Факторы, влияющие на фармакокинетику
И фармакодинамику
I. Внешние факторы
1. Окружающая среда :
· сезон (летом после приема тетрациклина возможны солнечные ожоги (препарат повышает чувствительность кожи к ультрафиолету));
· температура окружающей среды (в жаркую погоду проявляется более сильное действие лекарств, угнетающих ЦНС);
· парциальное давление О2 (вызываемая эпинефрином (адреналином) тахикардия лучше переносится при высоком парциальном давлении О2).
2. Свойства лекарств :
· растворимость (растворимый Ва2СО3 ядовит, а нерастворимый Ва2SО4 не ядовит);
· радикалы (замещение СН3- группы при атоме азота в молекуле морфина на -СН2-СН=СН2- группу (налоксон) приводит к появлению у вещества антагонистических к морфину свойств);
· изомерия (левовращающий изомер пропранолола (анаприлина) в 40–60 раз более сильнодействующий, чем правовращающий);
· полярность (полярные молекулы обычно плохо растворимы в липидах мембран, поэтому плохо всасываются и плохо проникают через мембраны клеток).
3. Поступление лекарств в организм :
· лекарственная форма (лекарство в жидкой форме обладает большей биодоступностью, эффект начинается быстрее, и он более выражен);
· путь введения (при внутривенном введении ЛС действует быстрее и сильнее, чем при приеме через рот, длительность его действия короче);
· доза (с увеличением дозы (до определенного предела) возрастает сила действия лекарств);
|
|
|
· комбинация лекарств (возможно ослабление, суммирование, усиление действия комбинируемых лекарств, а иногда усиление одних и ослабление других эффектов лекарств);
· длительность введения (при длительном применении барбитуратов их эффект снижается, так как ускоряется их метаболизм в печени).
II. Внутренние факторы
1. Биологический объект :
· видовые особенности (кролики легко переносят смертельные для человек дозы атропина);
· этнические особенности (у лиц монголоидной расы чаще встречается недостаточность алкогольдегидрогеназы и, как следствие, их чувствительность к этанолу выше, чем у европейцев);
· возраст (у новорожденных и детей раннего возраста низка способность печени метаболизировать ЛС, не полностью функционируют почки и содержание жидкости в организме больше, чем у взрослых; у лиц старческого возраста метаболизм ЛС снижен, с возрастом снижается также функция почек);
· пол (элиминация многих лекарств у мужчин происходит быстрее, чем у женщин, так как считается, что мужские половые гормоны активируют ферменты печени);
· генотип (у людей с дефектной (малоактивной) псевдохолинэстеразой остановка дыхания после введения им миорелаксанта суксаметония (дитилина) длится не 2–3 мин, как у большинства больных, а 2–3 ч и более из-за резкого снижения скорости разрушения суксаметония (идиосинкразия));
|
|
|
· фенотип (у тучных людей липофильные лекарства (фенобарбитал и др.) кумулируются в большей степени, чем у худощавых).
2. Физиология организма :
· питание (продукты питания могут оказывать значительное влияние на фармакокинетику препарата, чаще всего замедляют и уменьшают всасывание ЛС);
· беременность (многие препараты, проникающие через плацентарный барьер, могут влиять на развитие плода);
· лактация (антибиотики, применяемые матерью, с молоком получает и ребенок, что может, например, вызвать у него дисбактериоз);
· стресс (возбужденные люди наиболее чувствительны к веществам возбуждающего действия);
· циркадные ритмы (сульфаниламиды медленнее выводятся почками ночью, когда снижается рН мочи).
3. Патологические состояния :
· заболевания (у больных с циррозом печени такие препараты, как барбитураты и аминазин, могут вызывать необычно длительный эффект);
· алкоголизм (спирт этиловый усиливает действие на ЦНС анксиолитиков, противосудорожных средств и антидепрессантов);
· курение (биотрансформация многих лекарств в организме курильщиков осуществляются быстрее (снижение эффективности комбинированных оральных контрацептивов у курящих женщин)).
|
|
|
Принципы дозирования лекарств
Доза — это количество ЛС, вводимого в организм и вызывающего какой-либо фармакологический эффект.
Обычно дозы выражают в единицах массы, объема (граммы, миллилитры). В единицах действия (ЕД) дозируются некоторые лекарства биологического происхождения с непостоянной активностью (гормоны, антибиотики, гепарин и др.).
Классификация доз
1. По времени введения :
· разовая;
· суточная;
· курсовая.
2. По силе действия :
· лечебная или терапевтическая (минимальная, средняя, высшая);
· токсическая (минимальная, средняя, летальная).
3. Насыщающая доза — доза, с помощью которой удается создать в тканях необходимые концентрации ЛС (например, при лечении сердечными гликозидами).
4. Поддерживающая доза — доза, с помощью которой можно поддерживать плазменную и тканевую концентрацию ЛС, восполняя убыль препарата в процессе элиминации (например, дигитализиция).
5. Ударная доза — доза, позволяющая создать оптимальные концентрации препарата, необходимые для его конкуренции с определенным эндогенным субстратом (например, ударная доза сульфаниламидов, необходимая для конкуренции с парааминобензойной кислотой (ПАБК) за место в структуре молекулы фолиевой кислоты на этапе ее синтеза).
|
|
|
Как правило, лекарства назначают в средних терапевтических дозах, которые у большинства больных оказывают оптимальный лечебный эффект без токсических проявлений. Обычно такая доза составляет 1/2 или 1/3 от максимальной терапевтической.
О безопасности лекарственного вещества судят по широте терапевтического действия или по терапевтическому индексу.
Диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической называют широтой терапевтического действия (ШТД). Чем больше широта терапевтического действия, тем безопаснее ЛС (рис. 16).
ШТД
1 2 34
Рис. 16. Широта терапевтического действия
1 — минимальная терапевтическая доза, 2 — средняя терапевтическая доза,
3 — максимальная терапевтическая доза, 4 — минимальная токсическая доза
Терапевтический индекс (ТИ) — это отношение токсической дозы к средней терапевтической, определяемое по формуле :
,
где ТД50 — доза, вызывающая отравление у 50% пациентов;
ЕД50 — средняя терапевтическая доза, т. е. доза, которая вызывает лечебный эффект у 50% пациентов.
Чем больше ТИ, тем безопаснее ЛС. Для того, чтобы препарат был безопасен, его ТИ должен быть более 3.
У детей и людей старческого возраста дозирование ЛС имеет свои особенности, что связано с физиологическими отличиями этих групп.
Особенности детского организма :
· несостоятельность метаболизирующей функции печени (поэтому лекарства более токсичны);
· кожа и слизистые оболочки обильно васкуляризированы (поэтому ЛС всасываются лучше, чем у взрослых);
· ГЭБ более проницаем (это создает сравнительно большие концентрации лекарств в мозге);
· высокое содержание воды в тканях;
· меньшее количество жировой ткани;
· ЛС в меньшей степени связываются с белками плазмы (это может привести к токсическим реакциям, так как увеличивается свободная (активная) фракция);
· снижена выделительная функция почек (это приводит к более длительному действию ЛС).
Таким образом, незавершенность развития организма новорожденных приводит к тому, что у них риск появления побочных эффектов на прием ЛС в существенной мере выше, чем у взрослых.
Ввиду наличия достаточно существенных различий в фармакодинамике и фармакокинетике ЛС у детей и взрослых простое пропорциональное возрасту уменьшение дозы взрослых при расчете дозы ЛС для ребенка недопустимо, т.к. может привести к непредсказуемым последствиям.
Дозу у детей рассчитывают на 1 килограмм массы тела, на год жизни, на площадь поверхности тела. Например :
Доза ребенка = Взрослая доза × масса ребенка/70 кг
Физиологические особенности людей старческого возраста :
· нарушение метаболизма ЛС в печени в результате атрофических и дистрофических изменений;
· низкое содержание воды в организме и большее содержание жировой ткани;
· снижение белков в плазме (это ведет к увеличению свободной фракции ЛС);
· прогрессивное снижение выделительной функции почек;
· ЦНС и сердечно-сосудистая система более чувствительны к действию лекарственных веществ.
Учитывая неполноценный метаболизм лекарственных средств в печени и замедление экскреторной функции почек у пожилых людей, следует уменьшать начальные дозы препаратов до 1/2–2/3 от дозы, обычно рекомендуемой больным более молодого возраста.
Дата добавления: 2019-11-25; просмотров: 130; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!