Иммунные механизмы гепатотоксичности
Введение
Печень – самая крупная железа системы пищеварения и главная "фабрика" по очистке организма от вредных продуктов обмена и всех чужеродных веществ. Ее клетки в процессе эволюции приспособились вырабатывать высокоактивные ферменты, катализирующие большинство известных химических реакций. Печень выполняет многообразные функции, наиболее важными из которых являются обезвреживающая, выделительная и барьерная. В ней происходят многие биохимические реакции обмена белков, углеводов, жиров, осуществляется синтез и преобразование гормонов, витаминов, желчных кислот и других биологически активных соединений. В печени обезвреживаются вредные и токсические продукты, поступающие в организм или образующиеся в нем.
Печени принадлежит важная роль в процессе превращения лекарств, поэтому концентрация их в печени выше, чем в других органах. Сложные нерастворимые в воде молекулы лекарственных веществ расщепляются или переводятся в растворимые формы, что способствует их выведению из организма. При заболеваниях печени или недостаточности ее функции превращение лекарств замедляется, что ведет к увеличению силы и длительности их действия.
Печень на протяжении всей жизни постоянно испытывает высокие нагрузки. Все погрешности в питании, вредные привычки, стрессы, применение лекарств неизбежно сказываются на ее состоянии, заставляя работать в режиме перегрузки. На печень отрицательно влияют и многие заболевания, в первую очередь сердечно-сосудистые, изменяющие кровоснабжение тканей. Продолжительное воздействие таких перегрузок ведет к нарушению жизнедеятельности клеток печени, снижению их функции. Уменьшается выработка или активность ферментов печени, нарушается нормальное течение биохимических реакций и общая регуляция деятельности организма в целом.
|
|
|
Характер, причины и симптомы заболеваний печени.
Печень участвует во многих физиологических процессах, и ее повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты. Наиболее часто повреждения печени осуществляются через химические и иммунологические механизмы.
Химические механизмы гепатотоксичности
Химическое повреждение печени могут вызывать природные вещества и ксенобиотики, включая лекарственные препараты. Известно, что печень является мишенью для проявления токсичности ряда лекарственных препаратов, поскольку именно в этом органе происходит метаболизм ксенобиотиков. Гепатоциты функционируют в условиях высоких концентраций реактивных и токсических форм лекарственных препаратов. В настоящее время известны 5 основных механизмов, ведущих к гибели клеток: 1) повреждения плазматической мембраны и нарушения цитоскелета; 2) дисфункция митохондрий; 3) утрата внутриклеточного ионного гомеостаза; 4) активация ферментов деградации веществ; 5) окислительный стресс в результате несоответствия прооксидантных и антиоксидантных ресурсов клетки.
|
|
|
1. Повреждения плазматической мембраны
Ксенобиотики могут оказывать прямое и непрямое действие на цитоскелет гепатоцитов. Это сопровождается нарушениями структуры с образованием разрывов в мембране и может непосредственно вести к гибели клетки. Повреждения плазматической мембраны являются этапом некротического механизма гибели клеток. К сожалению, тонкие механизмы этого эффекта остаются неизвестными. Повреждения липидного бислоя мембран, сопряженные с изменениями ее вязкости, как правило, связаны с активацией перекисного окисления липидов и истощением запасов АТФ.
2. Нарушения функции митохондрий
Повреждения механизмов окислительного фосфорилирования в митохондриальной мембране ведут к уменьшению АТФ, и затем гибели клеток. Истощение резервов АТФ является причиной клеточной гибели при аноксии/гипоксии, окислительном стрессе и действии токсических ксенобиотиков. Резкое повышение проницаемости внутренней мембраны митохондрий для электролитов и низкомолекулярных молекул обычно сочетается с клеточным некрозом независимо от внутренней концентрации АТФ. Неспецифическое повреждение внутренней митохондриальной мембраны чаще всего вызывается активацией перекисного окисления липидов или действием фосфолипазы
|
|
|
3. Внутриклеточный гомеостаз
Утрата внутриклеточного ионного гомеостаза – это наиболее ранний признак цитотоксичности ксенобиотика. Повреждение клетки сопряжено с повышением концентрации ионов Na+ и Са2+ и уменьшением ионов К+ в цитозоле. Повышение концентрации Са2+ происходит из внутриклеточных депо в эндоплазматическом ретикулуме и за счет повышения проницаемости плазматической мембраны гепатоцита. Поступившие ионы Са2+ способны активировать Са2+-зависимые протеиназы, фосфолипазы и эндонуклеазы. Потеря ионов К+ рассматривается как ранний признак повреждения клеток. Высокореактивные молекулы могут повреждать Са2+-зависимую АТФ-азу путем ковалентного связывания или окисления SH-групп белка или за счет перекисного окисления окружающих фермент липидов. Повышенная концентрация Са2+ в цитозоле вызывает повреждения цитоскелета и индуцирует образование разрывов мембраны. При высокой концентрации Са2+ нарушаются митохондриальные функции и это ведет к гибели клеток.
|
|
|
4. Ферменты деградации веществ
Активация ферментов деградации веществ (протеиназы, нуклеазы, фосфолипазы и др.) ведет к повреждению мембран, высвобождению арахидоновой кислоты или фрагментации ДНК. При истощении резервов АТФ происходит активация нелизосомальных протеиназ. В этих процессах возможно появление новых антигенов. Митохондриальная фосфолипазная активность играет ведущую роль в развитии некротических изменений в клетке по сравнению фосфолипазами цитозоля и лизосом.
5. Свободные радикалы
Образование свободных радикалов и реактивных метаболитов является важным механизмом повреждения клеток. Можно обозначить следующие реактивные молекулы, играющие роль в развитии некротического повреждения гепатоцитов: супероксидный радикал, гипохлорит, хлорамины, синглетный кислород, пероксирадикалы, гидроксильный радикал.
Иммунные механизмы гепатотоксичности
Выделяют несколько основных механизмов повреждения печени посредством молекулярных механизмов, относящихся к иммунным реакциям: функционирование киллерных лимфоцитов и клеточных коопераций, образование неоантигенов и аутоантител, действие медиаторов (цитокины, оксид азота), активация системы комплимента.
Симптоматика поражения печени
Патогенез гепатотоксикозов заключается либо в непосредственном действии повреждающего фактора на печеночную паренхиму, либо в иммунологических нарушениях, возникающих в ответ на первичное поражение печени, с последующим цитолизом пораженных и интактных гепатоцитов. В тяжелых случаях (например, при токсическом гепатите) клинические симптомы заболевания развиваются быстро, часто в сочетании с признаками общей интоксикации и токсического поражения других органов и систем. В разгар болезни характерны: тупая или ноющая боль в области печени, усиливающаяся после погрешностей в диете и физической работы; диспепсические явления, кожный зуд, обусловленный задержкой выделения и накоплением в тканях желчных кислот, желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек, при гепатите беловато-глинистого цвета стул, насыщенно-темного цвета ("цвета пива") моча, геморрагические явления. Однако в легких случаях желтуха видна только при дневном освещении, наиболее рано появляется желтушное окрашивание склер и слизистой оболочки мягкого неба. Нередки носовые кровотечения, отмечаются брадикардия, угнетенное психическое состояние, повышенная раздражительность больных, бессонница и другие признаки поражения центральной нервной системы. Печень несколько увеличена и слабо болезненна, характерно ее уплотнение, сопутствующая спленомегалия. При особо тяжелых поражениях и преобладании некротических изменений в печени (острой дистрофии) ее размеры могут уменьшаться. Лабораторные исследования обнаруживают анемию, лейко- и тромбоцитопению гипербилирубинемию (100-300 мкмоль/л и более), повышение активности ряда сывороточных ферментов: альдолазы, аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и особенно аланин-aминотрансферазы (АлАТ) (значительно выше 40 ед.), лактатдегидрогеназы, гипоальбуминемию, гиперглобулинемию. Отклонены от нормы показатели белково-осадочных проб (тимоловая, сулемовая и др.). Нарушена выработка печенью фибриногена, протромбина, VII, V факторов свертывания, вследствие чего возникают геморрагические явления.
Дата добавления: 2019-07-15; просмотров: 148; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!