Содержание тотального, ионизируемого и утилизируемого железа в некоторых пищевых продуктах животного происхождения

 

Продукты	Железо (в мг%)
	Тотальное'	Ионизи­руемое2	Утилизи­руемое3
Молоко женское	0,7		13—22
„ коровье	0,1	—	5—15
„ козье	0,2	—	—
Масло коровье	0,2	—	48
Яйцо куриное	2,7	2500	61
Мясо бычье сырое	3,7	400	73—244
„ баранье „	2,7	1220	—•>
„ телячье „	2,9	740	75—155
„ куриное „	3,0	480—810	169
Печень бычья сырая	12,1	13 300	139—3074

 

* По данным Shackleton, McCance, Bioch. J., 1936, 30, 582.

² По данным Geigy. Tables scientifiques, 1953.

³ По данным Heilmeyer, Mutius, 1951; цит. по Begemann. Handb. inn. Med. Berlin, 1951, II, 207.

 

 

B12 (ФОЛИЕВО)-ДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

 

Классической формой В12-дефицитной ане­мии является так называемое злокачествен­ное, или пернициозное, малокровие Аддисона—Бирмера. При болезни .Аддисона—Бирмера в полной мере реализуется многообраз­ный клинико-гематологический синдром, характе­ризующий состояние эндогенного В12-авитами­ноза в «чистой» форме (рис. 41).

К эндогенным В12-ави­таминозам мы относим также перинициозно-анемические синдромы, воз­никающие при полипозе, раке или сифиломе же­лудка, а также в связи с операцией субтотальной резекции или полного уда­ления желудка. Известны случаи развития пернициозноанемического синд­рома на почве коррозивного (после ожога желуд­ка) или экскреторного (азотемического) гастрита, а также в связи с опера­цией искусственного пи­щевода (по типу эзофагоеюноанастомоза), сопро­вождающейся полным вы­ключением желудка из пищеварительного про­цесса (Г. А. Алексеев, Н. Т. Ларченко).

Принадлежность дан­ных анемических состоя­ний к В12-дефицитным анемиям подтверждается клиническими наблюде­ниями, показывающими терапевтическую актив­ность витамина В12 при этих состояниях.

Эндогенный В12-авита­миноз может возникать и при сохраненной желу­дочной секреции вследствие нарушения условий всасывания (или разрушения) вита­мина В12 в кишечнике.

Возможность экзогенного В12-авитаминоза, связанного с недостаточным поступ­лением витамина В12 извне, доказывается случаями развития пернициозной анемии у младенцев, вскармливаемых молочным порошком (так называемая нутритивная пернициозная анемия).

К анемии В12(фолиево)-дефицитного ха­рактера следует отнести и пернициозоподобную анемию детей грудного возраста, вскармливаемых козьим молоком (Ziegenmilchanamie).

 

 

Рис.41. Причинные факторы развития B12 (фолиево)-дефицитной анемии.

 

Экспериментально пернициозную анемию удалось воспроизвести на обезьянах, вскарм­ливаемых молочной диетой, лишенной фолиевой кислоты, а также на свиньях и мор­ских свинках путем исключения из диеты витамина B12. Данная анемия излечивалась назначением соответствующих витаминов (фолиевой кислоты, витамина B12).

В свете новейших клинических и экспе­риментальных достижений следует считать своевременным вопрос о пересмотре суще­ствующей номенклатуры так называемых злокачественных, пернициозных и пернициозоподобных анемий.

Мы предлагаем вместо отжившего назва­ния «пернициозные» анемии обозначать по­следние в зависимости от главного патогене­тического фактора В12 (фолиево)-дефицит­ными, добавляя в каждом случае название основного заболевания или известного этио­логического фактора. Таковы глистная В12(фолиево)-дефицитная анемия, В12-дефицитная анемия при органических поражениях желудка (сифилис, полипоз, рак), агастрических состояниях, В12(фолиево)-дефицитная анемия при беременности, при спру, В12-дефицитная анемия при болезни Аддисона— Бирмера и т. д.

В настоящее время не представляется воз­можным провести четкую грань между В12- и фолиеводефицитными анемиями, хотя не­которые авторы (Storti) пытаются это сделать.

Как правило, дефицит одного фактора влечет за собой дефицит другого, вследствие чего весьма затруднительно в каждом от­дельном случае определить удельную зна­чимость и первичность дефицита того или другого фактора в развитии патологического процесса. На современном этапе наших зна­ний можно говорить лишь о преимуществен­но B12- или фолиеводефицитных анемиях.

БОЛЕЗНЬ АДДИСОНА—БИРМЕРА (ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЕ МАЛОКРОВИЕ, ПЕРНИЦИОЗНАЯ АНЕМИЯ, В₁₂-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ)

 

Болезнь, описанная Addison в 1855 г. и Biermer в 1868 г., приобрела известность среди врачей как пернициозная анемия, т. е. болезнь гибельная, злокачественная. Лишь в 1926 г. в связи с открытием печеночной терапии пернициозной анемии было опро­вергнуто господствовавшее в течение столе­тия представление об абсолютной неизлечи­мости этого заболевания.

Клиника. Обычно заболевают лица старше 40 лет. Клиническая картина болезни скла­дывается из следующей триады: 1) наруше­ния со стороны пищеварительного тракта; 2) нарушения со стороны кроветворной си­стемы; 3) нарушения со стороны нервной системы.

Симптомы болезни развиваются незаметно. Уже за много лет до выраженной картины злокачественного малокровия обнаружива­ется желудочная ахилия, а в редких слу­чаях отмечаются изменения со стороны нервной системы.

В начале болезни появляется нарастаю­щая физическая и психическая слабость. Больные быстро утомляются, жалуются на головокружение, головные боли, шум в ушах, «летающие мушки» в глазах, а также на одышку, сердцебиение при малейших физи­ческих напряжениях, сонливость в течение дня и ночную бессонницу. Затем присоеди­няются диспепсические явления (анорексия, поносы), и больные обращаются к врачу уже в состоянии значительной анемизации.

У других больных вначале возникают бо­ли и жжение в языке, и они обращаются к специалистам по болезням полости рта. В этих случаях одного осмотра языка, обна­руживающего признаки типичного глоссита, достаточно для постановки правиль­ного диагноза; последний подкрепляется анемичным видом больного и характерной картиной крови. Симптом глоссита весьма патогномоничен, хотя и не строго специфи­чен для болезни Аддисона—Бирмера.

Сравнительно редко, по данным различ­ных авторов в 1—2% случаев, пернициозная анемия начинается с явлений стенокардии, провоцированной аноксемией миокарда. Иногда болезнь начинается как нервное за­болевание. Больных беспокоят парестезии— чувство ползания мурашек, онемения в ди­стальных отделах конечностей или боли ко­решкового характера.

Внешний вид больного в период обостре­ния болезни характеризуется резкой блед­ностью кожи с лимонно-желтым оттенком. Склеры субиктеричны. Часто покровы и сли­зистые более желтушны, чем бледны. На лице иногда наблюдается коричневая пиг­ментация в виде «бабочки» — на крыльях носа и над скуловыми костями. Лицо одут­ловатое, довольно часто отмечается отеч­ность в области лодыжек и стоп. Больные обычно не бывают истощены; напротив, они хорошо упитаны и склонны к ожирению. Печень почти всегда увеличена, достигая иногда значительных размеров, нечувстви­тельна, мягкой консистенции. Селезенка бо­лее плотной консистенции, обычно с трудом пальпируется; редко наблюдается сплено­мегалия.

Классический симптом — глоссит Хантера — выражается в появлении на языке ярко-красных участков воспаления, весьма чувствительных к приему пищи и лекарств, особенно кислых, вызывающих у больного чувство жжения и боли. Участки воспаления чаще локализуются по краям и на кончике языка, но иногда захватывают весь язык («ошпаренный язык»). Нередко на языке наблюдаются афтозные высыпания, иногда трещины. Подобные изменения могут рас­пространяться на десны, слизистую щек, мягкого неба, а в редких случаях и на сли­зистую глотки и пищевода. В дальнейшем воспалительные явления стихают и сосоч­ки языка атрофируются. Язык становится гладким и блестящим («лакированный язык»).

Аппетит у больных капризен. Иногда от­мечается отвращение к пище, особенно к мясу. Больные жалуются на чувство тя­жести в подложечной области, обычно после еды.

Рентгенологически часто опреде­ляют сглаженность складок слизистой же­лудка и ускоренную эвакуацию.

Гастроскопия выявляет гнездную, ре­же тотальную атрофию слизистой желудка. Характерным симптомом является наличие так называемых перламутровых бляшек — блестящих зеркальных участков атрофии слизистой, локализующихся главным обра­зом на складках слизистой желудка.

Анализ желудочного содержи­мого, как правило, обнаруживает ахилию и повышенное содержание слизи. В редких случаях содержатся в небольшом количестве свободная соляная кислота и пепсин. Со вре­мени введения в клиническую практику пробы с гистамином случаи пернициозной анемии с сохранившейся свободной соляной кислотой в желудочном соке стали встре­чаться чаще.

Проба Зингера — крысо-ретикулоцитарная реакция, как правило, дает отрица­тельный результат: желудочный сок боль­ного пернициозной анемией при подкожном введении крысе не вызывает у нее повыше­ния количества ретикулоцитов, что говорит об отсутствии внутреннего фактора (гастромукопротеина). Железистый мукопротеин не обнаруживается и при специальных методах исследования.

Гистологическое строение слизи­стой желудка, полученной путем биопсии, характеризуется истончением железистого слоя и уменьшением самих желез. Главные и обкладочные клетки атрофичны и заме­щены слизистыми клетками.

Указанные изменения наиболее выражены в фундальном отделе, но могут захватывать и весь желудок. Условно различают три сте­пени атрофии слизистой: при первой степени отмечается простая ахлоргидрия, при вто­рой — исчезновение пепсина, при третьей — полная ахилия, включая отсутствие секре­ции гастромукопротеина. При пернициозной анемии наблюдается обычно третья степень атрофии, однако бывают и исключения.

Желудочная ахилия, как правило, сохра­няется и во время ремиссии, приобретая тем самым известную диагностическую ценность в этом периоде. Глоссит в течение ремиссии может исчезать; его появление предвещает обострение болезни.

Ферментативная деятельность кишеч­ных желез, так же как и поджелу­дочной железы, понижена.

В периоды обострения болезни наблюда­ются иногда явления энтерита с обильными, интенсивно окрашенными испражнениями, что обусловливается повышенным содержа­нием стеркобилина — до 1500 мг в суточном количестве.

В связи с анемией развивается аноксическое состояние организма, что в пер­вую очередь отражается на системе органов кровообращения и дыхания. Функциональ­ная недостаточность миокарда при перни­циозной анемии обусловливается нарушен­ным питанием сердечной мышцы и ее жиро­вой дегенерацией.

На электрокардиограмме можно отметить симптомы ишемии миокарда — отрицатель­ный зубец Т во всех отведениях, низкий вольтаж, уширение желудочкового комплек­са. В период ремиссии электрокардиограмма приобретает нормальный вид.

Температура в период рецидива не­редко повышается до 38° и более высоких цифр, но чаще бывает субфебрильной. По­вышение температуры в основном связа­но с процессом усиленного распада эритро­цитов.

Весьма важны в диагностическом и про­гностическом отношении изменения со сто­роны нервной системы. Патоморфологиче­ской основой нервного синдрома являются дегенерация и склероз задних и боковых столбов спинного мозга, или так называемый фуникулярный миелоз. Клиническая картина этого синдрома складывается из со­четаний спастического спинального паралича и табетических симптомов. К первым отно­сятся: спастический парапарез с повышен­ными рефлексами, клонусами и патологиче­скими рефлексами Бабинского, Россолимо, Бехтерева, Оппенгейма. К симптомам, симу­лирующим спинную сухотку («псевдотабес»), относятся: парестезии (ощущение ползания мурашек, онемение дистальных отделов ко­нечностей), опоясывающие боли, гипотония и понижение рефлексов вплоть до арефлексии, нарушение вибрационной и глубокой чувствительности, сенсорная атаксия и рас­стройство функции тазовых органов.

Иногда доминируют симптомы поражения пирамидных путей или задних столбов спин­ного мозга; в последнем случае создается картина, напоминающая табес. При тяжелей­ших, редко встречающихся формах заболе­вания развивается кахексия с параличами, полной потерей глубокой чувствительности, арефлексией, трофическими расстройствами и расстройствами функции тазовых органов (наше наблюдение). Чаще приходится видеть больных с начальными явлениями фуникулярного миелоза, выражающимися в парестезиях, корешковых болях, легких наруше­ниях глубокой чувствительности, неуверен­ной походке и незначительном повышении сухожильных рефлексов.

Реже наблюдаются поражения черепных нервов, главным образом зрительного, слу­хового и обонятельного, в связи с чем появ­ляются соответствующие симптомы со сто­роны органов чувств (потеря обоняния, по­нижение слуха и зрения). Характерным симптомом является центральная ско­тома, сопровождающаяся потерей зрения и быстро исчезающая под влиянием лечения витамином B12 (С. М. Рысе). У больных пернициозной анемией встречается и поражение периферического нейрона. Данная форма, обозначаемая как полиневритическая, обу­словлена дегенеративными изменениями различных нервов — седалищного, средин­ного, локтевого и др. или отдельных нерв­ных веточек.

Наблюдаются и нарушения психики: бре­довые идеи, галлюцинации, иногда психотические явления с депрессивными или маниа­кальными настроениями; в пожилом возра­сте чаще встречается деменция.

В период тяжелого рецидива болезни мо­жет наступить коматозное состояние (coma perniciosum) — потеря сознания, паде­ние температуры и артериального давления, одышка, рвота, арефлексия, непроизвольное мочеиспускание. Между развитием коматоз­ных симптомов и падением количественных показателей красной крови нет строгого со­отношения. Иногда больные с 10 единицами гемоглобина в крови не впадают в состояние комы, иногда же кома развивается при 20 единицах и более гемоглобина. В патоге­незе пернициозной комы главную роль играет быстрый темп анемизации, приводя­щей к резкой ишемии и гипоксии центров головного мозга, в частности области III же­лудочка (А. Ф. Коровников).

 

 

Рис. 42. Кроветворение и кроворазрушение при пернициозной B12 (фолиево)-дефицитной анемии.

 

 Картина крови. В центре клинической кар­тины болезни находятся изменения со сторо­ны кроветворной системы, приводя­щие к развитию резчайшего малокровия (рис. 42).

Результатом нарушенного костномозгового кроветворения является своеобразная ане­мия, которая в период рецидива болезни до­стигает чрезвычайно высокой степени: изве­стны наблюдения, когда (при благоприятном исходе!) гемоглобин снижался до 8 единиц (1,3 г%), а количество эритроцитов — до 140000.

Как низко ни снижается гемоглобин, коли­чество эритроцитов падает еще ниже, вслед­ствие чего цветной показатель всегда превы­шает единицу, в тяжелых случаях достигая 1,4—1,8.

Морфологическим субстратом гиперхромии являются большие, богатые гемоглобином эритроциты — макроциты и мегалоциты. Последние, достигая в диаметре 12—14 мкми больше, являются конечным продук­том мегалобластического кроветворения. Вершина эритроцитометрической кривой сдвинута вправо от нормальной.

Объем мегалоцита составляет 165 мкм³ и больше, т. е. в 2 раза больше объема нормоцита; соответственно этому и содержание ге­моглобина в каждом отдельном мегалоците значительно выше нормы. Мегалоциты имеют несколько овальную или эллиптиче­скую форму; они интенсивно окрашены, в них не обнаруживается центрального про­светления (табл. 19, 20).

В период рецидива наблюдаются дегенера­тивные формы эритроцитов — базофильно пунктированные эритроциты, шизоциты, пойкилоциты и микроциты, эритроциты с сохранившимися остатками ядра в виде телец Жолли, колец Кебота и т. п., а также ядерные формы — эритробласты (мегало­бласты). Чаще это ортохромные формы с маленьким пикнотическим ядром (непра­вильно обозначаемые «нормобластами»), реже — полихроматофильные и базофиль­ные мегалобласты с ядром типичной струк­туры.

Количество ретикулоцитов в период обо­стрения резко уменьшено.

Появление в крови ретикулоцитов в боль­шом количестве предвещает близкую ремис­сию.

Не менее характерны для пернициозной анемии изменения белой крови. Во время ре­цидива пернициозной анемии наблюдаются лейкопения (до 1500 и меньше), нейтропения, эозинопения или анэозинофилия, абазофилия и монопения. Среди клеток нейтро­фильного ряда отмечается «сдвиг вправо» с появлением своеобразных гигантских полисегментоядерных форм, содержащих до 8—10 ядерных сегментов. Наряду со сдвигом нейтрофилов вправо наблюдается и сдвиг влево с появлением метамиелоцитов и миелоцитов. Среди моноцитов встречаются юные формы — монобласты. Лимфоциты при пернициозной анемии не изменяются, но про­центное содержание их увеличено (относи­тельный лимфоцитоз).

 

 

Табл. 19. Пернициозная анемия. Картина крови при тяжелом рецидиве болезни. В поле зрения видны мегалобласты различных генераций, мегалоциты, эритроциты с ядерными дериватами (кольца Ке­бота, тельца Жолли) и базофильной пунктацией, характерный полисегментоядерный нейтрофил.

Табл. 20. Пернициозная анемия. Картина крови в стадии ремиссии. Макроанизоцитоз эритроцитов, полисегментоядерный нейтрофил.

 

 

Количество кровяных пластинок в период обострения несколько уменьшено. В неко­торых случаях отмечается тромбоцитопе­ния — до 30 000 и менее. По величине тром­боциты могут быть атипичными; диаметр их достигает 6 мкм и более (так называемые мегатромбоциты); встречаются и дегенеративные формы. Тромбоцитопения при пернициозной анемии, как правило, не сопровождается ге­моррагическим синдромом. Лишь в редких случаях наблюдаются явления кровоточи­вости.

Костномозговое кроветворение. Картина костномозгового кроветворения при перни­циозной анемии весьма динамична (рис. 43, а, б; табл. 21, 22).

В период обострения болезни костномозго­вой пунктат макроскопически представля­ется обильным, ярко-красным, что контра­стирует с бледным водянистым видом пери­ферической крови. Общее количество ядросодержащих элементов костного мозга (миелокариоцитов) повышено. Соотношение между лейкоцитами и эритробластами лейко/эритро вместо 3:1—4:1 в норме становится равным 1:2 и даже 1:3; следовательно, наб­людается абсолютное преобладание эритробластов.

 

 

Рис. 43. Кроветворение при пернициозной анемии.

а — костномозговой пунктат больного пернициозной ане­мией до лечения. Эритропоэз совершается по мегалобластическому типу; б — костномозговой пунктат того же больного на 4-й день лечения печеночным экстрактом (перорально). Эритропоэз совершается по макронормобластическому типу.

 

В тяжелых случаях, у нелеченых боль­ных, при пернициозной коме Эритропоэз полностью совершается по мегалобластическому типу. Встречаются и так называемые ретикуломегалобласты — клетки ре­тикулярного типа неправильной формы, с широкой бледно-голубой протоплазмой и ядром нежно-ячеистой структуры, распола­гающимся несколько эксцентрично. По-види­мому, мегалобласты при пернициозной ане­мии могут происходить как из гемоцитобластов (через стадию эритробластов), так и из ретикулярных клеток (возврат к эмбрио­нальному ангиобластическому эритропоэзу).

Количественные соотношения между мегалобластами различной степени зрелости (или различных «возрастов») весьма изменчивы. Преобладание в стернальном пунктате промегалобластов и базофильных мегалобластов создает картину «синего» костного мозга. Напротив, преобладание полностью гемоглобинизированных, оксифильных мегалобла­стов производит впечатление «красного» костного мозга.

Характерной особенностью клеток мегалобластического ряда является ранняя гемоглобинизация их цитоплазмы при сохранив­шейся еще нежной структуре ядра. Биологическая особенность мегалобластов заклю­чается в анаплазии, т.е. утрате клеткой присущей ей способности к нормальному, дифференцирующему развитию и конечному превращению в эритроцит. Лишь незначи­тельная часть мегалобластов вызревает до конечной стадии своего развития и превра­щается в безъядерные мегалоциты.

Табл. 21. Мегалобласты в костном мозгу при пернициозной анемии (цветное микрофото).

Табл. 22. Пернициозная анемия в выраженной стадии болезни (пунктат костного мозга).

Внизу на 7 часах — промиелоцит, на 5 часах — характерный гиперсегменто­ядерный нейтрофил. Все остальные клетки — мегалобласты в различных фазах развития, начиная от базофильного промегалобласта с нуклеолами (на 6 часах) и кончая ортохромным мегалобластом с пикнотическим ядром (на 11 часах). Среди мегалобластов митозы с образованием двух- и трехъ­ядерных клеток.

 

Клеточная анаплазия при злокачественном малокровии имеет черты общности с клеточ­ной анаплазией при злокачественных ново­образованиях и лейкозах. Морфологическое сходство с бластомными клетками особенно выступает в полиморфноядерных, «мон­струозных» мегалобластах. Сравнительное изучение морфологических и биологических особенностей мегалобластов при злокаче­ственном малокровии, гемоцитобластов при лейкозах и раковых клеток при злокаче­ственных новообразованиях привело нас к мысли о возможной общности патогенети­ческих механизмов при этих заболеваниях. Имеются основания думать, что и лейкозы, и злокачественные новообразования, подобно злокачественному малокровию, возникают в условиях создающегося в организме дефи­цита специфических факторов, необходимых для нормального развития клеток.

Мегалобласты являются морфологическим выражением своеобразной «дистрофии» крас­ной ядерной клетки, которой «не хватает» специфического фактора созревания — вита­мина В 12. Не все клетки красного ряда в одинаковой степени анаплазированы;-часть клеток представляется как бы в виде пере­ходных клеток между нормо- и мегалобластами; это так называемые макронормобласты. Эти клетки, представляющие осо­бые трудности для дифференцирования, обнаруживаются обычно в начальной стадии ремиссии. По мере прогрессирования ремис­сии на авансцену выступают нормобласты, а клетки мегалобластического ряда отсту­пают на задний план и совсем исчезают.

Лейкопоэз в период обострения харак­теризуется задержкой вызревания грануло­цитов и присутствием гигантских метамиелоцитов и полиморфноядерных нейтрофилов, размеры которых в 2 раза больше таковых нормальных нейтрофилов.

Аналогичные изменения — нарушение вы­зревания и выраженный полиморфизм ядер — отмечаются и в гигантских клетках костного мозга. Как в не­зрелых мегакариоцитах, так и в «перезре­лых», полиморфных формах процессы обра­зования и отшнуровки тромбоцитов наруше­ны. Мегалобластоз, полисегментоядерные нейтрофилы и изменения мегакариоцитов находятся в зависимости от одной и той же причины. Причина эта — недостаточность специфического гемопоэтического фактора — витамина B12.

Костномозговое кроветворение в стадии гематологической ремиссии, при отсутствии анемического синдрома, совершается по нор­мальному (нормобластическому) типу.

Повышенный распад эритроцитов, или эритрорексис, имеет место во всей ретикулогистиоцитарной системе, в том числе в самом костном мозге, где часть гемоглобинсодержащих эритромегалобластов подвергается процессу карио- и циторексиса, в результате которого образуются осколки эритроцитов — шизоциты. Последние частью поступают в кровь, частью захватываются фагоцитирующими ретикулярными клетками — ма­крофагами. Наряду с явлениями эритрофагии в органах находят значительные скопле­ния железосодержащего пигмента — гемосидерина, происходящего из гемоглобина разрушенных эритроцитов.

Повышенный распад эритроцитов не дает оснований относить пернициозную анемию к разряду гемолитических анемий (как это допускалось старыми авторами), так как эритрорексис, происходящий в самом кост­ном мозгу, обусловлен неполноценным кро­ветворением и носит вторичный характер.

Основными признаками повышенного рас­пада эритроцитов при пернициозной анемии являются желтушная окраска покровов и слизистых оболочек, увеличенная печень и селезенка, интенсивно окрашенная золоти­стая сыворотка крови с повышенным содер­жанием «непрямого» билирубина, постоянное присутствие уробилина в моче и плейохромия желчи и кала со значительным повы­шением содержания стеркобилина в кале.

Патологическая анатомия. Благодаря успе­хам современной терапии пернициозная ане­мия на секции в настоящее время встре­чается весьма редко. При вскрытии трупа бросается в глаза малокровие всех органов при сохранении жировой клетчатки. Отме­чается жировая инфильтрация миокарда («тигровое сердце»), почек, печени, в послед­ней обнаруживаются также центральные жировые некрозы долек.

В печени, селезенке, костном мозгу, лим­фатических узлах, особенно забрюшинных, определяется значительное отложение мел­козернистого желто-бурого пигмента — гемосидерина, дающего положительную реак­цию на железо. Гемосидероз более выражен в купферовых клетках по периферии печеночных долек, в селезенке же и костном мозгу гемосидероз выражен значительно менее, а иногда и совеем не имеет места (в противоположность тому, что наблюдается при истинных гемолитических анемиях). Много железа откладывается в извитых ка­нальцах почек.

Весьма характерны изменения со стороны органов пищеварения. Сосочки языка атрофичны. Аналогичные изменения можно наб­людать со стороны слизистой глотки и пи­щевода. В желудке обнаруживается атрофия слизистой и ее желез — анадения. Подобный атрофический процесс имеется и в кишеч­нике.

В центральной нервной системе, главным образом в задних и боковых столбах спин­ного мозга, отмечаются дегенеративные из­менения, обозначаемые как комбинирован­ный склероз или фуникулярный миелоз. Реже в спинном мозгу находятся ишемиче­ские очаги с некротическим размягчением нервной ткани. Описаны некрозы и очаги разрастания глии в коре головного мозга.

Типичным признаком пернициозной ане­мии является малиново-красный сочный костный мозг, резко контрастирующий с общей бледностью покровов и малокровием всех органов. Красный костный мозг обна­руживается не только в плоских костях и эпифизах трубчатых костей, но и в диафизах последних. Наряду с гиперплазией костного мозга отмечаются экстрамедуллярные очаги кроветворения (скопление эритробластов и мегалобластов) в селезеночной пульпе, пе­чени и лимфатических узлах. Ретикуло-гистиоцитарные элементы в кроветворных органах и экстрамедуллярных очагах крове­творения обнаруживают явления эритрофагоцитоза.

Возможность перехода пернициозной ане­мии в апластическое состояние, признавав­шаяся прежними авторами, в настоящее время отрицается. Секционные находки красного костного мозга свидетельствуют, что кроветворение сохраняется до послед­него момента жизни больного. Летальный исход наступает не вследствие анатомиче­ской аплазии органа кроветворения, а вслед­ствие того, что функционально неполноцен­ное мегалобластическое кроветворение не в состоянии обеспечить жизненно важные для организма процессы кислородного дыха­ния необходимым минимумом эритроцитов.

Этиология и патогенез. С тех пор как Biermer выделил «пернициозную» анемию в качестве самостоятельной болезни, внима­ние клиницистов и патологов привлек тот факт, что при этом заболевании постоянно наблюдается желудочная ахилия (оказав­шаяся, по данным последних лет, гистаминоустойчивой), а на секции обнаруживается атрофия слизистой желудка (anadenia ventriculi). Естественно, возникло стремление установить связь между состоянием пище­варительного тракта и развитием анемии.

Согласно современным представлениям, пернициозноанемический синдром следует рассматривать как прояв­ление эндогенного В12-авитаминоза.

Непосредственный механизм анемизации при болезни Аддисона—Бирмера заключа­ется в том, что в связи с дефицитом вита­мина В12 нарушается обмен нуклеопротеидов, что приводит к расстройству митотических процессов в кроветворных клетках, в частности в эритробластах костного мозга. Замедленный темп мегалобластического эритропоэза обусловливается как замедлением митотических процессов, так и сокращением числа самих митозов: вместо трех митозов, свойственных нормобластическому эритропоэзу, мегалобластический эритропоэз про­текает с одним митозом. Это означает, что в то время, как один пронормобласт проду­цирует 8 эритроцитов, один промегалобласт продуцирует всего 2 эритроцита.

Распад множества гемоглобинизированных мегалобластов, не успевших «обезъядриться» и превратиться в эритроциты, на­ряду с их замедленной дифференциацией («аборт эритропоэза») является основной причиной, приводящей к тому, что про­цессы кроветворения не компен­сируют процессов кроворазрушения и развивается малокровие, сопровож­дающееся повышенным накоплением неис­пользованных продуктов распада гемогло­бина.

Последнее подтверждается данными опре­деления кругооборота железа (при помощи радиоактивных изотопов), а также повышен­ной экскрецией кровяных пигментов — уробилина и др.

В связи с бесспорно установленной «дефи­цитной» эндогенно-авитаминозной природой пернициозной анемии коренному пересмотру подверглись господствовавшие прежде взгляды на значение повышенного распада эритроцитов при этой болезни.

Как известно, пернициозную анемию отно­сили к категории гемолитических анемий, а мегалобластический эритропоэз рассматри­вали как ответную реакцию костного мозга на повышенный распад эритроцитов. Однако гемолитическая теория не получила под­тверждения ни в эксперименте, ни в клини­ке, ни в лечебной практике. Ни одному экс­периментатору не удалось получить карти­ны пернициозной анемии при отравлении животных гемолитическим ядром. Анемии гемолитического типа ни в эксперименте, ни в клинике не сопровождаются мегалобластической реакцией костного мозга. Наконец, попытки воздействовать на пернициозную анемию путем спленэктомии, чтобы умень­шить распад эритроцитов, тоже не увенча­лись успехом.

Повышенная экскреция пигментов при пернициозной анемии объясняется не столь­ко разрушением новообразованных эритро­цитов в циркулирующей крови, сколько рас­падом гемоглобинсодержащих мегалобластов и мегалоцитов еще до их выхода в периферическую кровь, т.е. в костном мозгу и очагах экстрамедуллярного кроветворе­ния. Это предположение подтверждается обнаруженным нами фактом повышенного эритрофагоцитоза в костном мозгу больных пернициозной анемией. Отмечаемое в период рецидива пернициозной анемии повышен­ное содержание железа в сыворотке крови объясняется в основном нарушенной утилизацией железа, так как в период ре­миссии содержание железа крови возвраща­ется к нормальным цифрам.

 

 

Помимо повышенного отложения в тканях железосодержащего пигмента — гемосидерина и повышенного содержания в крови, дуоденальном соке, моче и кале безжелезистых пигментов (билирубина, уробилина), у больных пернициозной анемией в сыво­ротке крови, моче и костном мозгу обнару­живается повышенное количество порфирина и небольшие количества гематина. Порфиринемия и гематинемия объясняются недо­статочной утилизацией кровяных пигментов кроветворными органами, в результате чего эти пигменты циркулируют в крови и вы­деляются из организма с мочой.

Мегалобласты (мегалоциты) при перни­циозной анемии, так же как и эмбриональ­ные мегалобласты (мегалоциты), чрезвычай­но богаты порфирином и не могут быть пол­ноценными переносчиками кислорода в та­кой степени, как нормальные эритроциты. Этому выводу отвечает установленный факт повышенного потребления кислорода мегалобластическим костным мозгом.

Общепризнанная современной гематоло­гией и клиникой В12-авитаминозная теория генеза пернициозной анемии не исключает роли способствующих развитию анемии до­полнительных факторов, в частности каче­ственной неполноценности макромегалоцитов и их «осколков» — пойкилоцитов, шизоцитов и «недолговечности» их пребывания в периферической крови. Согласно наблюде­ниям ряда авторов, 50% эритроцитов, пере­литых от больного пернициозной анемией здоровому реципиенту, пребывают в крови последнего от 10—12 до 18—30 дней. Макси­мальная продолжительность жизни эритро­цитов в период обострения пернициозной анемии составляет от 27 до 75 дней, следова­тельно, в 2—4 раза меньше нормальной. На­конец, некоторое (отнюдь не первостепенное) значение имеют и слабо выраженные гемо­литические свойства плазмы больных пер­нициозной анемией, доказываемые наблюде­ниями над эритроцитами здоровых доноров, перелитыми больным пернициозной анемией и подвергшимися ускоренному распаду в крови реципиентов (Hamilton с сотрудни­ками, Ю. М. Бала).

Патогенез фуникулярного миелоза, как и пернициозноанемического синд­рома, связан с атрофическими изменениями слизистой желудка, ведущими к дефициту витаминного комплекса В.

Клинические наблюдения, установившие благоприятный эффект применения витами­на В12 в лечении фуникулярного миелоза, позволяют признать нервный синдром при болезни Бирмера (наряду с анемическим синдромом) проявлением В12-витаминной недостаточности организма.

Вопрос об этиологии болезни Аддисона—Бирмера до настоящего времени следует считать еще неразрешенным.

Согласно современным взглядам, болезнь Аддисона—Бирмера представляет собой за­болевание, характеризующееся врожденной неполноценностью железистого аппарата фундального отдела желудка, что выявля­ется с возрастом в виде преждевременной инволюции желез, продуцирующих гастромукопротеин, необходимый для ассимиляции витамина В12.

Речь идет не об атрофичесском гастрите (gastritis atrophicans), а о гастрической атро­фии (atrophia gastrica). Морфологическим суб­стратом этого своеобразного дистрофического процесса является гнездная, редко диффуз­ная атрофия, поражающая главным образом фундальные железы дна желудка (anadenia ventriculi). Указанные изменения, создающие известные еще патологоанатомам прошлого века «перламутровые пятна», обнаружива­ются прижизненно при гастроскопическом исследовании (см. выше) или путем биопсии слизистой желудка.

Заслуживает внимания выдвинутая рядом авторов (Taylor, 1959; Roitt и сотрудники, 1964) концепция об аутоиммунном генезе гастрической атрофии при пернициозной анемии. В пользу этой концепции свидетель­ствует обнаружение в сыворотке крови у большинства больных пернициозной ане­мией специфических, временно исчезающих под влиянием кортикостероидов антител по отношению к париетальным и главным клет­кам желудочных желез, а также данные иммунофлюоресценции, показавшие наличие антител, фиксированных в цитоплазме обкладочных клеток.

Полагают, что аутоантитела по отношению к желудочным клеткам играют патогенети­ческую роль в развитии атрофии слизистой желудка и последующих нарушений ее се­креторной функции.

Путем микроскопического исследования биопсированной слизистой желудка в по­следней была обнаружена значительная лимфоидная инфильтрация, что рассматри­вается как доказательство участия иммунокомпетентных клеток в развязывании органоспецифического аутоиммунного воспали­тельного процесса с последующей атрофией слизистой желудка.

В этом плане заслуживает внимание ча­стота сочетаний характерной для перни­циозной анемии Бирмера гистологической картины атрофии и лимфоидной инфильтра­ции слизистой желудка с лимфоидным тиреоидитом Хашимото. Более того, у умер­ших больных анемией Бирмера нередко обнаруживаются (на аутопсии) признаки тиреоидита.

В пользу иммунологической общности анемии Бирмера и тиреоидита Хашимото го­ворит факт обнаружения антитиреоидных антител в крови больных анемией Бирмера, с другой стороны, антител против обкладочных клеток слизистой желудка у больных с поражением щитовидной железы. По дан­ным Irvine и соавторов (1965), антитела про­тив обкладочных клеток желудка обнару­живаются у 25% больных тиреоидитом Ха­шимото (противотиреоидные антитела у этих же больных обнаруживаются в 70% случаев).

Представляют интерес и результаты ис­следований родных больных анемией Бир­мера: по данным различных авторов, анти­тела против обкладочных клеток слизистой желудка и против клеток щитовидной желе­зы, равно как нарушение секреторной и адсорбционной (по отношению к витамину В 12) функции желудка, отмечаются не мень­ше чем у 20% родных больных пернициоз­ной анемией Бирмера.

Согласно новейшим исследованиям, прове­денным с помощью радиодиффузионного ме­тода на 19 больных пернициозной анемией, группой американских исследователей было установлено существование в сыворотке крови у всех больных антител, либо «бло­кирующих» внутренний фактор, либо связы­вающих как внутренний фактор (ВФ), так и комплекс ВФ+В12.

По данным ряда авторов (Ardeman a. Chanarin, 1963, и др.), противо-ВФ-антитела обнаруживаются в гамма-глобулиновой фракции (IgG) сыворотки крови у 50—65% больных В12-дефицитной анемией.

Противо-ВФ-антитела обнаружены также в желудочном соке и слюне больных ане­мией Бирмера.

Антитела обнаруживаются и в крови мла­денцев (до 3-недельного возраста), родив­шихся от больных пернициозной анемией матерей, содержавших в крови анти-ВФ-антитела.

При детских формах В12-дефицитных ане­мий, протекающих с сохранной слизистой желудка, но с нарушенной продукцией внутреннего фактора (см. ниже), антитела по отношению к последнему (противо-ВФ-антитела) обнаруживаются примерно в 40% случаев.

 Не обнаруживаются антитела при детской пернициозной анемии, возникающей в связи с нарушенной абсорбцией витамина В 12 на уровне кишечника.

В свете изложенных выше данных глубо­кий патогенез B12 дефицитной анемии Бирмера представляется в виде аутоиммунного конфликта.

Схематически возникновение нейроанемического (В12-дефицитного) синдрома при болезни Аддисона—Бирмера можно предста­вить следующим образом.

 

 

Особого рассмотрения требует вопрос о взаимоотношениях пернициозной анемии и рака желудка. Этот вопрос издавна привлекал к себе внимание иссле­дователей. Уже со времени первых описаний злокачественного малокровия было известно, что это заболевание нередко сочетается со злокачественными новообразованиями же­лудка.

По данным статистики США (цит. Wintrobe), рак желудка встречается у 12,3% (в 36 случаях из 293) умерших от злокаче­ственного малокровия в возрасте старше 45 лет. По сводным данным, собранным А. В. Мельниковым и Н. С. Тимофеевым, ча­стота рака желудка у больных злокаче­ственным малокровием, установленная на основе клинико-рентгенологических и сек­ционных материалов, составляет 2,5%, т.е. примерно в 8 раз больше, чем среди населе­ния в целом (0,3%). Частота рака желудка у больных пернициозной анемией, по дан­ным тех же авторов, в 2—4 раза превосходит таковую рака желудка у лиц соответствую­щих возрастов, не страдающих анемией.

Обращает на себя внимание учащение слу­чаев рака желудка у больных пернициозной анемией в последние годы, что следует объяснить удлинением жизни больных (в связи с эффективной Bia-терапией) и про­грессирующей перестройкой слизистой же­лудка. В большинстве случаев это больные пернициозной анемией, заболевающие раком желудка. Не следует, однако, упускать из виду и возможность того, что рак желудка сам по себе иногда дает картину пернициоз­ной анемии. При этом необязательно, как предполагали некоторые авторы, чтобы рак поразил именно фундальный отдел желудка, хотя локализация опухоли в этом отделе имеет безусловно «отягощающее» значение. По данным С. А. Рейнберга, из 20 больных с сочетанием рака желудка и пернициозной анемии только у 4 опухоль локализовалась в кардиальном и субкардиальном отделах; у 5 была обнаружена опухоль в антральном отделе, у 11 — в теле желудка. Пернициозноанемическая картина крови может раз­виться при любой локализации рака желуд­ка, сопровождающейся диффузной атрофией слизистой с вовлечением в процесс желез дна желудка. Известны случаи, когда раз­вившаяся пернициозноанемическая картина крови являлась единственным симптомом рака желудка (подобный случай описан нами)¹.

Признаками, подозрительными в смысле развития раковой опухоли желудка у боль­ного пернициозной анемией, следует считать, во-первых, изменение типа малокровия с гиперхромного на нормогипохромный, во-вторых, развивающуюся у больного рефрактерность к терапии витамином B12, в-третьих, появление новых симптомов, нехарактерных для пернициозной анемии как таковой: исчезновение аппетита, похудание. Появле­ние указанных симптомов обязывает врача незамедлительно исследовать больного в на­правлении возможной бластомы желудка.

Следует подчеркнуть, что даже отрица­тельный результат рентгенологического исследования желудка не может служить гарантией отсутствия опухоли.

Поэтому при наличии даже одних клинико-гематологических симптомов, внушающих обоснованные подозрения на развитие бла­стомы, необходимо считать показанным опе­ративное вмешательство — пробную лапаро­томию.

Прогноз. Печеночная терапия, предложен­ная в 1926 г., и современное лечение вита­мином В i2 в корне изменили течение болез­ни, утратившей свою «злокачественность». Теперь летальный исход злокачественного малокровия, наступающий при явлениях кислородного голодания организма (аноксии) в состоянии комы, представляет большую редкость. Хотя не все симптомы болезни исчезают во время ремиссии, тем не менее стойкая кровяная ремиссия, наступающая в результате систематического приема анти­анемических препаратов, фактически равно­сильна практическому выздоровлению. Из­вестны случаи полного и окончательного вы­здоровления, особенно тех больных, у кото­рых еще не успел развиться нервный синдром.

Лечение. Впервые Minot и Murphy (1926) сообщили об излечении 45 больных злока­чественным малокровием при помощи спе­циальной диеты с богатым содержанием сы­рой телячьей печени. Наиболее активной оказалась нежирная телячья печень, пропу­щенная дважды через мясорубку и назна­чаемая больному по 200 г в день за 2 часа до приема пищи.

Большим достижением в терапии пернициозной анемии явилось изготовление эффективных пече­ночных экстрактов. Из парентерально вводимых экстрактов печени наибольшей известностью поль­зовался советский камполон, добываемый из печени рогатого скота и выпускаемый в ампулах по 2 мл. В связи с сообщениями об антианемиче­ской роли кобальта были созданы печеночные кон­центраты, обогащенные кобальтом. Подобный со­ветский препарат — антианемин — был с успе­хом применен в отечественных клиниках для ле­чения больных пернициозной анемией. Дозировка антианемина — от 2 до 4 мл в мышцу ежедневно до получения гематологической ремиссии. Прак­тика показала, что однократное введение массив­ной дозы камполона в 12—20 мл (так называемый «камполоновый удар») равносильно по эффекту полному курсу инъекций того же препарата по 2 мл ежедневно.

По данным современных исследований, специфичность действия печеночных препа­ратов при пернициозной анемии обусловлена содержанием в них витамина кроветворения (В12). Поэтому основой стандартизации анти­анемических препаратов служит количе­ственное содержание витамина B12 в микро­граммах или гаммах на 1 мл. Камполон раз­личных серий содержит от 1,3 до 6 мкг/мл, антианемин — 0,6 мкг/мл витамина B12.

В связи с получением синтетической фолиевой кислоты последняя была ис­пользована для лечения пернициозной ане­мии. Назначаемая per os или парентерально в дозе 30—60 мг и больше (максимально до 120—150 мг pro die), фолиевая кислота вы­зывает у больного пернициозной анемией быстрое наступление ремиссии. Однако отри­цательное свойство фолиевой кислоты за­ключается в том, что она приводит к повы­шенному расходованию тканевого витамина B12. По некоторым данным, фолиевая кис­лота не предотвращает развития фуникулярного миелоза, а при длительном приме­нении даже способствует ему. Поэтому фо­лиевая кислота при анемии Аддисона—Бирмера не получила применения.

В настоящее время в связи с введением в широкую практику витамина В12 указан­ные выше средства в лечении пернициозной анемии, применявшиеся на протяжении 25 лет (1925—1950), утратили свое значение.

Наилучший патогенетический эффект при лечении пернициозной анемии достигается от парентерального (внутримышечного, под­кожного) применения витамина B12. Следует различать терапию насыщения, или «ударную терапию», проводимую в пе­риод обострения, и «терапию поддер­жания», проводимую в период ремиссии.

Терапия насыщения. Первоначально, исходя из суточной потребности человека в витамине B12, определявшейся в 2—3 мкг, было предложено вводить сравнительно ма­лые дозы витамина B12 — по 15 g ежедневно или по 30 g через 1—2 дня. При этом счи­тали, что введение больших доз нецелесооб­разно ввиду того, что большая часть полу­ченного сверх 30 g витамина В12 выводится из организма с мочой. Последующими иссле­дованиями, однако, было показано, что В12-связывающая емкость плазмы (завися­щая в основном от содержания a₁-глобулина) и степень утилизации витамина B12 варьируют в зависимости от потребностей организма в витамине B12, иначе говоря, от степени дефицита витамина B12 в тканях. Нормальное содержание витамина B12 в по­следних, по данным Ungley, составляет 1000—2000 g (0,1—0,2 г), из которых поло­вина приходится на долю печени.

По данным Mollin и Ross, при выраженной В12-недостаточности организма, проявляю­щейся клинически картиной фуникулярного миелоза, после инъекции 1000 g витамина B12 в организме удерживается 200—300 g.

Клинический опыт показал, что хотя ма­лые дозы витамина B12 практически приво­дят к клиническому улучшению и восста­новлению нормальных (или близких к нор­мальным) показателей крови, все же они не­достаточны для восстановления тканевых резервов витамина B12. Недонасыщенностъ организма витамином B12 проявляется как в известной неполноценности клинической и гематологической ремиссии (сохранение остаточных явлений глоссита и особенно не­врологических явлений, макроцитоз эритро­цитов), так и в наклонности к ранним реци­дивам болезни. В силу указанных выше причин применение малых доз витамина B12 признано нецелесообразным. С целью ликви­дации В12-витаминного дефицита в период обострения пернициозной анемии в настоя­щее время предложено применять средние— 100—200 g и большие — 500—1000 g — дозы витамина B12.

Практически в качестве схемы при обо­стрении пернициозной анемии можно реко­мендовать инъекции витамина B12 по 100— 200 g ежедневно в течение первой недели (до наступления ретикулоцитарного криза) и в дальнейшем через день до наступления гематологической ремиссии. В среднем при продолжительности курса лечения 3—4 не­дели курсовая доза витамина B12 составляет 1500—3000 g.

При фуникулярном миелозе показаны бо­лее массивные (ударные) дозы витамина B12 — по 500—1000 g ежедневно или через день в течение 10 дней, а в дальнейшем 1—2 раза в неделю до получения стойкого тера­певтического эффекта — исчезновения всех неврологических симптомов.

Положительные результаты — выражен­ное улучшение у 11 из 12 больных фуникулярным миелозом (причем у 8 больных с восстановлением трудоспособности) — по­лучены Л. И. Яворковским при эндолюбальном введении витамина B12 в дозе 15—200 мкг с интервалами в 4—10 дней, всего на курс лечения до 840 мкг. Учитывая возможность возникновения осложнений, вплоть до выра­женного менингеального синдрома (головная боль, тошнота, ригидность затылка, повыше­ние температуры), следует ограничивать по­казание к эндолюбальному введению вита­мина B12 исключительно тяжелыми случая­ми фуникулярного миелоза. Применявшиеся в недавнем прошлом другие методы лечения фуникулярного миелоза: диатермия позво­ночника, сырой свиной желудок в больших дозах (по 300—400 г в день), витамин B1 по 50—100 мг в день — в настоящее время утратили свое значение, за исключением ви­тамина B1, рекомендуемого при неврологи­ческих расстройствах, особенно при так на­зываемой полиневритической форме.

Продолжительность курса лечения вита­мином B12 при фуникулярном миелозе со­ставляет обычно 2 месяца. Курсовая доза витамина B12 — от 10000 до 25000 g.

Chevallier рекомендовал для получения стойкой ремиссии проводить длительное ле­чение витамином B12 в массивных дозах (по 500—1000 g в день) до получения наивысших показателей красной крови (гемоглобин — 100 единиц, эритроциты — свыше 5000000).

В связи с длительным применением мас­сивных доз витамина B12 возникает вопрос о возможности гипервитаминоза B12. Этот вопрос решается отрицательно ввиду бы­строго выведения витамина B12 из организ­ма. Накопленный богатый клинический опыт подтверждает практическое отсутствие при­знаков перенасыщения организма витамином B12 даже при длительном его применении.

Пероральное применение витамина B12 эффективно в сочетании с одновременным приемом желудочного антианемического фактора — гастромукопротеина. Получены благоприятные результаты лечения больных пернициозной анемией путем применения внутрь таблетизированных препаратов, со­держащих витамин B12 в сочетании с гастромукопротеином.

В частности, положительные результаты отмечены при использовании отечественного препарата муковит (препарат выпускался в таблетках, содержащих 0,2 г гастромуко­протеина из слизистой оболочки пилорического отдела сниного желудка и 200 или 500 мкг витамина B12).

В последние годы появились сообщения о положительных результатах лечения боль­ных пернициозной анемией витамином B12, назначаемым перорально в дозе не менее 300 g в день без внутреннего фактора. При этом можно рассчитывать на то, что всасы­вание даже 10% введенного витамина B12, т. е. примерно 30 g, вполне достаточно для того, чтобы обеспечить наступление гемато­логической ремиссии.

Предложено также вводить витамин B12 и другими путями: сублингвально и интраназально — в виде капель или путем распы­ления — в дозе 100—200 мкг ежедневно до наступления гематологической ремиссии с последующей поддерживающей терапией 1—3 раза в неделю.

По нашим наблюдениям, трансформация кроветворения наступает в первые же 24 ча­са после инъекции витамина B12, а оконча­тельная нормализация костномозгового кро­ветворения завершается спустя 48—72 часа после введения витамина B12.

Возможность трансформации мегалобластического типа кроветворения в нормобластический решается в свете унитарной тео­рии с точки зрения генеза эритробластов того и другого типа из единой родоначальной клетки. В результате наступающего насы­щения костного мозга «фактором созревания эритроцитов» (витамин B12, фолиновая кис­лота) изменяется направленность развития базофильных эритробластов. Последние в процессе дифференцирующего деления пре­вращаются в клетки нормобластического ряда.

Уже через 24 часа после инъекции вита­мина B12 происходят радикальные сдвиги в кроветворении, выражающиеся в массовом делении базофильных эритробластов и мегалобластов с дифференциацией последних в новые формы эритробластов — преимуще­ственно мезо- и микрогенерации. Единствен­ным признаком, указывающим на «мегалобластическое прошлое» этих клеток, явля­ется диспропорция между высокой степенью гемоглобинизации цитоплазмы и сохранив­шим еще свою рыхлую структуру ядром. По мере созревания клетки диссоциация в раз­витии ядра и цитоплазмы сглаживается. Чем ближе клетка к окончательному созре­ванию, тем больше она приближается к нормобласту. Дальнейшее развитие этих кле­ток — их обезъядривание, окончательная гемоглобинизация и превращение в эритроциты — совершается по нормобластическому типу, в ускоренном темпе.

Со стороны гранулопоэза наблюдается усиленная регенерация гранулоцитов, осо­бенно эозинофилов, среди которых отмеча­ется резкий сдвиг влево с появлением зна­чительного количества эозинофильных промиелоцитов и миелоцитов. Напротив, среди нейтрофилов отмечается сдвиг вправо с абсо­лютным преобладанием зрелых форм. Наи­более важным является исчезновение харак­терных для пернициозной анемии полисег­ментоядерных нейтрофилов. В этот же пе­риод наблюдается восстановление нормаль­ной морфофизиологии гигантских клеток костного мозга и нормального процесса обра­зования тромбоцитов.

Ретикулоцитарный криз наступает на 5—6-й день.

Гематологическая ремиссия определяется следующими показателями: 1) наступление ретикулоцитарной реакции; 2) нормализация костномозгового кроветворения; 3) нормали­зация периферической крови; 4) восстанов­ление нормального содержания витамина B12 в крови.

Ретикулоцитарная реакция, выражаемая графически в виде кривой, в свою очередь зависит от степени анемии (она обратно пропорциональна исходному количеству эритро­цитов) и быстроты ответной реакции кост­ного мозга. Чем быстрее происходит подъем кривой, тем медленнее ее спадение, преры­ваемое иногда вторым подъемом (в особен­ности при нерегулярном лечении).

 

Isaacs и Friedeman предложили формулу, по ко­торой в каждом отдельном случае можно вычис­лить ожидаемый под влиянием лечения макси­мальный процент ретикулоцитов:

где R — ожидаемый максимальный процент рети­кулоцитов; En — исходное количество эритроцитов в миллионах.

Пример. Количество эритроцитов в день на­чала терапии равнялось 2 500 000.

 

Непосредственный эффект терапии вита­мином B12 в смысле пополнения перифери­ческой крови вновь образованными эритро­цитами начинает сказываться лишь с 5—6-го дня после введения антианемического пре­парата. Процент гемоглобина возрастает медленнее, чем количество эритроцитов, по­этому цветной показатель в стадии ремиссии обычно снижается и становится меньше еди­ницы (рис. 44). Параллельно с прекращением мегалобластического эритропоэза и восста­новлением нормальной картины крови убы­вают и симптомы повышенного распада эри­троцитов: исчезает желтушность покровов, печень и селезенка сокращаются до нор­мальных размеров, снижается количество пигментов в сыворотке крови, желчи, моче и кале.

 

 

 

Рис. 44. Динамика показателей крови под воздей­ствием витамина B12.

 

 Клиническая ремиссия выражается в ис­чезновении всех патологических симптомов, включая анемические, диспепсические, нев­рологические и глазные. Исключение состав­ляет гистаминоустойчивая ахилия, которая обычно сохраняется и в период ремиссии.

Улучшение общего состояния: прилив сил, исчезновение поносов, падение температу­ры — наступает обычно раньше исчезно­вения анемических симптомов. Несколько медленнее ликвидируется глоссит. В редких случаях отмечается и восстановление желу­дочной секреции. До некоторой степени уменьшаются нервные явления: исчезают парестезии и даже атаксия, восстанавлива­ется глубокая чувствительность, улучшается состояние психики. При тяжелых формах нервные явления малообратимы, что связано с дегенеративными изменениями нервной ткани. Эффективность терапии витамином B12 имеет известный предел, по достижении которого рост количественных показателей крови прекращается. Благодаря более бы­строму росту количества эритроцитов по сравнению с повышением гемоглобина цвет­ной показатель снижается до 0,9—0,8, а иногда и ниже, анемия приобретает гипохромный характер. Создается впечатление, что терапия витамином B12, способствуя максимальному использованию железа для построения гемоглобина эритроцитов, приво­дит к израсходованию его запасов в орга­низме. Развитию гипохромной анемии в этом периоде благоприятствует и пониженное усвоение пищевого железа вследствие ахи­лии. Поэтому в данный период болезни це­лесообразно перейти к лечению препаратами железа — Ferrum hydrogenio reductum по 3 г в день (обязательно запивать соляной кисло­той) или гемостимулина. Показанием к на­значению железа больным пернициозной анемией может служить снижение железа плазмы с повышенных (до 200—300 g%) в период обострения цифр до субнормальных в период ремиссии. Показателем полезного действия железа в этот период является по­вышение утилизации радиоактивного железа (Fe⁵⁹) с 20—40% (перед лечением) до нормы (после лечения витамином B12).

Вопрос о применении гемотрансфузий при пернициозной анемии в каждом случае решается согласно показаниям. Безу­словным показанием является пернициозная кома, представляющая угрозу жизни боль­ного вследствие нарастающей гипоксемии.

Несмотря на блестящие достижения в ле­чении пернициозной анемии, проблема окон­чательного ее излечения до сих пор остается неразрешенной. Даже в стадии ремиссии при нормальных показателях крови можно обна­ружить характерные изменения эритроцитов (анизо-пойкилоцитоз, единичные макроциты) и сдвиг нейтрофилов вправо. Исследова­ние желудочного сока выявляет в большей части случаев перманентную ахилию. Изме­нения со стороны нервной системы могут прогрессировать даже при отсутствии анемии.

С прекращением введения витамина B12 (в той или иной форме) возникает угроза ре­цидива болезни. Клинические наблюдения показывают, что рецидивы болезни возни­кают обычно в срок от 3 до 8 месяцев после прекращения лечения.

В редких случаях рецидивы болезни бы­вают через несколько лет. Так, у наблюдав­шейся нами больной 60 лет рецидив насту­пил только через 7 (!) лет со времени пол­ного прекращения приема витамина В12.

Терапия поддерживания заключа­ется в назначении профилактического (противорецидивного) приема витамина B12. При этом следует исходить из того, что суточная потребность в нем человека составляет, по наблюдениям разных авторов, от 3 до 5 g. На основании этих данных можно рекомендо­вать с целью профилактики рецидива перни­циозной анемии вводить больному 2—3 раза в месяц по 100 g или еженедельно по 50 g витамина B12 в виде инъекций.

В качестве поддерживающей терапии в со­стоянии полной клинической и гематологи­ческой ремиссии и для профилактики реци­дивов могут быть рекомендованы также пре­параты перорального действия — муковит с наличием или без внутреннего фактора (см. выше).

Профилактика. Профилактика обострений пернициозной анемии сводится к системати­ческому введению витамина B12. Сроки и дозировки устанавливаются индивидуально (см. выше).

Учитывая возрастные особенности (обычно пожилой возраст больных), а также суще­ствующий патоморфологический субстрат болезни — атрофический гастрит, рассматри­ваемый как преканкрозное состояние, необ­ходимо проявлять по отношению к каждому больному пернициозной анемией разумную (не чрезмерную!) онкологическую насторо­женность. Больные пернициозной анемией подлежат диспансерному наблюдению с обя­зательным контролем крови и рентгеновским исследованием желудочно-кишечного тракта не реже одного раза в год (при наличии по­дозрений — чаще).

 

 ПЕРНИЦИОЗНЫЕ (В₁₂-ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНЫЕ) АНЕМИИ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА

 

Пернициозно-анемический синдром в детском возрасте встречается весьма редко.

Анализ литературного материала и соб­ственных наблюдений позволяет выделить следующие формы пернициозных (В12-фолиеводефицитных) анемий детского возраста.

1. Нутритивная мегалобластная анемия детей раннего (грудного) возраста. Встречается главным образом у недоношенных детей и у детей, находив­шихся на искусственном вскармливании, в частности козьим молоком или молочным порошком.

2. Классическая (типа Аддисона—Бирмера) В12-дефицитная ане­мия. Характеризуется всеми особенностями, свойственными пернициозной анемии взрос­лых. Патогенез анемии связывается с атро­фией слизистой желудка, сопровождающейся полным отсутствием «внутреннего» фактора наряду с гистаминоустойчивой ахлоргидрией. Анемия возникает чаще у детей старшего возраста.

3. Ювенильная В12-дефицитная анемия. Возникает в связи с функциональ­ной недостаточностью фундальных желез, вырабатывающих гландулярный мукопротеин, при анатомически нормальной слизи­стой желудка и сохраненной секреции соля­ной кислоты. Анемия носит обратимый ха­рактер. Ее возникновение связывают с мо­ментами аутоиммунного характера — выра­боткой антител по отношению к внутреннему фактору.

4. Семейная В12-дефицитная ане­мия детского возраста с сохранен­ным внутренним фактором и про­теинурией (болезнь Ольги Имерслунд). Эта форма описана впервые О. Imerslund у 10 детей (1950) под названием «Familial vitamini B12 malabsorption».

Хроническая мегалобластная анемия с про­теинурией у детей, обозначаемая как эссенциальная эпителиопатия с синдромом мегалобластной анемии (С. В. Левицкая и сотруд­ники, 1962), проявляется обычно уже на 1—2-м году жизни, хотя описаны случаи бо­лее позднего возникновения болезни (в 5— 11 лет). Заболевание, так же как и пернициозная анемия, протекает циклически, от­личаясь от последней сохраненной секрецией желудочного сока, содержащего свободную соляную кислоту и активный внутренний фактор (определяемый пробой Шиллинга).

У больных детей обычно обнаруживают уве­личение печени, реже селезенки и лимфати­ческих узлов.

Описаны в 25 % случаев (Revol и соавторы, 1966) спинальные нарушения.

Картина крови и особенно костномозгового пунктата (табл. 23) напоминает картину кро­ви и цитологию костномозгового пунктата при пернициозной анемии, т. е. наблюдается: 1) прогрессирующая анемия гипер- и нормохромного типа с гиперсидеремией, макроанизоцитоз, мегалоцитоз, полихромазия, анизохромия эритроцитов, относительная ретикулоцитопения (0,4—0,5%); 2) лейкопения с относительным лимфоцитозом, полисегмен­тация ядер нейтрофилов, гигантские нейтро­филы; 3) в костном мозгу — резко выражен­ный мегалобластический тип кроветворения; гранулоцитарный росток костного мозга резко угнетен.

Морфологически мегалобластная природа клеток резко подчеркнута, притом преобла­дают клетки с выраженной диссоциацией в развитии ядра и цитоплазмы (при наличии ядра характерной мегалобластной структуры цитоплазма в большинстве клеток ортохромная или полихроматофильная).

Многие мегалобласты демонстрируют фе­номен клеточной анаплазии («монструозные» мегалобласты).

Содержатся в достаточном проценте и так называемые «синие» мегалобласты и ретикуломегалобласты; нормобластический эритропоэз в период обострения болезни редуци­рован.

Введение витамина B12 в дозе 200—300 у уже на 3-й день дает нормобластическую трансформацию костного мозга с подъемом ретикулоцитов до 13—15% к 9—10-му дню.

Как и при пернициозной анемии, и при эритромиелозе, неполноценные мегалобластные элементы в стадии законченной гемоглобинизации подвергаются массивной де­струкции, вследствие чего развивается гемо­литическая желтуха с непрямой билирубинемией.

Содержание витамина B12 в сыворотке крови резко понижено.

В случае, описанном С. В. Левицкой, витамин B12 в сыворотке крови не был обнаружен (!), после же введения 1400 g витамина B12 (в течение 6 дней) в крови определялось до 405 мкг/мл витами­на Bl2.

В другом случае, у наблюдавшейся нами 6-лет­ней девочки с типичной болезнью Имерслунд (про­теинурия с трехмесячного возраста, мегалобластная анемия при сохраненной желудочной секреции, благоприятный эффект лечения витамином Biz), содержание витамина B12 в плазме крови до лече­ния составляло всего 48 мкг/мл.

 

Табл. 23. Болезнь Имерслунд (универсальная эпителиопатия). Кар­тина пунктата костного мозга, совершенно напоминающая пернициозноанемический костный мозг.

 

Из других признаков болезни Имерслунд следует указать на атрофию слизистой языка, сухость кож­ных покровов, их шелушение (на ладонях — круп­нопластинчатого характера), частые опрелости. При гистологическом и гистохимическом исследовании биопсированной кожи обнаружены явления гипер­кератоза, очаговая гиперплазия зернистого слоя с истончением, а местами с атрофией эпидермиса, склероз дермы с образованием отдельных инфиль­тратов.

У больных отмечается также своеобразная рецидивирующая пневмония с выраженной эпителиопатией, характеризующейся резкой десквамацией эпителия бронхов, альвеол и плевры. Своеобразная системная эпителиопа­тия сказывается также в поражении почек— стойкой протеинурии, генез которой связы­вается со своеобразным тубулярным нефро­зом — поражением эпителия проксималь­ного отдела почечных канальцев, сопровож­дающимся нарушением их реабсорбционной функции по отношению к белковым молеку­лам (по типу синдрома Фанкони).

С. В. Левицкая с сотрудниками при электронно-микроскопическом изучении биопсированной почки установили изменение щеточной каемки эпите­лиальных клеток канальцев, состоящей из сходных по величине и форме цилиндрических отростков цитоплазмы, обращенных в просвет канальцев и участвующих в реабсорбции; повышение осмиефильности и гомогенизации многих митохондрий с появлением крупных вакуолей и мелких осмиефильных гранул в цитоплазме.

Патогенез. Развитие анемии пернициозного типа при болезни Имерслунд связывают с диффузной эпителиопатией кишечника и выпадением его абсорбционной функции по отношению к витамину B12 вследствие врож­денного отсутствия в клетках кишечника специфического белка — акцептора витами­на B12.

Клиническим доказательством данной концепции может служить терапевтический эффект, полученный Colle, Greenberg и Krivit (1961) у девочки 2 лет, больной мегалобластной анемией, при пероральном введении витамина B12 вместе с кишечным соком здоро­вого человека (в то время как пероральный прием витамина B12 вместе с внутренним фактором оказался неэффективным).

Заболевание носит врожденный семейный характер.

Возможность генетической аутосомной пе­редачи по рецессивному типу требует еще доказательств.

Лечение. Проводится по тем же принци­пам, что и лечение пернициозной анемии взрослых.

Однако следует учитывать у детей и ди­строфическую симптоматику, которая не столь легко поддается полному устранению, хотя репарация крови бывает полной.

В ответ на введение витамина B12 насту­пает быстрая клиническая и гематологиче­ская ремиссия, кроветворение нормализуется и исчезают клинические симптомы, однако требуется дальнейшая поддерживающая те­рапия, так как прекращение введения вита­мина B12 влечет за собой через 3—6 месяцев спонтанный рецидив болезни.

Врожденная мегалобластная ане­мия при наследственной орото­ацидурии. Наряду с классическими фор­мами мегалобластной анемии B12- и фолиеводефицитного генеза, в последние годы описа­ны единичные случаи врожденной мегало­бластной анемии, наблюдаемой в раннем дет­ском возрасте в связи с наследственными нарушениями метаболизма пиримидинов, в частности оротовой кислоты.

Оротовая кислота [син. урацилкарбоновая кислота (C₅H₄N₂О₄)], выделенная первоначально из сыворотки коровьего мо­лока, а затем из печени и дрожжей, явля­ется предшественником пиримидиновых оснований, участвующих в синтезе нуклеопротеидов.

Впервые врожденная мегалобластная ане­мия в сочетании с массивной оротоацидурией была описана Huguley и Bain (1960) у трехмесячного мальчика. Анемия оказа­лась рефрактерной к фолиевой кислоте, ви­таминам B12 и B6 и законичалсь летальным исходом.

Аналогичное заболевание, также у маль­чика трехмесячного возраста, но с благо­приятным исходом после лечения уридином (см. ниже) было описано Becroft и Phillips (1965).

Клиническая картина. Болезнь характери­зуется признаками общей, физической и умственной отсталости.

Характерным симптомом служит появле­ние в моче своеобразных кристаллов орото­вой кислоты (суточная экскреция последней достигает 1,5 г). Со стороны крови отмеча­ется картина нормо-гиперхромной анемии пернициозоподобного типа, с выраженным анизо-пойкилоцитозом и анизохромией эри­троцитов, присутствием эритроцитов с тель­цами Жолли, кольцами Кебота, эритробластов; со стороны белой крови наблюдается тенденция к гранулоцитопении, имеются по­лисегментоядерные нейтрофилы; определя­ются также гигантские кровяные пластинки при умеренной тромбоцитопении. В костном мозгу — извращенный показатель лейко/эритро (1:2) при картине развернутого мегалобластического эритропоэза и наличии гигантских миело- и метамиелоцитов.

Содержание витамина B12 и фолиевой кис­лоты в плазме крови нормальное.

Патогенез. Возникновение мегалобластной анемии при оротоацидурии связывают с ге­нетически обусловленным наследственным нарушением синтеза пиримидиновых осно­ваний на уровне оротовой кислоты. Неис­пользование оротовой кислоты для дальней­шего синтеза пиримидинов сопровождается ее избыточным накоплением и выделением через почки в виде кристаллов. Вместе с тем, нарушенный синтез пиримидинов приводит к нарушению синтеза нуклеиновых кислот— в основном ДНК, в меньшей степени — РНК. В результате, несмотря на нормальное со­держание витамина B12 и фолиевой кислоты, нарушается нормальный эритропоэз, возни­кает мегалобластная анемия.

Как показали исследования Huguley и со­трудников, причиной нарушенной утилиза­ции оротовой кислоты для синтеза пирими­динов является дефицит двух ферментов — оротидиловой пирофосфорилазы и оротидиловой декарбоксилазы. В меньшей степени недостаточность этих ферментов обнаружи­вается у обоих родителей и братьев (сестер) больных детей. Это дает основание считать, что возникновение оротоацидурии в сочета­нии с общей психосоматической задержкой развития и мегалобластическим кроветворе­нием имеет место в редких случаях у гомозигот при наличии бессимптомного носительства этого дефекта у гетерозигот. Болезнь передается, по-видимому, по аутосомно-рецессивному типу; хотя описанные до на­стоящего времени единичные случаи болез­ни наблюдались только у мальчиков, малое число наблюдений не дает еще оснований рассматривать болезнь как генетически сцепленную с женской половой хромосомой X. Современными исследователями высказывается предположение о связи заболева­ния с делецией «гена-оператора» («оперона»), контролирующего синтез оротидиловых энзимов — пирофосфорилазы и декарбоксилазы.

Лечение. После того как была показана полная рефрактерность болезни к витаминам группы В (В12, B6, фолиевая кислота) и ра­скрыт патогенез заболевания, предложено (Becroft и Phillips, 1965) использовать с ле­чебной целью уридин. Последний, пред­ставляющий собой нуклеозид (т. е. производ­ное пиримидинового основания — урацила+ пентоза), превращающийся в организме (за счет присоединения фосфатной группы) в соответствующий нуклеотид — уридиловую кислоту, способствует быстрой нормали­зации нарушенного синтеза нуклеопротеидов, что приводит к исчезновению в течение короткого срока всех симптомов болезни — оротоацидурии, мегалобластной анемии и общей физико-психической отсталости.

Эффективная доза уридина для ребенка в возрасте 1—2 лет составляет 1,5—3 г в день. Ретикулоцитарный криз наступает на 5-й день, клинико-гематологическая ремиссия — через 2 недели. По достижении ремиссии ре­комендуется поддерживающая терапия — по 1,5—0,75 г в день в течение длительного вре­мени — не менее 2—3 лет. Практически в течение всего периода роста ребенка необ­ходимо наблюдение и при возобновлении симптомов — появлении оротоацидурии и анемии — повторное назначение уридина.

 

АНЕМИИ БЕРЕМЕННЫХ

 

Анемии, развивающиеся во время беремен­ности, не являются едиными ни по патоге­незу, ни по клинико-гематологической кар­тине. От анемии беременных следует отли­чать физиологическую «псевдоанемию», вер­нее, гемодилюцию, или гидремию беременных, обусловленную гиперплазмией (возможно, в связи с повышен­ной продукцией антидиуретического гормона задней доли гипофиза в течение беремен­ности).

Физиологическая гиперплазмия отмечается у 40—70% беременных женщин. Показано, что, начиная с VII месяца беременности, происходит увеличение массы плазмы, до­стигающее апогея на IX лунном месяце (до 150% по сравнению с массой плазмы у не­беременной женщины), несколько снижаю­щееся в течение Х месяца (на 15%) и воз­вращающееся к нормальному состоянию че­рез 1—2 недели после родов.

Наряду с увеличением массы плазмы в процессе беременности увеличиваются, но в меньшей степени (по данным различных авторов, максимум на 20%) общая масса эритроцитов и тотальный гемоглобин. Таким образом, в течение беременности имеет ме­сто физиологическая гиперволемия, т. е. уве­личение массы крови на 23—24%, происхо­дящее как за счет увеличения массы эри­троцитов (достигающей к концу беременно­сти 2000 мл), так главным образом за счет увеличения массы плазмы (достигающей 4000 мл). Вследствие преимущественного увеличения массы плазмы в последние ме­сяцы беременности отмечается как законо­мерное явление снижение показателя гема­токрита и показателей красной крови, оши­бочно обозначаемое некоторыми авторами как «физиологическая анемия беременных».

В отличие от истинной анемии гиперпла­змия беременных характеризуется отсутст­вием морфологических изменений эритроци­тов. Последние нормохромы и имеют нор­мальные размеры. Допустимыми пределами физиологической гемодилюции при беремен­ности считается снижение показателя гема­токрита до 30/70, гемоглобина до 10 г% и эритроцитов до 3 600 000. Дальнейшее сни­жение показателей красной крови следует расценивать как истинную анемию. Компен­саторное значение гемодилюции беременных, по мнению некоторых авторов, состоит в том, что облегчается обмен питательных веществ и газов через плаценту, а при родовых кровопотерях истинная убыль красных кровя­ных телец уменьшается примерно на 20%. Клинически гиперплазмия беременных про­ходит бессимптомно и лечения не требует.

С окончанием беременности быстро, в те­чение 1—2 недель, восстанавливается нор­мальная картина крови.

Развитие истинной анемии в течение бере­менности связано со многими моментами. Имеют значение и исходное состояние бере­менной, и условия питания, и интеркуррентные заболевания, появляющиеся во время беременности. Поэтому следует различать анемии у беременных и анемии бе­ременных. Первые могут возникнуть на почве различных экзогенных причин, вторые непосредственно связаны с беременностью как таковой. Различают две основные формы анемий беременных: железодефицитную (гипохромную) и фолиево- B12 -де­фицитную (гиперхромную). Описаны так­же редко встречающиеся гемолитическая (аутоагрессивная) и гипо-апластическая ане­мии беременных.

 

---

Дата добавления: 2019-11-25; просмотров: 227; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!