Биодоступность лекарственных веществ и методы ее расчета
Федеральное государственное бюджетное образовательное
учреждение высшего образования «Северо-Осетинская
государственная медицинская академия» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
Кафедра фармакологии с клинической фармакологией
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Учебно-методическое пособие для студентов
Владикавказ 2016
Чочиева А.Р., Болиева Л.З., Овсянникова А.И. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Учебно-методическое пособие.- Владикавказ.- 2016.- 47 с.
Настоящее пособие содержит учебные материалы, обучающие и контролирующие задания для внеаудиторной самостоятельной подготовки по разделу «Общая фармакология». Освещены основные вопросы фармакокинетики, фармакодинамики и рациональной фармакотерапии, обсуждаются общие закономерности побочного действия лекарственных средств и лекарственных взаимодействий.
Рецензенты:
И.Г. Джиоев – д.м.н., профессор, профессор кафедры нормальной физиологии ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России
М.А. Уметов – д.м.н., профессор, зав. кафедрой факультетской терапии ФГБОУ ВО КБГУ им. Х.М. Бербекова
Тема занятия : ФАРМАКОКИНЕТИКА. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.
Общая цель занятия
Ознакомиться с основными принципами фармакологии, как науки, изучить ее связи с медико-биологическими и клиническими дисциплинами. Сформировать у студента представление о значении данного предмета для профессиональной деятельности врача.
|
|
|
Изучить общие закономерности воздействия организма на лекарственное вещество. Ознакомиться с основными механизмами транспорта лекарственных средств через биомембраны.
Сформировать у студента представление о процессах всасывания, распределения и депонирования лекарственных средств.
Изучить некоторые общие закономерности фармакокинетики: пути введения лекарственных веществ в организм, их значение для скорости, силы и характера фармакологического эффекта.
Сформировать у студента представление о значении процессов метаболизма и выведения лекарственных средств в фармакотерапии; значении основных органов метаболизма и экскреции; о роли функционального состояния печени и почек, как основных органов элиминации, в выборе рациональных режимов дозирования лекарственных средств.
Конкретные цели занятия
Студент должен знать:
- общие закономерности фармакокинетики;
- особенности каждого пути введения лекарственных средств;
- преимущества и недостатки энтеральных путей введения;
- преимущества и недостатки парентеральных путей введения;
- структуру биомембран;
- зависимость транспорта лекарственных средств от их липофильности и степени ионизации;
|
|
|
- основные механизмы всасывания и распределения лекарственных средств;
- основные показатели распределения лекарственных средств;
- основные типы реакций метаболизма лекарственных средств;
- характеристику реакций метаболизма;
- пути выведения лекарственных веществ из организма;
- роль функционального состояния основных органов элиминации.
- основные фармакокинетические параметры метаболизма и элиминации;
- биодоступность и биоэквивалентность лекарственных средств.
Студент должен уметь:
- обосновать выбор пути введения препарата.
- определять зависимость всасывания лекарственного средства от рК и рН;
-анализировать показатели фармакокинетики лекарственных средств;
- анализировать действие лекарственных средств по совокупности их фармакологических свойств и возможность их использования для терапевтического лечения.
Контрольные вопросы
1. Фармакология: определение понятия, содержание и место среди других медицинских и биологических наук. Общебиологическое и медицинское значение фармакологии.
2. Общие закономерности фармакокинетики. Понятие о фармакокинетике и фармакокинетических процессах.
|
|
|
3. Пути введения лекарственных веществ: энтеральные и парентеральные.
4. Сравнительная характеристика энтеральных путей введения. Пролонгированные лекарственные формы.
5. Сравнительная характеристика парентеральных путей введения.
6. Механизмы всасывания.
7. Факторы, влияющие на процесс всасывания.
8. Транспорт лекарственных веществ с кровью.
9. Значение связывания лекарственных веществ с белками плазмы крови.
10. Распределение лекарственных веществ в организме.
11. Факторы, влияющие на распределение лекарственных веществ в организме.
12. Гистогематические барьеры.
13. Биодоступность лекарственных веществ и методы ее расчета.
14. Основные показатели распределения: максимум концентрации лекарственного вещества, стационарная концентрация; объем распределения.
15. Биотрансформация (метаболизм) лекарственных веществ в организме. Фазы биотрансформации. Значение биотрансформации.
16. Реакции метаболизма: несинтетические и синтетические.
17. Индукция и ингибирование микросомальных ферментов печени при действии лекарственных средств.
18. Энтерогепатическая циркуляциялекарственных средств.
19. Понятие об элиминации.
|
|
|
20. Пути выведения лекарственных веществ из организма. Факторы, влияющие на выведение ЛС.
21. Основные фармакокинетические параметры метаболизма и элиминации: константа скорости элиминации (Kel), период полуэлиминации (T1/2), клиренс (Сl), равновесная концентрация (Css).
22. Понятие о биоэквивалентности.
Фармакология — наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом и о путях изыскания новых лекарственных средств.
Основными задачами фармакологии является создание и обоснование рационального применения новых лекарственных средств, и изучение новых свойств уже известных лекарственных препаратов.
Фармакология является самостоятельной наукой и составной частью современной терапии, она выполняет роль связующего звена между теоретическими знаниями и практической областью медицины. Фармакология играет ведущую роль в изыскании и апробации новых лекарственных средств, их биологической стандартизации, разработке новых лекарственных форм для реализации эффективного лечения.
Фармакокинетика – раздел общей фармакологии, изучающий всасывание, распределение, депонирование, метаболизм и выведение лекарственных веществ.
Применение лекарственных средств начинается с их введения в организм. От пути введения зависят скорость развития, выраженность и продолжительность эффекта. Существующие пути введения подразделяются на энтеральные и парентеральные (рис. 1, табл. 1.1).
Таблица 1.1. Пути введения лекарственных веществ
| Основные пути введения лекарственных веществ | |
| Парентеральные | Энтеральные |
| Инъекционный (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрикостно, субарахноидально, периартикулярно и др.) Чрезкожный Накожный Интраназальный Внутриполостной В слуховой проход В конъюнктивальный мешок Ингаляционный | Пероральный Сублингвальный и трансбуккальный Ректальный Дуоденальный Внутрижелудочный |
!Путь введения определяет скорость наступления эффекта, его выраженность и продолжительность
Энтеральные пути введения
Сублингвальное (под язык) и трансбуккальное (защечное) введение ЛВ основано на том факте, что слизистая оболочка ротовой полости имеет обильное кровоснабжение, что обеспечивает быстрое поступление ЛВ в системный кровоток (минуя печень) и относительно быстрое развитие терапевтического эффекта (табл. 1.2).
Таблица 1.2. Преимущества и недостатки сублингвального введения ЛВ
| Преимущества | Недостатки |
| • Быстрое поступление в системный кровоток, минуя печень • Быстрое развитие терапевтического эффекта | • Не все ЛВ всасываются в полости рта • ЛВ могут вызывать развитие воспалительного поражения слизистой полости рта |
Пероральный путь введения ЛВ является наиболее распространенным и удобным для пациентов, а также самым приемлемым для проведения длительной амбулаторной терапии (табл. 1.3).
Таблица 1.3 Преимущества и недостатки перорального введения ЛВ
| Преимущества | Недостатки |
| • Удобство применения • Возможность самостоятельного применения препарата пациентом • Возможность длительной терапии | • Медленное развитие терапевтического эффекта • Индивидуальная вариабельность терапевтических эффектов • Возможность раздражения слизистой ЖКТ |
Применение лекарственных форм с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества (ретард) позволяет избежать резких колебаний максимальной и минимальной концентрации лекарственного вещества в плазме крови в течение междозового интервала. Такие лекарственные формы позволяют получить продолжительный терапевтический эффект и снизить частоту и выраженность неблагоприятных побочных реакций. Наибольшее клиническое значение имеют ретардные формы гипотензивных препаратов, позволяющие обеспечить контроль артериального давления в течение 24 часов.
Ректальный путь введения лекарственных веществ – при этом способе введения используют суппозитории и клизмы (табл. 1.4).
Таблица 1.4 Преимущества и недостатки ректального введения ЛВ
| Преимущества | Недостатки |
| · Возможность попадания лекарственных веществ, в общий кровоток, минуя печень; · Возможность введения веществ, разрушающихся в желудке и тонком кишечнике; · Действие лекарственного вещества наступает быстрее, чем при приеме внутрь. | • Небольшая площадь всасывающей поверхности; • Зависимость от состояния моторики ЖКТ; • ЛВ могут вызывать раздражение и воспаление слизистой прямой кишки. |
Парентеральные пути введения
При внутривенном введении лекарственные вещества поступают непосредственно в кровоток, при этом практически сразу достигается максимальная концентрация вещества в крови и развивается максимальный эффект. Возможно одномоментное (струйное, болюсное) в/в введение лекарственного вещества и капельное инфузионное введение (табл. 1.5).
Таблица 1.5. Преимущества и недостатки внутривенного введения ЛВ
| Преимущества | Недостатки |
| • Быстрое достижение терапевтического эффекта • Возможность применения препаратов, разрушающихся при других путях введения • Применение при невозможности использова-ния других путей введения и при оказании неотложной помощи • Возможность четко рассчитать концентрацию ЛВ в плазме крови | • Болезненность • Необходимость участия квалифицированного медицинского персонала • Возможность развития осложнений инъекций |
При внутримышечном введении лекарственное вещество сначала поступает в мышцу и накапливается в ней, а потом всасывается в кровь. В среднем концентрация лекарственного вещества в плазме крови достигает максимального значения через 20-30 минут. Для минимизации осложнений объем вводимого препарата не должен превышать 10 мл. В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества. В то же время, в мышцы вводят масляные растворы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце создается депо препарата, из которого лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь (табл. 1.6).
Таблица 1.6 Преимущества и недостатки внутримышечного введения ЛВ
| Преимущества | Недостатки |
| • Быстрое развитие терапевтического эффекта • Возможность применения препаратов, разрушающихся при других путях введения | • Болезненность • Необходимость участия квалифицированного медицинского персонала • Возможность развития осложнений инъекций, повреждения сосудов и нервов |
При подкожном введении (в подкожную жировую клетчатку) вещества всасываются так же, как и при внутримышечном введении, но более медленно, так как кровоснабжение подкожной клетчатки меньше, чем кровоснабжение скелетных мышц. Под кожу иногда вводят масляные растворы и взвеси. Однако по сравнению с введением в мышцы масляные растворы и взвеси медленнее всасываются и могут образовывать инфильтраты.
В последние годы активно проводятся исследования по совершенствованию и внедрению неинвазивных способов применения лекарственных средств: трансдермального (чрезкожного) и ингаляционного.
Трансдермальное применение подразумевает использование лекарственных средств, которые при нанесении на кожу оказывали бы системное действие. С этой целью разрабатываются специальные системы доставки – трансдермальные терапевтические системы. Все они содержат следующие обязательные компоненты: защитную мембрану, резервуар для хранения препарата, мембрану, прилегающую к коже, клей для крепления системы. Специальная конструкция мембраны обеспечивает длительное и равномерное поступление ЛВ в кровь и поддержание его терапевтической концентрации в плазме крови в течение определенного времени (до 7 дней) (табл. 1.7).
Таблица 1.7. Преимущества и недостатки трансдермальных терапевтических систем
| Преимущества | Недостатки |
| • Удобство для пациента • Обеспечение постоянной концентрации препарата в плазме крови • Снижение частоты применения препарата • Отсутствие необходимости участи медицинского персонала | • Высокая стоимость терапии • Возможность развития контактного дерматита • Медленное развитие эффекта |
При ингаляционном введении лекарственные вещества оказывают преимущественно местное действие на органы дыхания. Однако не исключаются и системные эффекты, выраженность которых в значительной степени зависит от степени липофильности вещества. Ингаляционно лекарственные вещества вводят в виде аэрозолей, газов и мелкодисперсных порошков. Для достижения максимально избирательного действия лекарственного вещества на дыхательную систему необходимо распределение основной массы вещества в бронхах среднего и мелкого калибра. Вероятность системных эффектов зависит от количества вещества, попавшего в общий кровоток.
Для ингаляционного введения применяются специальные системы доставки:
· дозируемый аэрозольный ингалятор;
· ингалятор для введения сухого порошкообразного вещества;
· небулайзер.
Поступление лекарственного вещества зависит от размера частиц препарата, техники ингалирования и объемной скорости вдоха.
Рис. 1. Пути введения лекарственных средств (по HeinzLullmannetal., 2005).
Механизмы всасывания
Всасывание — процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему.
Механизмы всасывания:
• пассивная диффузия;
• облегченная диффузия;
• фильтрация;
• активный транспорт;
• пиноцитоз.
Пассивная диффузия - проникновение веществ через мембрану в любом ее месте по градиенту концентрации (если с одной стороны мембраны концентрация вещества выше, чем с другой стороны, вещество проникает через мембрану в сторону меньшей концентрации). Так как мембраны состоят в основном из липидов, путем пассивной диффузии через клеточную мембрану легко проникают липофильные неполярные вещества, т.е. вещества, которые хорошо растворимы в липидах и не несут электрических зарядов. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (вещества, хорошо растворимые в воде и имеющие электрические заряды) путем пассивной диффузии через мембрану практически не проникают.
| !При простой диффузии скорость транспорта: • прямо пропорциональна градиенту концентрации; • зависит от степени диссоциации вещества; • зависит от размера молекулы вещества. |
Облегчённая диффузия - перенос веществ через мембраны по градиенту концентрации (от большей концентрации к меньшей) с помощью транспортных систем, но без затраты энергии.
Фильтрация представляет собой перемещение молекул вещества из пространства с высокой концентрацией в область, где концентрация веществ низкая или отсутствует; перемещение молекул вещества происходит под воздействием гидростатического или осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника составляет 4 нм, через них проникает вода, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).
| !Фильтрация через поры зависит: • от гидростатического давления; • от осмотического давления; • от размера молекул. |
Активный транспорт обеспечивает возможность всасывания в кишечнике лекарственных веществ против градиента концентраций. Активным называется транспорт, в котором участвуют транспортные системы клеточных мембран, характеризующиеся избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью при высоких концентрациях, возможностью транспорта против градиента концентраций, затратой энергии. Так всасываются гидрофильные полярные молекулы, ионы, сахара, аминокислоты.
| !При активном транспорте: • возможна конкуренция двух веществ за один транспортный механизм; • требуется затрата энергии; • возможно движение против градиента концентрации. |
При пиноцитозевозникает перемещение молекул вещества:
• в виде вакуолей;
• пузырьками с захваченными крупными молекулами вещества.
Факторы, влияющие на всасывание:
· степень ионизации лекарственного вещества;
· процессы в ЖКТ: активность ферментов, моторика, объем и состав пищи, количество потребляемой жидкости, интервал времени между едой и приемом лекарственного препарата
· биотрансформация в печени (пресистемный метаболизм).
Многие ЛС являются слабыми электролитами (слабыми кислотами или слабыми основаниями). Проникновение слабых кислот и слабых оснований через мембраны клеток зависит от степени их ионизации, которая определяется значениями рН среды и константой ионизации (Ка) веществ.
Константа ионизации (Ка) характеризует способность вещества к ионизации при определённом значении рН среды и численно равна концентрации водородных ионов в среде, при которой ионизирована половина молекул данного вещества (табл. 2.1).
! Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде,
а слабые основания - в кислой.
Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно рассчитать по формуле Гендерсона–Гассельбальха:
для слабых кислот для слабых оснований
Таблица 2.1. Зависимость всасывания лекарственных средств от рН
| ↓рН (кислая среда) ↓ ↓степени диссоциации ↓ ↑липофильности ↓ ↑всасывания | ↑рН (щелочная среда) ↓ ↓степени диссоциации ↓ ↑липофильности ↓ ↑всасывания |
Пресистемным метаболизмом или эффектом первичного прохождения называют биотрансформацию вещества при первичном прохождении через печень после всасывания до попадания в системный кровоток. Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от скорости печеночного кровотока и активности ферментов печени. При первичном прохождении через печень может происходить как частичная инактивация лекарственного вещества (образование неактивных метаболитов), так и превращение пролекарств в активные вещества, вызывающие фармакологические эффекты.
Основные показатели всасывания
· полнота всасывания – количество (%) всосавшегося вещества;
· время достижения максимальной концентрации (Тmax) – скорость всасывания и скорость наступления терапевтического эффекта.
Биодоступность лекарственных веществ и методы ее расчета
Биодоступность – часть дозы лекарственного вещества, выраженная в процентах, которая достигла системного кровотока после внесосудистого введения.
! Биодоступность при внутривенном введении равна 100%
Биодоступность ( F ) определяют как отношение площади под фармакокинетической кривой (AUC) при любом пути введения к площади под фармакокинетической кривой при внутривенном введении и обозначают в процентах (рис. 2).
Рис. 2. Фармакокинетическая кривая зависимости концентрация-время.
Дата добавления: 2019-11-25; просмотров: 946; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!