrome Research Trust)
Моника: Я хочу поприветствовать и поблагодарить всех за то, что присоединились к нам сегодня, и напомнить о том, что это веб-семинар, а не совещание, поэтому вы можете слышать и видеть нас, но мы не можем видеть или слышать вас, однако мы ответим на ваши вопросы в конце презентации - вы должны увидеть значок QA, так что в любое время и вводите свои вопросы, а затем мы постараемся ответить на как можно большее количество в конце презентации. У нас есть много материала, который стоит охватить. И мы начнем с представлений, ко мне сегодня присоединились трое моих коллег доктор Рэнди Карпентер, он врач по образованию, провел несколько лет в академической медицине, а затем перешел в фармацевтические компании, он работал в крупных компаниях, средних компаниях, малых компаниях, биотехнологических компаниях, включая стартап, в котором он стал соучредителем, и был генеральным директором терапевтического отдела, который занимался разработкой лекарств для особенно чувствительных заболеваний. К нам также присоединилась д-р Джанна фон Хин. Она возглавляет большую часть наших клинических исследований, и вы услышите ее позже между доктором Карпентером и доктором фон Хином.
У них всех есть многолетний опыт в развитии бизнеса, в клинических испытания разработки лекарств, опыт всего, что невероятно важно и имеет отношение к тому, чего мы пытаемся достичь в RSRT, и наконец, к нам присоединился Тим Фриман, он наш главный директор по разработке и товарищ по работе, папа девочки с синдромом, я уверена, что многие из вас его уже знают.
|
|
|
Что ж, несмотря на невероятно серьезную и изнурительную природу синдрома Ретта, это расстройство предлагает нам три очень важных ключевых преимущества. Во-первых, первопричина известна, в отличие от таких расстройств, как аутизм, шизофрения, депрессия синдром паркинсона, Альцгеймера, для которых генетический сценарий очень сложен. Для синдрома же Ретта это, как вы знаете, намного проще, мы - моногенное заболевание, мы знаем, какой наш ген, первопричинный ген. Это расстройство также не нейродегенеративное, т.е. клетки мозга не умирают, они все там остаются в нужном месте, и, наконец, мы знаем из работы, которую проделала Эдриен Берд, что восстановление уровня белка mecp2 резко меняет симптомы у мышей, и поэтому из-за этих трех фактов мы считаем, что путь, который, скорее всего, приведет к значительному выздоровлению, - это генетическое решение, то есть, другими словами, устранение первопричины болезни. Поэтому после многих лет финансирования критически важной фундаментальной науки в 2017 году RSRT запустил дорожную карту к излечению, это был трехлетний план исследований на 33 миллиона долларов, и цель состояла в том, чтобы выявить и запустить или расширить терапевтические программы, нацеленные на первопричину болезни, и я думаю, что любой, кто взглянет на этот рисунок, может увидеть в течение трехлетнего графика дорожной карты и без лишних подробностей, я думаю, главный вывод заключается в том, что наука быстро развивается и что мы очень внимательно следим за новыми технологиями, которые могут быть использованы для излечения синдрома Ретта и по мере того, как эти технологии появлялись, наша расширенная дорожная карта программ принесла существенные результаты при потрясающей поддержке сообщества синдрома Ретта, которое мы успешно собрали. Мы получили необходимые 33 миллиона долларов, и поэтому мы смогли расширить и запустить 15 программ в шести стратегических областях.
|
|
|
Я думаю, что наиболее важно этот тот факт, в начале нашего пути, существовало ноль компаний, которые были сосредоточены на терапии MECP2, а теперь их шесть, и ожидается еще больше. Спустя последние годы стало гораздо больше результатов и достижений, которых удалось достичь в дорожной карте (нашем запланированном маршруте), обо всём подробнее я бы пригласила вас посетить наш веб-сайт. Нажмите на исследование, а затем нажмите на достижения, и вы сможете более подробно увидеть результаты, которые были получены с помощью дорожной карты. Поэтому в последние годы RSRT перешел из простой организации, которая финансирует исследовательские проекты в организацию, которая выступает в качестве инициатора исследовательских программ с явной целью перехода этих программ в биофармацевтические компании, и это действительно важный момент, потому что, хотя ученые делают открытия, обычно они не являются разработчиками лекарств. Лекарства разрабатываются в биофармацевтических компаниях и поэтому сделать этот переход от академических кругов к биофармацевтике (фармакалогии) невероятно важно и нам следует всячески продвигать этот переход. Прежде всего, нам нужен сильный портфель фундаментальных исследований, которые помогут нам понять, например, как можно больше о нашем гене, и в нашем случае консорциум mecp2 сыграл важную роль в том, чтобы это произошло. Необходимо иметь в свободном доступе модели животных, необходимо иметь ткани пациента, необходимо иметь молекулярные инструменты и усилия по клиническим исследованиям, например, как наша инициатива по биомаркерам, все это должно присутствовать с нашей стороны, чтобы привлечь интерес биофармацевтики и фармакалогии. Я думаю, что синдром Ретта сейчас действительно находится в хорошем положении в отношении этих фундаментальных ресурсов благодаря миллионам долларов, которые были вложены в этот вид работы. Я думаю, что еще одна вещь, которая должна произойти, - это то, что вам нужно думать о развитии бизнеса вместе с наукой, а это означает обращать внимание на такие вещи, как интеллектуальная собственность, лицензии, и в этом отношении нам очень повезло, что в нашей команде есть доктор Карпентер, так как у него много опыта в развитии бизнеса. Я считаю хорошим примером то, что RSRT превратился в инициатора исследований в сфере замены генов, так как мы начали финансировать специальные проекты генной терапии более 10 лет назад, мы профинансировали таких ученых, как Гейл Мандель, Адриан Берд, Стюарт, Кобб, Рон, Кристал, Брайан Каспар, а затем уже наше внимание было приковано к результатам их работы, поскольку начали собираться данные, и они трансформировались в генную терапию консорциум, который затем сгенерировал данные, которые позволили перейти в корпоративные программы в компании NOVARTIS и TAYSHA, и я думаю, что здесь важно то, что доллары пожертвований, которые были сделаны в RSRT, позволили нам финансировать проекты генной терапии и генную терапию. Консорциум теперь многократно задействован, потому что такие компании, как NOVARTIS и TAYSHA, теперь имеют сотни миллионов долларов, которые они могут использовать для поддержки своих программ, так что теперь это заставляет нас переключиться на следующую стадию нашей дорожной карты - Cure 360* (Излечение 360 градусов), что является нашим следующим шагом после дорожной карты к лечению, и здесь мы сосредоточили внимание на шести стратегиях, которые вы видите здесь (СХЕМА КРУГЛАЯ) , и, кстати, посетите наш веб-сайт, вы найдете этот интерактивный рисунок вы сможете щелкнуть любой из них и узнать о нем больше, а также ради экономии времени мы не собираемся сегодня освещать эти ресурсы, клинические и научные ресурсы, но вы снова сможете перейти на веб-сайт и узнайте больше о каждом из этих направлений.
|
|
|
|
|
|
Схема, на которой представлены 6 стратегий лечения:
Эта же схема только в горизонтальном исполнении с графической моделью (там же перевод, внизу, названий всех 6 стратегий):
По порядку: Замена гена, Редакция гена, Реактивация гена, Редакция РНК, Перенос РНК, Замена белковой связи
Вы можете спросить себя, почему шесть, откуда взялись шесть стратегий? Прежде всего, мы финансируем работу всех стратегий, доступных сегодня с современной технологией, которая позволяет нам повысить уровни белка в MECP2 - нет чего-то, что бы мы упускали в этой сфере. Мы остановились на этих шести технологиях, так как на сегодняшний день это все доступные технологии. Во-вторых, мы поддерживаем и отслеживаем все шесть, потому что мы не знаем, какая из них будет работать лучше всего, а также потому, что природа науки и бизнеса такова, что, возможно, не все шесть из них будут продвигаться вперед, и поэтому я думаю, что важно иметь как можно больше разных вариантов в запасе. Сейчас мы с доктором Ван Хин ознакомим вас кратко с каждой из 6 технологий.
Д-р Ван Хин: большое спасибо, Моника. На следующих нескольких слайдах я кратко опишу состояние на данный момент наших лечебных методов лечения, о которых говорила Моника, все они ориентированы на mecp2 и направлены на исправление либо мутаций в ДНК в РНК, либо на доставку здорового белка. Давайте начнем с первой стратегии, генной терапии, которая на настоящий момент находится ближе всего к клинике (=клиническим испытаниям и применением в клинике), так что прямо сейчас в FDA (Федеральное Агенство США по контролю генных исследований) есть 900 открытых INDS, что означает, что в США разрабатывается 900 различных генных терапий, и FDA будет отслеживать все эти программы, а затем они будут использовать эти коллективные знания, чтобы максимизировать безопасность всех испытаний генной терапии, поэтому что действительно важно в этом вопросе, так это то, что fda знает о генной терапии больше, чем какая-либо отдельная компания или академическая лаборатория в отдельности, что прекрасно, и поэтому, хотя fda одобрила ряд генов, до сих пор только два из них попадали в ту же категорию, что и rett, то есть терапия, которая вводится внутри человеческого тела для лечения генетического заболевания. И это отличная новость, потому что это означает, что путь к одобрению известен, а требования к безопасности и эффективности для получения одобрения для компаний определены, поэтому первое испытание, которое, как ожидается, прибудет в клинику, - это испытание генной терапии avexis или NOVARTIS с использованием abxs 201, которое было переименовано oav201. Генная терапия в компании NOVARTIS стремится продвигать эту программу вперед, как они указали в своем заявлении сообщества, которое было выпущено в августе, и в нем очень четко указано, что они работают с fda, чтобы добраться до клиники как можно быстрее и, что важно отметить об этом испытании и испытаниях генной терапии в целом, заключается в том, что они не собираются следовать традиционному пути утверждения фазы 1, фазы 2, фазы 3, которому обычно следуют другие виды лечения, так как точно так же, как и онкологические препараты, генная терапия не тестируется на здоровых добровольцах – она сразу же будет проводиться непосредственно на пациентах, и используемые дозы должны иметь терапевтическую пользу, так что если результаты действительно впечатляющие. Возможно, что путь одобрения может быть значительно короче, чем у стандартных методов лечения, и вполне возможно, что они потенциально могут быть достигнуты в одном исследовании, поэтому мы знаем, что вопрос, который волнует всех, - когда эта генная терапия станет доступной, и на этот вопрос действительно сложно ответить, потому что эта область настолько быстро меняющаяся, что на самом деле нет никакого способа предсказать это прямо сейчас, но RSRT поддерживает генную терапию NOVARTIS всеми возможными способами, мы делимся нашими данными о биомаркерах для оценки результатов, и мы работаем с ними над реестром.
Другие генные методы лечения Ретта находятся в компании TAYSHA. Генные терапии, (поскольку Моника упомянула еще одну технологию, которая была создана консорциумом генной терапии RSRT и TAYSHA), собрали более 200 миллионов долларов только за последние пять месяцев, причем Синдром Ретта находится у них в приоритете, наряду с еще одним показателем, что является отличной новостью, и есть еще две дополнительные программы для финансирования разработки в академической среде. Эксперименты по генной терапии показывают большую эффективность на мышах с диагнозом rett, чем любые терапевтические препараты, испытанные на сегодняшний день, и исследования на мышах действительно важны, потому что они говорят вам, сколько коррекции необходимо для улучшения функции и увеличения продолжительности жизни и они дают вам действительно важную информацию о безопасности, но одних мышей недостаточно, прежде чем вы перейдете к людям, вам нужно иметь модели животных с большим мозгом, и поэтому модели животных с большим мозгом, такие как человекообразные приматы, также дают вам действительно большую информацию о безопасности. Поскольку их мозг намного больше, чем у мышей, они также могут ответить на важные вопросы о распространении и влиянии генной терапии на весь мозг, а в случае Ретта вы действительно хотите увидеть как можно более широкое распространение и влияние во всём мозге.
МОНИКА: я просто хочу вмешаться и высказать одну мысль. Эксперименты на человекообразных приматах, которые проводятся в испытаниях по замене генов, проводятся на нормальных обезьянах, без диагноза синдром Ретта, так что вы вы проводим эти эксперименты, как объяснил доктор ван Хин, для безопасности и распространения продукта генной терапии, но не для наблюдения о снижении симптомов заболевания.
Д-р Ван Хин: это важное пояснение, спасибо за комментарий. Моника. Итак, давайте перейдем к нашему второму лечебному подходу, который представляет собой редактирование генов. Эта технология направлена на изменение одной буквы на одну базу ДНК в коде ДНК и исправление мутации в mecp2 до нормального состояния и это подход, специфичный для мутации. BEAM - компания, разрабатывающая эту технологию для Ретта, была основана тремя научными лидерами, которые сделали поистине потрясающие прорывные открытия, и наши инвестиции в BEAM позволяют им сосредоточить эти ресурсы именно на синдроме Ретта, фактически мы можем переместить rett в верхнюю часть списка для них. Это подход, направленный на мутации, поэтому для каждой мутации потребуется своя собственная стратегия, и прямо сейчас есть три продолжающихся клинических испытания с использованием CRISPR, и что интересно отметить, только сегодня Нобелевская премия была вручена первооткрывателям CRISPR, так что это очень захватывающие новости.
Наша другая стратегия редактирования ДНК - это редактирование экзона гена, при котором вместо редактирования одной основы в ДНК вы можете заменять фрагменты ДНК, и преимущество этой конкретной стратегии заключается в том, что если вы можете заменить участок ДНК, подверженный мутациям, вы придёте к исправлению большого количества различных мутаций с помощью одних и тех же корректирующих препаратов, так что это одно терапевтическое средство для нескольких мутаций, и эта программа стремится создать терапевтическое средство, которое может исправить 97% мутаций. Ученые, которые работают над этим проектом, пытаются создать доказательную базу того, что этот подход работает, и если им удастся это сделать, мы предоставим научную и доказательную базу для инвесторов, публичных инвесторов, или фармакологических инвесторов, чтобы проспонсировать исследования, которые позволят этому подходу попасть в фармакологию и разработку лекарств. Сейчас такая ситуация, что научная база должна переходить из сферы чисто академической в сферу разработки, чтобы её «подхватила» какая-нибудь фармакологическая компания. Мы называем такую ситуацию «Долиной Смерти» (т.е. что-то тупиковое, сложное для преодоления).
Именно это (переход из академической сферы в сферу разработки лекарств) мы хотели бы сделать для этой стратегии и всех тех, которые все еще находятся в академической сфере. Для этого мы хотели бы получить достаточно данных, чтобы компания могла выбрать это потенциальное терапевтическое средство и разработать его, чтобы снизить риск до уровня, при котором есть уверенность в том, что продвигать этот терапевтический шаг вперед стоит, и сейчас эта программа все еще находится на ранней стадии, так что третья стратегия -реактивации mecp2 - базируется на том факте, что у женщин есть две x-хромосомы в каждой клетке и что нормальная копия mecp2 присутствует даже в клетках, которые выражают мутацию. Пробуждая тихую нормальную копию, теоретически можно вылечить каждую мутацию, и недавние научные прорывы произошли в этой потрясающей воображение области, но эта технология является единственной из обсуждаемых нами сегодня, которая не относится к мальчикам, и это потому, что у мальчиков на сегодняшний день только одна x-хромосома.
МОНИКА: я собираюсь вмешаться на секунду, т.к. доктор ван Хин упомянула, что реактивация MECP2 не применима к мальчикам с синдромом Ретта, но я думаю, что также важно упомянуть, что все другие исследования, которые мы финансируем, другие стратегии, за исключением реактивации MECP2, также применимы к мальчикам с потенциальным Rett.
Д-р Ван Хин: хорошо, тогда наша четвертая стратегия редактирования РНК фокусируется на исправлении копии ДНК, а не самой ДНК, и это исправляет мутации и мутировавшую РНК, оставляя только нормальную РНК mecp2, и есть две компании, занимающиеся редактированием РНК – это VICO и SHAPE. Они были основаны с использованием технологий, полученных непосредственно от консорциума MECP2, и эта технология легла в основу их программы rett, и на сегодняшний день они собрали 31 миллион долларов на формирование лекарственных средств. И затем наша пятая стратегия теперь - это еще одна методология редактирования РНК, называемая переносом. Эта технология меняет полностью РНК, а не просто какое-то единичное изменение РНК и, аналогично редактированию экзона ДНК, эта технология может воздействовать на множественные мутации, которые происходят в аналогичной области mecp2, и это терапевтическое средство, которое может исправить мутации в 97% случаев.
МОНИКА: 97% всех мутаций происходят в третьем и четвертом экзонах mecp2, вы можете думать об экзонах, как о главах в книге: то есть у MECP2 четыре главы и 97% мутаций находятся в третьей и четвёртой главах, а три процента мутаций находятся в главе 1. Таким образом, одно терапевтическое средство могло бы воздействовать на 97 процентов, а затем могла бы быть разработка второго терапевтического средства, которое могло бы воздействовать на остальные три процента.
Доктор Ван Хин: А теперь наша шестая и последняя лечебная стратегия, которую мы рассмотрим сегодня, - это просто прямая замена нормального белка в mecp2, но сегодня очень сложно доставить белки в мозг, поскольку они не могут легко пройти через гематоэнцефалический барьер. Однако в этой области было несколько действительно крутых прорывов, и если это удастся для rett, это может стать основой для новой платформенной компании, где rett может быть ведущим индикатором. Если работа по проверке концепции будет успешной, и эта технология действительно сосредоточится на том, чтобы передать белок в мозг из кровотока, то это может быть действительно новаторским. Мы действительно с нетерпением ждем возможности узнать, правда ли это, будет ли доказательство работы концепции успешным.
МОНИКА: вероятно, стоит упомянуть, что это одна из стратегий, которая потребует постоянного дозирования, и, хотя тот, который был готов, безусловно, имеет преимущества, есть также преимущества у повторного дозирования, потому что тогда вы можете титровать дозу по мере необходимости.
Д-р Ван Хин: верно, так что, если вам нужно немного больше белка для улучшения функции, или если вы заметили некоторые побочные эффекты, которые вызывают беспокойство, вы можете уменьшить дозу, чтобы их устранить, так что здесь есть много отличных возможностей.
МОНИКА: Сейчас я обращу ваше внимание на пару вещей в схеме, которую Вы найдете на нашем сайте. По вертикали вы увидите шесть стратегий, терапевтических стратегий с каждой из программ, которые имеют место в каждой из этих стратегий, а в верхней части по горизонтали - различные фазы. Если кружочек на линии развития терапевтического развития оранжевый - это академические программы, а пурпурный - биофармацевтика, круг - это то место, где мы находимся сегодня, а стрелка - это место, где мы ожидаем быть в 2024 году.
Дата добавления: 2020-11-15; просмотров: 100; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!