ГЛАВА 7. КЛЮЧ К ПРОБЛЕМЕ: БЕЗ ЛИПОПРОТЕИДОВ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ НЕТ АТЕРОСКЛЕРОЗА
Организм человека достоин восхищения. Чем больше мы узнаем о нашем организме, тем больше оснований для восхищения. Удивительные по красоте решения найдены природой в ходе многовековой эволюции человека. Вот, например, выше мы говорили о систематической необходимости устранения повреждений клеточных мембран в организме. Устранение таких повреждений просто невозможно без "строительных материалов" холестерина и фосфолипидов. Материалы эти транспортируются по всему организму с током крови.
Наша кровь — это жидкость на основе воды, а холестерин м фосфолипиды — жироподобные вещества (липиды), не растворимые в воде. Просто так, без специального "технологического приема", транспортировать жиры и жироподобные вещества с кровью не удается. И такой "технологический прием" был отработан природой в ходе эволюции. Мельчайшие капельки липидов заключаются в тончайшую белковую оболочку и это делает возможной доставку липидов к местам их использования.
Липиды (холестерин, фосфолипиды, триглицериды) и специальные транспортные белки-апопротеиды образуют в крови сложные соединения, белково-липидные комплексы, называемые липопротеидами. При исследовании белково-липидные (жиро-белковые) комплексы, липопротеиды, оказались совершенно разными по величине, по плотности, по подвижности в постоянном электрическом поле. И что особенно важно, разные липопротеиды ведут себя в кровяном русле по-разному, и именно это различие в их "поведении", как оказалось, имеет чрезвычайно важное значение для здоровья. Очень часто — решающее значение, определяющее ответ на основной вопрос: быть или не быть организму. Некоторые из этих липопротеидов систематически обеспечивают возможность жизненно важных процессов, а некоторые — приводят в наши дни к гибели каждого второго взрослого человека. Так что хотим мы того или не хотим, но нам предстоит самым тщательным образом исследовать липопротеиды. Если мы хотим жить, да еще быть при этом здоровыми. Альтернативы у нас нет. Итак, липопротеиды учеными разделяются, причем делают это обычно двумя методами.
|
|
|
Часто липопротеиды классифицируют по плотности, разделяя их ультрацентрифугированием. При этом обычно выделяют липопротеиды высокой плотности (ЛВП, high density lipoproteins), липопротеиды низкой плотности (ЛНП, low density lipoproteins), липопротеиды очень низкой плотности (ЛОНП, very low density lipoproteins) и хиломикроны (chylomicrons). Хиломикроны, самые крупные липопротеиды, характерны для лимфатической системы. Для крови характерны ЛВП, ЛНП и в значительно меньшем количестве ЛОНП.
При разделении липопротеидов крови методом электрофореза их классифицируют на альфа-, бета- и пре-бета-липопротеиды (липопротеиды с альфа-, бета- и пре-бета-подвижностью), что согласуется с классификацией их по плотности соответственно на ЛВП, ЛНП, ЛОНП. В наше время считается общепринятым, что атеросклеротический процесс в интиме артерий начинается, как правило, с повреждения эндотелия. Академик Е. И. Чазов (1981) пишет, что речь идет прежде всего об определеной степени разрушения эпителиального слоя артерий с обнажением соединительнотканной коллагеновой "подстилки".
|
|
|
Для восстановления повреждений эндотелия артерий необходимы холестерин (то и фосфолипиды. Их поврежденная артерия получает из крови, в которой холестерин и фосфолипиды транспортируются в виде липопротеидов.
Повреждения эндотелиального слоя артерий случаются в течение всей жизни человека. Причинами являются некоторые заболевания, динамические факторы крови (механическое воздействие в изгибах и ответвлениях артерий и др.), курение табака.
Продолжением развития атеросклеротического процесса после повреждения (разрушения) эпителиального слоя артерий общепризнанно считается внедрение бета- и пре-бета-липопротеидов в интиму артерии в месте повреждения эндотелия непосредственно из кровяного русла. Эти липопротеиды доставляют на место повреждения слишком много "материалов". Часть избыточных: холестерина, триглицеридов, фосфолипидов, бета- и пре-бета-липопротеидов, внедрившихся в интиму артерий удаляется обратно в кровяное русло в виде альфа-липопротеидов.
|
|
|
Многочисленными исследованиями установлена очень высокая степень зависимости развития атеросклероза, его клинических проявлений от увеличения содержания бета- и пре-бета-липопротеидов (ЛНП и ЛОНП) в плазме крови. По этой причине бета- и пре-бета-липопротеиды (ЛНП и ЛОНП) получили название атерогенньгх.
Липопротеиды высокой плотности (ЛВП), ЛНП и ЛОНП образуются, в основном, в печени и в очень небольшом количестве в кишечнике. Хиломикроны образуются в стенке кишечника. Капельки — хиломикроны поступают в сосуды лимфатической системы, а затем через грудной лимфатический проток содержимое лимфатических сосудов поступает в кровоток.
Концентрация липидов в крови повышается после принятия пищи и затем вновь снижается вследствие окисления, Отложения в качестве резерва и экскреции. Важную роль играет поступление жиров из запасов организма. Дж. Роут (США, 1966) пишет, что содержание липидов в крови постоянно изменяется: оно возрастает по мере их всасывания из кишечника, их синтеза и поступления из жировых депо; оно снижается в результате их окисления с выделением энергии, отложения в жировых тканях, использования в синтетических процессах образования составных частей тканей, а также вследствие их выделения в кишечник.
|
|
|
Катаболизм (процесс распада) липопротеидов происходит под действием фермента липопротеидлипазы. Образующиеся при этом жирные кислоты либо окисляются в мышцах, либо реэстерифицируются и депонируются в жировой ткани. Гидролиз ЛНП, ЛОНП и хиломикронов уменьшает количество липидов в них, в результате чего образуются липопротеиды меньших размеров. Важность этого наблюдения исключительно велика, в этом мы убедимся ниже.
Считается, что при атеросклерозе ЛНП проникают из плазмы в эндотелий артерий целой частицей. Значительным числом убедительных исследований показано, что при атеросклерозе всегда наблюдается повышение уровня ЛНП (и ЛОНП) в крови и инфильтрация (внедрение) их в стенки артерий. Таким образом, сейчас патогенетическая роль ЛНП (и ЛОНП) не вызывает сомнений, причем процесс этот идет с самого начала увеличения уровня ЛНП и ЛОНП.
Освобождение клеток эндотелия от избыточного холестерина осуществляется через поверхностные мембраны с помощью ЛВП. Размеры хиломикронов столь велики, что они не могут проникнуть в артериальную стенку и вызвать развитие атеросклероза. Липопротеиды высокой плотности и хиломикроны не являются атерогенными липопрохеидами. Некоторые исследователи (академик А. Н. Климов и др.) считают, что в норме ЛНП и ЛОНП не могут проникнуть в эндотелиальныи слой и интиму артерий. При повышении уровня ЛНП и ЛОНП в крови изменяется их качественный состав. Такие модифицированные ЛНП и ЛОНП приобретают даже антигенные свойства, что сопровождается формированием антител, защитных белков способных связывать антигены.
В результате образуются иммунные комплексы липопротеид-антитело. Модифицированные липопротеидные частицы и иммунные комплексы липопротеид-антитело активно захватываются эндотелиальными клетками. Это приводит к повышенному поступлению ЛНП и холестерина сначала в эндотелиальные клетки, а затем из них в субэндотелиальное пространство, т. е. во внутреннюю оболочку артерий (интиму). С такой точкой зрения невозможно согласиться. Никакие липопротеиды в крови человека не содержат веществ, которые могли бы стать чужеродными организму антигенами.
Ни холестерин, ни фосфолипиды, ни триглицериды, ни апопротеиды оболочки липопротеидов не могут быть антигенами. И хотя А. И. Струков и В. В. Серов сочли возможным упомянуть эту иммунологическую теорию атеросклероза в "Патологической анатомии" (1985), для этого не было необходимых оснований. Кроме того, многократно доказана атерогенность любых ЛНП и ЛОНП и подразделять их на модифицированные и немодифицированные нет никаких научных оснований и никакого научного смысла. Впрочем, иммунологическая теория атеросклероза никакого влияния на наши дальнейшие исследования оказать не может.
"Согласно исследованиям многих исследователей, полярные липиды (свободный холестерин) находятся на наружной поверхности липопротеидов, неполярные липиды (эстерифицированный холестерин и триглицериды) группируются внутри комплекса. Такое расположение объясняют строением белковых спиралей апопротеидов. Именно такое строение липопротеидов дает им возможность довольно быстро обмениваться липидами как с клетками, так и между собой, что в свою очередь позволяет им выполнять свою основную функцию — транспортную" (П. С. Хомуло, 1982).
В 1974 году Дж. Годдштейн и М. Браун (США) впервые доказали существование клеточных поверхностных рецепторов для ЛНП и ЛОНП. Соединяясь с рецепторами поверхностных мембран клеток, ЛНП и ЛОНП проникают в клетки эндотелия, где и происходит их дальнейшее превращение. За свои исследования Дж. Голдштейн и М. Браун удостоены в 1986 году Нобелевской премии. ЛНП и ЛОНП проникают в клетки эндотелия при помощи эндоцитоза, т. е. через пузырьки — везикулы эндотелиальньгх клеток.
В 1977 году Дж. Голдштейн и М. Браун исследовали катаболизм ЛНП и ЛОНП в лизосомах клеток при эндоцитозе с помощью рецепторов клеток. В своих исследованиях Дж. Голдштейн и М. Браун обнаружили рецепторы, с которыми способны связываться и ЛВП, и ЛНП в клетках всех тканей, кроме нервной. Авторы показали in vitro ("в пробирке") конкуренцию за рецепторы между ЛВП и ЛНП. Однако несравненно большее теоретическое и практическое значение, хотелось бы сказать — исключительно важное значение, имеет тот факт, что in vivo ("в живом организме") такая конкуренция не имеет места, т. к. через стенки капилляров из артериальной крови в ткани проникают только альфа-липопротеиды, а в интиму артерий из кровотока проникают только бета- и пре-бета-липопротеиды без конкуренции со стороны альфа-липопротеидов.
Приведенные в этой главе научные данные позволяют сделать следующий вывод: в настоящее время в теории атеросклероза являются общепризнанными и считаются естественными, предусмотренными эволюционным развитием, постоянное существование бета- и пре-бета-липопротеидов в крови человека, их инфильтрация в стенки артерий непосредственно из кровотока и очаговое депонирование холестерина стенками артерий.
Иными словами, общеизвестный механизм образования атеросклеротических поражений характеризует атеросклероз как заболевание, эволюционно свойственное организму человека, и оставляет открытым вопрос об этиологической (причинной) связи происходящих при этом процессов. В то же время можно считать научно доказанным; чго атеросклероз вызывается липопротеидами низкой и очень низкой плотности, и только ими. Теперь мы вправе заменить известное положение теории: "Без холестерина нет атеросклероза" другим, более точным: "Без липопротеидов низкой и очень низкой плотности нет атеросклероза".
ГЛАВА 8. АРТЕРИИ В БЕЗВЫХОДНОМ ПОЛОЖЕНИИ? ЭТОГО НЕ МОЖЕТ БЫТЬ!
Сейчас уже никто из исследователей атеросклероза не сомневается в том, что для развития атеросклероза нужны бета- и пре-бета-липопротеиды. Необходима и инфильтрация их в стенку артерии непосредственно из кровотока. Каким образом бета- и пре-бета-липопротеиды проникают в стенку артерий? Считается, что они проникают в стенку артерии целой частицей. Мы уже отмечали, что проникают они в клетки эндотелия через пузырьки — везикулы эндотелиальных клеток (эндоцитоз).
Естественно было предположить, что состояние самого эндотелиального слоя артерии тоже имеет определенное значение при развитии атеросклероза. Здесь возникает два вопроса: роль повреждений эндотелия и так называемая сосудистая проницаемость артерий. О роли повреждения эндотелия мы говорили выше: с них, как правило, начинается развитие атеросклеротического процесса. Рассмотрим вопросы сосудистой проницаемости. Из теории микроциркуляции известны три способа транспортировки веществ через стенку капилляра, полностью соответствующие и транспорту веществ через стенки эндотелиальных клеток.
Один из транспортных способов — диффузия и фильтрация через стенки (мембраны) клеток. Этим способом транспортируются вода и газы. Другой способ — микровезикулярный (эндоцитоз). Этот вид транспорта связывают с наличием у клеток эндотелия рецепторов к бета- и пре-бета-липопротеидам артериальной крови.
После соединения с рецепторами клеток (после связывания липопротеидов с рецепторами) липопротеиды попадают в транспортные везикулы (пузырьки) клетки. Затем, уже внутри клетки, пузырьки сливаются с их лизосомами и, таким образом, липопротеиды оказываются доставленными в места их метаболизма (high affinity binding).
Считается возможным попадание бета- и пре-бета-липопротеидов в пузырьки-везикулы и затем в лизосомы клеток без участия рецепторного аппарата (low affinity binding). Такое явление наблюдается при значительном повышении уровня бета- и пре-бета-липопротеидов в крови. Этот вариант попадания липопротеидов в клетки эндотелия часто сопровождается повреждением клетки.
"Изобилие" бета- и пре-бета-липопротеидов в крови приводит к тому, что они проникают в клетки эндотелия даже тогда и там, где они не нужны, где нет "приглашения" в виде рецепторов клеток. Мало того, что бета- и пре-бета-липопротеиды "врываются" в клетки эндотелия, они еще и проявляют атерогенную инициативу: повреждают при этом клетки, тут же участвуют при ликвидации повреждений своими избыточными липидами и в итоге образуют атеросклеротические повреждения.
Во всей этой картине проникновения липопротеидов крови во внутренние стенки артерий есть один исключительно важный и очень любопытный момент. Те самые рецепторы клеток эндотелия, которые ловят, связывают (binding) и отправляют в лизосомы своих клеток относительно крупные бета-липопротеиды и относительно очень крупные пре-бета-липопротеиды, в то же самое время не обращает ровно никакого внимания на относительно маленькие альфа-липопротеиды крови. Рецепторы ктеток эндотелия не только не связывают альфа-липопротеиды, транспортируемые непрерывно мимо рецепторов кровью, но и не мешают альфа-липопротеидам, не захватывают их, когда альфа-липопротеиды "выскакивают" из эндотелия в движущуюся по артерии кровь, в просвет сосуда, унося из клеток эндотелия излишки холестерина, внесенного туда бета- и препре-бета-липопроьеидами.
На этом чудеса проникновения в стенку артерии не кончаются. Обратите внимание на то, что альфа-липопротеиды используют эндоцитоз только в направлении движения из эндотелиальных клеток в кровоток. Но ведь это же означает, что альфа-липопротеиды вьгходят из клеток эндотелия, в которые они вовсе не входили! И там их в запасе тоже не было. Туда, в клетки эндотелия, входили только бета- (пре-бета-) липопротеиды. Откуда же появились маленькие альфа-липопротеиды, те самые, что вышли из клеток эндотелия? Они могли образоваться только из вошедших в клетки эндотелия бета- (пре-бета-) липопротеидов! Это часть излишков материалов, внесенных в клетку эндотелия бета- (пре-бета-) липопротеидом, "оделась" в часть его белковой оболочки, стала таким образом альфа-липопротеидом, вышла из клетки в кровоток и пошла с кровотоком искать себе применение, причем полезное!
К сожалению, кардиология даже не ставит совершенно неизбежного вопроса: как же жить, существовать стенкам артерий? Изнутри, со стороны кровотока, они только повреждаются, из кровотока для ремонта безопасные альфа-липопротеиды через мембраны эндотелия не приходят, приходят только бета- и пре-бета-липопротеиды, которые вместо ремонта устраивают атеросклеротические повреждения. Так что же, артерии находятся в безвыходном положения? Этого быть не может, не должно, эволюция не могла оставить артерии в столь безвыходном положении. Иначе бы никто и никогда не жил больше.30 - 40 лет. Ответа на этот вопрос у кардиологии нет. Он есть в каждом из нас, и наша задача его найти. Этим мы займемся в ближайшей главе. А сейчас закончим нашу тему.
Третий способ транспорта веществ через стенки клеток эндотелия — путь через межэндотелиальные промежутки. Межклеточная субстанция, или основное вещество сосудистой стенки, также принимает участие в процессах транспорта бета- и пре-бета-липопротеидов, осуществляя так называемые транскапиллярный транспорт. Сосудистая проницаемость артерий, не изменяясь в принципе, непрерывно изменяется количественно. Известно, что действие сосудистого гистамина резко усиливает процесс образования эндоцитозных пузырьков, зачастую они сливаются и образуют сквозные канаты в эндотелиальных клетках, через которые и осуществляется усиленный транспорт бета- и пре-бета-липопротеидов, способствующий накоплению их в стенках артерий. Известно также, что серотонин и брадикинин повышают проницаемость через межэндотелиальные промежутки за счет сокращения эндотелиальных клеток, которые удлиняются в сторону просвета сосуда, увеличивая межэндотелиальиые промежутки. Транскапиллярный транспорт бета- и пре-бета-липопротеидов при этом усиливаетеся.
При рассмотрении роли проницаемости сосудистой стенки артерий в связи с атеросклерозом иногда упоминают сформулированное М. Г. Мачабели (1970) представление о существовании особого вида фибрина, названного профибрином, который в физиологических условиях осаждается в виде микропленки на эпителий и покрывает его тонким слоем. Однако многочисленные исследования, рассматривавшие вопросы транспорта бета- и пре-бета-липопротеидов в стенки артерий и альфа-липопротеидов в обратном направлении, не отмечают какого-либо влияния профибриновой микропленки на такой транспорт липопротеидов.
По этой причине мы вправе считать профибриновую микропленку приспособительным средством для уменьшения сопротивления кровотоку в сосудах, не оказывающим в то же время сколько-нибудь заметного влияния на транспорт липопротеидов в стенку артерии и из нее. Очень важный итог нашим рассуждениям подводит профессор П. С. Хомуло: "Повышенная проницаемость артерий приводит к развитию атеросклероза только при наличии нарушений липидного обмена и повышения в крови содержания ЛНП и ЛОНП" .
В качестве первопричины образования атеросклеротических повреждений ниже мы будем принимать, как правило, повреждения клеток эндотелиального монослоя артерий. А повреждения тканей кровеносных сосудов, как известно, связаны с тромбообразованием в качестве защитной реакции организма. Возникает необходимость совместного рассмотрения образования атеросклеротических поражений и тромбов в местах повреждения эндотелия. Мнение по этому поводу профессора П. С. Хомуло: "Любое повреждение артерий, агрегация и прилипание тромбоцитов в местах повреждения сопровождаются повышением проницаемости, формированием персистирующих пристеночных тромбов и развитием атеросклероза. Кроме того, полипептиды, освобождающиеся из тромбоцитов, активируют пролиферацию гладкомышечных клеток и приводят к формированию фиброзных бляшек".
Однако, изучение материалов исследований разных авторов приводит нас к несколько отличающейся точке зрения. Скорее всего, существуют столь малые повреждения эндотелиального монослоя артерий, которые не требуют образования тромбов, но за счет инфильтрации бета- и пре-бета- липопротеидов превращаются в атеросклеротические повреждения. На месте более серьезного повреждения эндотелиального монослоя артерий, требующего образования тромба за счет сопутствующей инфильтрации бета- и пре-бета-липопротеидов, действительно, одновременно образуются тромб, и атеросклеротическое повреждение.
Для образования атеросклеротического повреждения и в том, и в другом случае (без тромба, с тромбом) необходимо наличие в крови бета- (пре-бета-) липопротеидов. Когда же исследователи обнаруживают тромбы не только в пораженных атеросклерозом (шероховатых) артериях, но и в артериях совершенно гладких, то остается признать существование еще одного замечательного варианта: тромбоза артерий при отсутствии в артериальной крови бета- и пре-бета-липопротеидов! В подобных случаях искусственно вызванное повреждение артерии (прокол ее стенки) приводит образованию тромба без атеросклеротического повреждения.
В ходе нашего частного расследования неизбежно появятся дополнительные соображения о роли проницаемости артерий в патогенезе атеросклероза. Они будут рассмотрены по мере их появления.
Дата добавления: 2019-09-13; просмотров: 144; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!