Рациональное конструирование соединений лидеров
Целенаправленное конструирование эффективно в том случае, когда известны структуры как рецепторов, так и лигандов. Во-первых, этом случае применяется компьютерное совмещение полости рецептора или фермента и гипотетических молекул (компьютерное моделирование или docking) целью достижения как максимального совмещения размеров молекулы с размером полости рецептора, так и максимального взаимного связывания за счет учета водородных связей, электростатического притяжения, липофильных взаимодействий. Важным моментом докинга может являться поиск подходящего трехмерного молекулярного фрагмента в соответствующей структурной базе данных. Во-вторых, если субстратом рецептора или фермента является пептидная молекула, то можно по аналогии сконструировать не пептидную молекулу, которая выступила бы в качестве ингибитора данного фермента.
Оптимизация соединения лидера
Оптимизация состоит в создании синтетической модификации структуры соединения лидера с целью повышения его активности, уменьшения токсичности, улучшения селективности действия. Подходы, используемые на этой стадии создания лекарственных препаратов, включают изменения структуры молекулы, приводящие к лучшему соответствию между молекулой и ее мишенью в организме, например, ферментом или рецептором. Основным методом, применяемым на этом этапе разработки, служит компьютерное моделирование QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship – количественное соотношение структура-активность).
|
|
|
QSAR – это математический аппарат, позволяющий проводить корреляцию структур химических соединений с их биологической активностью. QSAR предполагает идентификацию и количественное выражение структурных параметров или каких-либо физических или химических свойств физиологически активных веществ в виде дескрипторов с целью выявления факта влияния каждого из них на биологическую активность. Если такая зависимость имеет место, то возможно составление уравнений, позволяющих просчитать заранее биологическую активность новых аналогов, что в свою очередь позволяет сократить количество аналогов, которые должны быть синтезированы. Обнаружение аналога, не попадающего под корреляцию, означает, что для проявления молекулой биологической активности важны какие-то другие ее характеристики. В таком случае этот аналог может стать новым соединением лидером для последующей разработки, поэтому QSAR применяется для поиска соединений лидеров в случае, когда известна только структура мишени, а структура рецептора неизвестна.
Основными дескрипторами, наиболее часто применяемыми в QSAR, являются:
|
|
|
- Липофильность (способность растворятся в жирах). Это необходимо в первую очередь для оценки способности лекарства преодолевать клеточные мембраны.
- Электронные эффекты, влияющие на ионизацию или полярность соединения.
- Стерические особенности, играющие важную роль при оценке прочности связывания исследуемого соединения в активном центре определенного фермента или рецептора.
- Фрагментные дескрипторы, оценивающие вклад различных частей молекулы в общие свойства. В благоприятных случаях этом может привести к формулировке гипотезы о фармакоформной группе, определяющей проявление определенной функциональной активности данным веществом.
Фармакофор – это чисто структурная концепция, не являющаяся реальной молекулой или реальной ассоциацией функциональных групп. Это понятие включает пространственное расположение связывающих групп необходимых для обеспечения оптимальных взаимодействий с рецептором и произведения биологического ответа.
В благоприятных случаях, разрабатывая количественную модель QSAR можно добиться резкого ограничения круга синтезируемых соединений в поисках лекарственных препаратов.
Разработка лекарственного препарата
Третья стадия включает улучшение фармацевтических и фармакокинетических свойств таким образом, чтобы сделать лекарство удобным для клинического использования, например, повысить его растворимость в воде и химическую стабильность, пролонгировать его действие и т.д.
|
|
|
Под термином фармакокинетика понимают судьбу вещества в организме, т.е. все то, что делает организм с лекарством. Эти исследования включают изучение всасывания, распределение вещества в тканях и органах, метаболизм и выведение из организма.
Фармакодинамика – изучение изменений, производимых лекарством в функциях организма, остаются ли они неизменными или нарушаются, т.е. все то, что делает лекарство в организме.
При разработке лекарственного препарата всегда приходиться прибегать к структурной модификации – это специальный метод создания новых структур. Рассмотрим, какие существуют подходы.
Дата добавления: 2019-09-08; просмотров: 290; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!