ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ (ИНФЕКЦИЯ ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА)

 

ВИЧ-инфекция (синдром приобретенного иммунодефицита - СПИД, hu ­ man immunodeficiency virus infection - HIV infection , acquired immunodeficiency syn ­ drome - AIDS , erworbenen immundefektsyndrome — EIDS , syndrome d ' immunodefici е nce acquise — SWA ) — медленно прогрессирующее инфекционное заболевание, возникающее вследствие заражения вирусом иммунодефицита человека, пора­жающего иммунную систему, в результате чего организм становится высоко восприимчив к оппортунистическим инфекциям и опухолям, которые в конеч­ном итоге приводят к гибели больного.

Исторические сведения. Впервые ВИЧ-инфекции описана в 1981 г. и США. В 1982 г. Р. Галло (США) и в 1983 г. Л. Монтанье (Франция) открыли вирус, вызывающий это заболевание. В СССР ВИЧ-инфекция начала регистрировать­ся с 1985 г. (В. И. Покровский, В. В. Покровский). Первый случай смерти от СПИДа в СССР описан в 1989 г. (А.Г.Рахманова). В 1988-1989 гг. описаны внутрибольничные вспышки ВИЧ-инфекции в ряде городов России (Элиста, Волгоград, Ростов). С 1990 по 1995 г. отмечался медленный рост числа ВИЧ-инфицированных, зараженных половым путем, преимущественно в крупных городах (Москва, Ленинград, Тверь и др.). С 1996 г. начался эпидемический подъем заболеваемости среди инъекционных наркоманов (Калининград и др.).

В мире к настоящему времени насчитывается свыше 40 млн ВИЧ-инфици­рованных. Более 12 млн человек умерли от болезни. В России число офици­ально зарегистрированных ВИЧ-инфицированных превышает 30 тыс. человек. По прогнозам специалистов в ближайшие годы их количество может достичь полумиллиона человек и более.

Этиология. Вирус иммунодефицита человека относится к семейству РНК -содержащих ретровйрусов и подсемейству лентивирусов, то есть вирусов мед­ленных инфекций. ВИЧ генетически и антигенно неоднороден - описаны ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Зрелый вйрион ВИЧ - это сферическая частица диаметром около 100 нм, состоящая из сердцевины и оболочки. Геном ВИЧ содержит 3 основных структурных гена — gag , кодирующий образование внутренних белков (р17/18, 24/26, 55/56), env , кодирующий гликопротеины оболочки (gp41/36, 120/105, 160/140), и pol , кодирующий ферментные системы, вклю­чая обратную транскриптазу (р31, 51, 66/68). Кроме того, известны регуляторные гены возбудителя ( tat , rev , nef ), которые обеспечивают контроль за его репликацией. ВИЧ не стоек во внешней среде. Он инактивируется при темпера­туре 56° С за 30 минут, при кипячении - через одну минуту, погибает под воз­действием химических агентов, допущенных для проведения дезинфекции. Ви­рус относительно устойчив к ионизирующей радиации, ультрафиолетовому об­лучению и замораживанию при -70°С.

Эпидемиология. Источником инфекции являются инфицированные люди — больные со всеми клиническими формами и вирусоносители, в крови которых циркулирует вирус. Он содержится в большой концентрации не толь­ко в крови, но и, в первую очередь, в сперме, а также в менструальных выделе­ниях и вагинальном (цервикальном) секрете. Кроме того, ВИЧ обнаруживает­ся в грудном молоке, слюне, слезной и спинномозговой жидкости, в биоптатах различных тканей, поте, моче, бронхиальной жидкости, кале. Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют кровь, сперма и вагинальный секрет, имеющие достаточную для заражения долю инфекта.

Ведущее значение в передаче ВИЧ имеет контактный механизм передачи возбудителя. Он включает половой (наиболее частый) и контактно-кровяной (трансфузионный, парентеральный и при контакте с кровью) пути передачи вируса. Особенно интенсивная передача ВИЧ наблюдается при гомосексуаль­ных половых контактах, при этом риск заражения пассивного гомосексуалиста в 3—4 раза больше, чем активного. Большая вероятность заражения половым путем имеется при би- и гетеросексуальных контактах с больными (носителя­ми), причем инфицирование женщин от мужчин происходит несколько чаще, чем мужчин от женщин. ВИЧ передается также через инфицированную кровь. Это происходит при переливании крови и некоторых ее препаратов. Вирус мо­жет передаваться при повторном использовании инфицированного медицин­ского инструментария, в том числе шприцев и игл. Чаще всего это происходит у наркоманов при внутривенном введении наркотических препаратов одними и теми же шприцами и иглами.

Другим, менее значимым, является вертикальный механизм передачи воз­будителя, который реализуется в организме беременной женщины, когда плод заражается в матке (трансплацентарный путь). Необходимо отметить, что риск передачи ВИЧ детям от сероположительных матерей составляет 15-30% (по некоторым источникам до 50%), зависит от стадии заболевания и увеличивает­ся при грудном вскармливании. При этом наиболее часто контактное зараже­ние ребенка происходит при родах. Выявлены случаи заражения матерей от инфицированных грудных детей при вскармливании грудью.

Трансмиссивная передача ВИЧ практически невозможна, так как возбуди­тель в организме кровососов не размножается. Бытовая передача вируса при обычном общении людей не установлена. ВИЧ не передается через воздух, питьевую воду и пищевые продукты.

Патогенез и патологическая анатомия. Заражение человека ВИЧ про­исходит при попадании вируссодержащего материала непосредственно в кровь или на слизистые оболочки. Проникнув в организм человека, возбудитель спо­собен прямо инфицировать довольно много разных типов дифференцирован­ных клеток: прежде всего СD4-лимфоциты (хелперы), а также моноциты/мак­рофаги, альвеолярные макрофаги легких, клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки лимфоузлов, клетки олигодендроглии и астроциты мозга, эпителиальные клетки кишки, клетки шейки матки. Основным способом попа­дания ВИЧ внутрь клетки является его связывание со специфическим рецепто­ром клеточной оболочки (молекулой CD4) с последующей пенетрацией путем эндоцитоза или через плазматическую мембрану. После проникновения вирус­ного генома в цитоплазму информация с вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы переписывается на ДНК. Затем к образовавшейся однонитевой структуре ДНК с помощью того же фермента достраивается вторая нить ДНК, а линейная промежуточная форма ДНК транспортируется в ядро, где приобре­тает кольцевую форму, интегрируется с ДНК клетки, превращаясь в ДНК-провирус.

С момента интеграции начинается стадия латентной инфекции, при этом транскрипции и трансляции с генов вируса нет. Подобно другим возбудителям медленных вирусных инфекций, ВИЧ может длительное время находиться в организме человека в состоянии носительства, не вызывая клинических симптомов болезни.

Ключевым вопросом патогенеза ВИЧ-инфекции является активация провируса. При этом активирующими факторами могут выступать различные антиге­ны, цитокины, клеточные транскрипционные факторы, собственные и гетерологические трансактиваторы и др. Процессы активации транскрипции и синтез белков-предшественников иногда принимают взрывообразный характер. Завер­шающим этапом морфогенеза ВИЧ является сборка вирусных частиц и выход их из клетки. Инфицированная клетка, в которой прошел цикл активной репли­кации вируса, подвергается прямой деструкции и цитолизу. Этот процесс, назы­ваемый еще цитонекрозом, является одним из основных феноменов цитопатогенного действия ВИЧ. Другими его компонентами являются образование синцитиев (в синцитий вовлекаются, с одной стороны, клетки, инфицированные ВИЧ и экспрессирующие на наружной мембране вирусные белки gpl20 и gp41, и, с другой стороны, клетки, необязательно инфицированные ВИЧ, но имею­щие на наружной мембране молекулы CD4), патогенные эффекты отдельных белков вируса (gpl20, секретируемый во внеклеточную среду в виде раствори­мых отдельных молекул), хроническая инфекция клеток без скоропостижного цитолиза (моноциты/макрофаги, клетки ЦНС и эпителиоциты кишечника).

Причиной уменьшения СD4-клеток могут быть цитокины, секретируемые инфицированными ВИЧ макрофагами: фактор некроза опухолей и интерлейкин-1. Их повышенная секреция запускает механизм запрограммированной ги­бели клетки — апоптоз. Активированные СD8-лимфоциты способны затормо­зить этот процесс посредством секреции других цитокинов. Полагают, что дан­ный механизм определяет длительность бессимптомной фазы. Установлено также, что прогрессия ВИЧ-инфекции и цитолиз лимфоцитов обусловлены дисгармонией взаимодействия цитокинов, вырабатываемых субпопуляциями Т-хелперов, за счет повышения продукции цитокинов Т-хелперами 2-го типа (интерлейкин-2, гамма-интерферон) и уменьшения — Т-хелперами 1-го типа (интерлейкин-4, интерлейкин-10).

ВИЧ по своей природе в первую очередь является иммунотропным, поэто­му иммунная система начинает играть все более активную роль в общем пато­генезе заболевания. Постепенно нарастает процесс физического разрушения Т-хелперов (главная клетка-мишень для ВИЧ), соответственно возрастает ко­личество СD8-лимфоцитов (супрессоров), причем уже в ранние периоды от на­чала инфекционного процесса нарушается функциональное состояние Т-лимфоцитов, проявляющееся существенным снижением их способности реагиро­вать на различные митогены и антигены еще задолго до очевидного падения Т-хелперов, достоверно уменьшается активность нормальных киллеров, отме­чаются не только нарушение морфологии макрофагально-моноцитарных кле­ток, а также выраженные изменения их функций.

К настоящему времени установлено, что в основе иммуносупрессии суще­ственную роль играет не только прямое цитопатическое действие вируса, но и ряд опосредованных процессов. В начальные сроки течения инфекции идет выработка противовирусных антител. Какую-то часть вирусного пула такие ан­титела инактивируют, но остановить прогрессию инфекционного процесса не­способны. Вирус забегает вперед и бьет иммунную систему еще до того, как она выработает ответ на предыдущий удар. Поликлональная активация В-лимфоцитов приводит к повышению общего содержания иммуноглобулинов, цир­кулирующих иммунных комплексов. Однако при общем повышении уровня иммуноглобулинов продукция их различных классов разбалансирована. Цир­кулирующие иммунные комплексы, состоящие из вирусных антигенов и анти­тел к ним, также способствуют распространению инфекции. В их составе виру­сы могут беспрепятственно транспортироваться в кровь и ткани, сохраняя спо­собность инфицировать чувствительные клетки. Кроме того, по неизвестным причинам комплемент человека не способен инактивировать вирус в комплек­се антиген-антитело. Возникают серьезные аутоиммунные процессы. Так, анти­тела могут разрушать неинфицированные клетки, на которых сорбированы ви­русные белки; агрегированные gpl20 антитела оказывают усиленное токсичес­кое действие на неинфицированные Т-хелиеры и другие клетки.

Иммунопатологические изменения при ВИЧ-инфекции преобладают над возможностями естественной защиты организма от этого вируса, неотвратимо наступает декомпенсация, и в результате обеспеченного ВИЧ иммунодефици­та развиваются вторичные патологические процессы в виде оппортунистиче­ских (преимущественно условно-патогенных) инфекций и злокачественных опу­холей.

ВИЧ является не только иммунотропным, но и нейротропным вирусом. Су­ществуют следующие компоненты патогенеза повреждения мозга при данном заболевании: нейротоксичность растворимого вирусного белка gpl20; пря­мое цитопатогенное действие вируса на инфицированные им клетки нервной системы; повреждающее действие противовирусных антител и сенсибилизиро­ванных лимфоцитов против ВИЧ-инфицированных клеток мозга и перекрест­но-реагирующих собственных мозговых антигенов; поражение мозга оппорту­нистическими инфекциями и опухолями. Необходимо отметить, что сущест­венной причиной нарушения функций нервной системы, особенно на ранних стадиях болезни, является реакция личности на заражение и заболевание, по­скольку сам факт наличия ВИЧ-инфекции у больного следует рассматривать как выраженный патологический стресс. Слизистые оболочки и кожа, содержа­щие клетки Лангерганса, эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта также вовлекаются в патологический инфекционный процесс. Можно предпо­лагать, что прямое повреждающее действие ВИЧ существует в отношении тех типов клеток (и, соответственно, тканей и органов), про которые известно, что вирус способен их инфицировать, интегрироваться в геном и выходить в реп­ликацию при подходящих условиях.

Симптомы и течение. В России считается основной и рекомендуется для практического использования классификация, предложенная академиком В. И. Покровским в 1989 г.

 

 

I. Стадия инкубации.

II. Стадия первичных проявлений.

А — Острая лихорадочная фаза.

Б — Бессимптомная фаза.

В — Персистирующая генерализованная лимфаденопатия.

III. Стадия вторичных заболеваний

А — Потеря веса менее 10% массы тела; поверхностные грибковые, ви­русные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек; опоясывающий лишай; повторные фарингиты, синуситы.

Б — Прогрессирующая потеря веса более 10% массы тела; необъясни­мая диарея или лихорадка более 1 месяца; волосатая лейкоплакия; туберкулез легких; повторные или стойкие бактериальные, вирус­ные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов (без диссеминации) или глубокие поражения кожи и слизистых; по­вторный или диссеминированный опоясывающий лишай; локали­зованная саркома Капоши. В — Генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые, протозой­ные, паразитарные заболевания; пневмоцистная пневмония; кандидоз пищевода; внелегочный и атипичный туберкулез; кахексия; диссеминированная саркома Капоши; поражения ЦНС различной этиологии.

IV. Терминальная стадия.

Установлено, что инкубационный период (от момента инфицирования до первых клинических проявлений или сероконверсии) продолжается от 2-3 нед. до 1—2 мес, а по некоторым данным, и до 3-5 лет.

Стадия первигных проявлений начинается с периода сероконверсии, кото­рый в самом начале может проявляться острой лихорадочной фазой. Необхо­димо отметить, что фаза ПА нередко может предшествовать наступлению серо­конверсии. Клинические признаки острой фазы часто имеют неспецифический характер и определяются выраженной интоксикацией, слабостью, лихорадкой, болью в мышцах и суставах, катаральными явлениями со стороны верхних ды­хательных путей, тонзиллитом, полиаденитом, иногда этим явлениям сопут­ствует сыпь на коже. Кроме того, могут регистрироваться преходящие наруше­ния деятельности центральной нервной системы — от головных болей до ост­рой обратимой энцефалопатии с потерей ориентации, памяти и сдвигами в сознании. В сыворотке крови начинают обнаруживаться специфические ан­титела к ВИЧ, но не постоянно. Нередко их выявляют не в начале, а по завер­шении острой фазы. Продолжительность данного лихорадочного состояния — от 1—2 нед. до месяца. При этом необходимо отметить, что острая фаза разви­вается не у всех ВИЧ-инфицированных и в виду трудности ее установления процент таких случаев от общего числа не берется оценить никто. Некоторые практикующие врачи считают, что манифестация острой сероконверсии при инфекции ВИЧ является признаком вероятной быстрой прогрессии к тяжелому клиническому СПИДу.

Бессимптомная фаза (ПБ) наступает либо сразу после острой лихорадочной фазы, либо начинает стадию первичных проявлений. Она характеризуется по­ложительными серологическими реакциями на ВИЧ-инфекцию в иммуноферментном анализе (ИФА) и иммуноблотинге (ИБ) при отсутствии клинических признаков заболевания. Длительность сроков инфицирования в этой фазе от 1—3 мес. до нескольких лет, но чаще всего — до 1,5—2 лет.

Фаза бессимптомного вирусоносительства переходит в фазу персистирующей генерализованной лимфаденопатии (ПГЛ, ПВ), при которой длительность инфекционного процесса в среднем составляет от 6 месяцев до 5 лет. Един­ственным стопроцентным клиническим проявлением болезни в данном перио­де может быть генерализованная лимфаденопатия. Определение этого синдро­ма таково: увеличенные лимфоузлы не менее 1 см в диаметре в двух или более несоприкасающихся внепаховых локусах, сохраняющие свой вид, по меньшей мере, три месяца в отсутствие какого-либо текущего заболевания или лечения, которое могло бы вызывать такой эффект. Помимо генерализованной лимфа­денопатии в конце этой фазы могут наблюдаться увеличение печени, селезен­ки, астенический синдром.

Стадия вторичных заболеваний характеризуется развитием на фоне нару­шенного иммунитета бактериальных, вирусных, грибковых, протозойных ин­фекций и (или) опухолевых процессов. Фазу IIIA (слабовыраженную, ранние признаки болезни) можно рассматривать как переходную от ПГЛ к СПИД-ассоциированному комплексу (САК). При этом длительность инфекционного процесса составляет от 3 до 7 лет. Обнаруживаются более выраженный астени­ческий синдром, снижение умственной и физической работоспособности, ноч­ная потливость, периодический подъем температуры до субфебрильных цифр, неустойчивый стул, потеря массы тела менее 10%. Данная фаза заболевания протекает без выраженных оппортунистических инфекций и инвазий, а также без развития саркомы Капоши (см. цв. вклейку, рис. 15) и других злокачест­венных опухолей. Могут наблюдаться небольшие изменения (иногда это обо­стрившиеся прежние болезни, но чаще — новые) на коже в виде грибковых (онихомикоз, дерматомикоз стоп, кистей, голеней и других участков тела), ви­русных (простой герпес, herpes zoster , остроконечные кондиломы, контагиоз­ный моллюск, вульгарные бородавки), бактериальных (стафилококковые и стрептококковые фолликулиты, импетиго, эктима) поражений, себорейного и аллергического дерматитов, псориаза, папулезной сыпи; а также на слизи­стых оболочках: афтозные, герпетические, бактериальные изъязвления, ангу-лярный хейлит, гингивит, зубной кариес, зубные абсцессы и др. Кроме того, нередко встречаются рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, включая бактериальные синуситы.

Фаза Ш Б (умеренно выраженная, «промежуточные» признаки) по клини­ческим проявлениям болезни близка понятию САК. При этом имеются ка­кие-либо общие симптомы или признаки СПИДа без генерализации оппорту­нистических инфекций или опухолей, встречающихся на более поздних стади­ях заболевания. Характерны: необъяснимая пролонгированная лихорадка перемежающегося или постоянного типа более 1 мес, необъяснимая хрониче­ская диарея более 1 мес, потеря веса более 10% массы тела. Отмечаются более выраженные изменения на коже и слизистых оболочках микотического (кандидоз полости рта, реже генитальной и перианальной областей), вирусного (оральная «волосатая» лейкоплакия, повторный или диссеминированный опо­ясывающий лишай), бактериального (вегетирующая, диффузная и шанкриформная формы хронических пиодермитов, целлюлит, пиомиозит, пиогенная гра­нулема, фурункул, абсцесс), сосудистого (телеангиэктазии, геморрагические высыпания, лейкопластический васкулит, гиперальгезивный псевдотромбофлебитический синдром), опухолевого (локализованная форма саркомы Капоши) генеза. Могут отмечаться бактериальные (в том числе легочный туберкулез), вирусные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов, но без диссеминации.

Определяется тенденция к анемии, тромбоцитопении и лейкопении, кото­рая обусловлена главным образом лимфопенией и лишь в незначительной сте­пени нейтропенией. Вирус активно размножается и оказывает супрессорное и деструктивное давление на иммунную систему, нарастают признаки имму­нодефицита. Выявляется снижение количества Т-лимфоцитов до 1300/мкл, Т-хелперов до 200-300/мкл, коэффициента Т-хелперы/Т-супрессоры (CD4/ CD8) до 0,5, митогенного ответа. Необходимо отметить, что граница снижения числа Т-хелперов у взрослых при инфекции ВИЧ, когда рекомендуется начи­нать интенсивную лекарственную профилактику оппортунистических инфек­ций, составляет 20% от общего числа лимфоцитов, или около 200/мкл.

Фаза ШВ болезни (выраженная, поздние признаки) соответствует стадии развернутого СПИДа. Как правило, она развивается при длительности инфек­ционного процесса более 5 лет. Нарастающая несостоятельность иммунной сис­темы приводит к развитию двух основных клинических проявлений СПИДа — оппортунистических инфекций, вызванных условно-патогенной флорой, и но­вообразований. Кроме этого, необходимо помнить, что любые патогенные мик­роорганизмы вызывают необычно тяжелые клинические состояния.

Данный период характеризуется развитием следующих осложнений. Основ­ными среди протозойных инфекций являются: пневмония, вызванная Рпеито cystis carinii - PC ; токсоплазмоз головного мозга, протекающий н форме энце­фалита; криптоспоридиоз, проявляющийся энтероколитом с диареей более 1 мес. Изредка отмечаются изоспоридиоз, микроспоридиоз, висцеральный лей-шманиоз, лямблиоз и амебиаз.

Группу грибковых инфекций составляют: кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких; экстрапульмональный криптококкоз, проявляющийся чаще всего менингитом или менингоэнцефалитом и диссеминированным пора­жением (вплоть до сепсиса); один из диссеминированных эндемичных мико­зов — гистоплазмоз, кокцидиоидоз, аспергиллез.

Среди вирусных заболеваний чаще всего манифестируют: инфекция, вызы­ваемая вирусом простого герпеса, с кожно-слизистыми (более 1 мес.) проявле­ниями или генерализованная форма (любой продолжительности) с поражения­ми бронхов, легких, пищевода, нервной системы; цитомегаловирусая инфекция (ЦМВ) органов, иных, чем печень, селезенка или лимфатические узлы (как правило, генерализованная форма с поражением сетчатки глаз, ЦНС, легких, пищевода, толстой кишки). Реже определяются: диссеминированный опоясы­вающий лишай; прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, вы­зываемая паповавирусом; инфекция, вызываемая вирусом Эпштейна—Барр.

Из бактериальных инфекций наиболее часто наблюдаются: атипичный дис­семинированный микобактериоз с поражением легких, кожи, периферических лимфоузлов, ЖКТ, ЦНС и других органов; внелегочный туберкулез; нетифоид­ная сальмонеллезная септицемия. Реже могут выявляться: стафилококковая и стрептококковая бактериемия, гемофилез, легионеллез.

Индикаторными опухолевыми процессами для СПИДа являются диссеминированная саркома Капоши (при этом могут быть не только дерматологиче­ские проявления, но и поражения внутренних органов) и первичные неходж-кинские лимфомы мозга или иной локализации.

Необходимо отметить, что этиология развивающихся вторичных заболева­ний, осложняющих ВИЧ-инфекцию в III стадии, вообще может быть самой различной и во многом определяется бытовыми, климатическими и природны­ми условиями, в которых проживает больной человек.

Кроме того, диагноз развернутого СПИДа может быть поставлен, если име­ются ярко выраженные признаки ВИЧ-энцефалопатии или ВИЧ-кахексии (значительная непроизвольная потеря массы тела более 10% от первоначаль­ной при наличии хронической диареи и необъяснимой интермиттирующей или постоянной лихорадке на протяжении более 1 мес, а также хронической сла­бости) как результат непосредственного действия вируса на ЦНС или ЖКТ. При этом какие-либо оппортунистические инфекции или новообразования мо­гут отсутствовать.

Особо стоит остановиться на ВИЧ-энцефалопатии, начальные проявления которой иногда регистрируются уже в фазе ПГЛ. Учитывая полиморфизм пси­хоневрологических нарушений, обусловленных непосредственным действием ВИЧ на нервную систему, было предложено всю эту группу расстройств обо­значать термином «обусловленный ВИЧ-инфекцией комплекс познаватель­но-двигательных нарушений», в котором выделяют 4 варианта: ВИЧ-ассоциированная деменция (сочетание нарушений познавательных и поведенческих функций с двигательными расстройствами); ВИЧ-ассоциированная миелопатия; ВИЧ-ассоциированные слабовыраженные познавательно-двигательные расстройства; другие ВИЧ-ассоциированные поражения нервной системы (протрестирующая энцефалопатии у детей, острый асептический менингит, множе­ственные невриты, преимущественно сенсорные полиневропатии, миопатии).

Таким образом, патологический процесс при ВИЧ-инфекции затрагивает практически все органы и системы человека, но основными очагами пораже­ния являются легкие, желудочно-кишечный тракт и нервная система.

Довольно часто в период развернутого СПИДа выражена тромбоцитопе-ния. Определяется глубокая иммунодепрессия. При этом содержание Т-лимфо-цитов - менее 700-800/мкл, Т-хелперов - менее 200/мкл; резко снижается количество Т-супрессоров до 400-500/ мкл; CD4/CD8 - в пределах 0,3. Ряд исследователей считает, что риск смерти у ВИЧ-инфицированных быстро уве­личивается при снижении числа Т-хелперов меньше 50/мкл. Отмечается несо­стоятельность системы гуморального иммунитета, содержание В-лимфоцитов в периферической крови больных СПИД в три с лишним раза ниже нормы. Нарастает деструктивный аутоиммунитет, напоминающий фенотипически ал-логенную болезнь, иммунная система перестает различать свое и чужое. Бо­лезнь прогрессирует, наступает терминальная стадия, которая заканчивается смертью.

Следует, однако, отметить, что приведенная классификация не свободна от некоторых недостатков. Она недостаточно специфична, и в ней много неясно­стей. Кроме того, в ней отсутствует жесткая привязанность к результатам лабо­раторных исследований состояния иммунной системы. Вот почему в 1993 г. центром по контролю за заболеваниями (CDC, США) принята классификация, предусматривающая взаимосвязь клинических и иммунологических (уровень СD4-клеток) признаков ВИЧ-инфекции. Она включает 3 клинические катего­рии (А, В, С) и 3 категории содержания Т-хелперов (более 500/мкл, 200— 499/мкл, менее 200/мкл). Клиническая категория А включает бессимптомную ВИЧ-инфекцию, ПГЛ и острую ВИЧ-инфекцию. Важнейшими синдромами ка­тегории В являются: бациллярный ангиоматоз; орофарингеальный и/или ваги­нальный кандидоз, персистирующий более 1 мес; цервикальная дисплазия (карцинома); лихорадка более 38,5° С или диарея более 1 мес; «волосатая» лейкоплакия; рецидивирующий или диссеминированный опоясывающий гер­пес; идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; листериоз; легочный ту­беркулез; воспалительные заболевания таза; периферическая нейропатия. Ка­тегория С практически соответствует фазе развернутого СПИДа (ША) по клас­сификации В. И. Покровского. Согласно новой классификации CDC, диагноз СПИДа устанавливается всем лицам с клинической категорией С (независимо от содержания СD4-клеток), а также больным, имеющим уровень Т-хелперов ниже 200/мкл, даже при наличии клинических категорий А или В и отсутствии СПИД-индикаторных болезней.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагностика ВИЧ-инфекции в начальных стадиях болезни до развития СПИДа проводится на основании лабораторных исследований (выявление специфических антител или антиге­нов). Традиционным материалом для определения антител к ВИЧ продолжает оставаться сыворотка или плазма крови, хотя в настоящее время спектр биоло­гических материалов расширен. Иммуноферментный анализ (ИФА) является основным, наиболее широко применяемым методом определения общих анти­тел к вирусу. При постановке ИФА в случае получения положительного ре­зультата анализ проводится еще два раза (с той же сывороткой). При получе­нии хотя бы еще одного позитивного результата диагностика ВИЧ-инфекции продолжается более специфичным методом иммунного блотинга (ИБ), позво­ляющего выявить антитела к отдельным белкам ретровируса. Только после по­ложительного результата в ИБ возможно заключение об инфицированности лица ВИЧ. Также существуют другие, гораздо реже используемые, методы ла­бораторной диагностики: реакция агглютинации, радиоиммунопреципитация, иммунофлюоресценция, полимеразная цепная реакция, выделение, культиви­рование и идентификация вируса в клеточных культурах. Более подробно сле­дует остановиться на полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая позволяет определять РНК возбудителя в биологическом материале (чаще в крови). Осо­бую ценность для диагностики ВИЧ-инфекции ПЦР имеет в начале болезни еще до появления антител, когда инфицирование уже произошло, а также на поздних стадиях заболевания, когда количество антител может снижаться вплоть до полного исчезновения. Количественное определение РНК ВИЧ по­зволяет устанавливать уровень виремии (вирусную «нагрузку»), а также имеет большое значение для оценки эффективности противовирусной терапии.

Диагностика ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от серопозитивных мате­рей, сложна в связи с циркуляцией в течение первого года жизни материнских антител к ВИЧ. С другой стороны, заражение вирусом в неонатальном периоде может индуцировать гипо- или агаммаглобулинемию. При этом исчезновение антител не является достаточным основанием для снятия диагноза. Вот почему во всех этих случаях показано наблюдение не менее чем в течение 3 лет после рождения. Также необходимо помнить, что на стадии развернутого СПИДа титр антител к ВИЧ может снижаться.

Возможность клинической диагностики стадий ВИЧ-инфекции осуществля­ется в соответствии с симптомами и синдромами, представленными в класси­фикации В. И. Покровского. Согласно рекомендациям ВОЗ диагностика раз­вернутого СПИДа возможна и без лабораторного подтверждения диагноза при условии наличия у пациентов надежно подтвержденных СПИД-индикаторных болезней, при отсутствии других причин тяжелого иммунодефицита (первич­ный иммунодефицит, длительное систематическое лечение кортикостероидами или другая иммуносупрессивная или цитотоксическая терапия, бластоматоз-ные заболевания) в течение 3 мес. до появления индикаторного заболевания. Ими являются кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких; внелегочный криптокрккрз; криптоспоридиоз с диареей более 1 мес; цитрмегаловирусные поражения различных органов, помимо печени, селезенки или лимфоузлов, у больного старше 1 мес. (см. цв. вклейку, рис. 16); инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса, проявляющаяся язвами на коже и/или слизистых оболочках, которые персистируют более 1 мес, а также бронхитом, пневмо­нией или эзофагитом любой продолжительности, поражающим больного в возрасте старше 1 мес; генерализованная саркома Капоши у больных моложе 60 лет; лимфома (первичная) головного мозга у больных моложе 60 лет; лимфоцитарная интерстициальная пневмония и/или легочная лимфоидная гипер­плазия у детей в возрасте до 12 лет; диссеминированная инфекция, вызванная атипичными микобактериями с внелегочной локализацией или локализацией (дополнительно к легким) в коже или в шейных или прикорневых лимфоуз­лах; пневмоцистная пневмония; прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия; токсоплазмоз головного мозга у больного старше 1 мес.

Другими заболеваниями, указывающими на большую вероятность СПИДа, но требующими обязательного лабораторного подтверждения, являются: бактериальные инфекции, сочетанные или рецидивирующие у детей до 13 лет, более двух случаев за 2 года наблюдения (септицемия, пневмония, менингит, поражение костей и суставов, абсцессы, обусловленные гемофильными па­лочками, стрептококками); диссеминированный внелегочный кокцидиоидо-микоз; ВИЧ-энцефалопатия; диссеминированный внелегочный гистоплазмоз; изоспороз с диареей более 1 мес; саркома Капоши у людей любого возраста; лимфома (первичная) головного мозга у лиц любого возраста; другие В-клеточные неходжкинские лимфомы или лимфомы неизвестного иммунофенотипа; диссеминированный микобактериоз (не туберкулез) с поражением, по­мимо легких, кожи, шейных или прикорневых лимфоузлов; внелегочный туберкулез; рецидивирующая нетифоидная сальмонеллезная септицемия; ВИЧ-кахексия.

 При дифференциальной диагностике важно иметь в виду, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции (стадия первичных проявлений) заболевание может очень напоминать инфекционный мононуклеоз. Однако при этом отрицатель­ны характерные для мононуклеоза серологические реакции—Хенгенуциу— Дейхера—Пауля—Буннеля—Дэвидсона (ХД/ПБД), Гоффа—Бауэра, Ли—Дэвид­сона и др.

Исследования показателей иммунитета являются неспецифичными для ВИЧ, но информативными при доказанной ВИЧ-инфекции. Прежде всего, это касэется определения общего количества Т-хелперов. Так, снижение CD4 до 500/мкл и ниже считается клиническим стэндартом для начала антиретрови-русной терапии, а снижение их до 200/мкл и ниже — для начала профилакти­ческой терапии оппортунистических инфекций.

Лечение. Общими принципами терапии ВИЧ-инфекции являются преду­преждение прогрессирования болезни, сохранение состояния хронической вя­лотекущей инфекции и лечение оппортунистических вторичных болезней. Ба­зисная этиотропная терапия больных ВИЧ-инфекцией включает в себя проти-воретровирусную терапию (направленную на подавление репликации вируса) и химиопрофилактику вторичных заболеваний.

Противоретровирусная терапия. К настоящему времени разработано значи­тельное количество специфических антиретровирусных средств, которые по механизму действия подразделяются на две группы: ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные и ненуклеозидные) и ингибиторы протеазы. К нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы относятся: зидовудин — AZT (азидотимидин, ретровир, тимозид) по 600 мг/сут.; диданозин — ddi (видекс) по 250—400 мг/сут.; зальцитабин — ddc (хивид) по 2,25 мг/сут.; ламивудин — ЗТС (эпивир) по 300 мг/сут.; ставудин — d4T (зерит) по 60-80 мг/сут. К ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы отно­сятся: невирапин (вирамун) по 400 мг/сут.; делавирдин (рескриптор) по 1200 мг/сут. К ингибиторам протеазы относятся: индинавир (криксиван) по 2400 мг/сут.; саквинавир (инвираза) по 1800 мг/сут.; нельфинавир (вирасепт) по 2250 мг/сут.; ритонавир (норвир) по 1200 мг/сут.

Ранее противовирусная терапия осуществлялась одним только азидотими-дином. При этом срок выживания от начала клинических проявлений СПИДа продлевался в среднем до 2 лет (в отличие от 6 мес. без лечения). С 1996 г. было предложено проводить комбинированную терапию ВИЧ-инфекции дву­мя, а лучше тремя препаратами. Изучение сочетанного лечения выявило выра­женный терапевтический эффект (до 80—90%) в сравнении с монотерапией

(до 20—30%). Наиболее часто 2 синтетических нуклеозида (один из них, как правило, азидотимидин) сочетают с одним ингибитором протеазы. Основным показанием к назначению противовирусной терапии является наличие вирус­ной репликации, при этом концентрация РНК ВИЧ в крови должна быть не менее 5000 копий/мл. При невозможности выполнить ПЦР этиотропное лече­ние назначается при наличии клинической симптоматики, а при ее отсутствии ориентиром является количество Т-хелперов менее 500/мкл. Необходимо от­метить, что целесообразно начинать комбинированную терапию на более ран­них стадиях ВИЧ-инфекции, включая острую фазу. По мере прогрессирования болезни и перехода в стадию вторичных заболеваний эффективность сочетан­ного лечения падает.

Оценку эффективности противоретровирусной терапии осуществляют на основании следующих критериев: достижение клинической ремиссии, сниже­ние уровня виремии вплоть до ее исчезновения, повышение содержания Т-хел­перов. В этой связи определять РНК ВИЧ и СD4-лимфоциты рекомендуется через 1 мес. от начала лечения и в последующем каждые 3—6 мес. Многие экс­перты считают, что комбинированную терапию нужно проводить пожизненно. Однако есть точка зрения, что необходимо после годичного курса лечения сде­лать перерыв, обследовать больного и при необходимости ее продолжить теми же препаратами или их заменить. Кроме того, длительная антиретровирусная терапия способствует развитию резистентности вируса к данным препаратам. Вот почему при отсутствии снижения РНК ВИЧ в крови через месяц от начала лечения или при повышении ее уровня в три и более раз необходимо внести изменения в схему терапии. Основанием для этого является также снижение уровня Т-хелперов, клиническое ухудшение и токсические эффекты. Замена препаратов производится путем отмены одного из них и назначения нового ингибитора обратной транскриптазы или протеазы при тройной терапии или присоединение второго ингибитора протеазы (всего 4 препарата). Если боль­ной получал двойную терапию, то добавляется третий препарат. В настоящее время существуют методы определения чувствительности ВИЧ к используе­мым средствам.

Таким образом, использование комбинированной терапии, особенно на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, может, несомненно, способствовать не только значительному увеличению продолжительности жизни больных, но и улучше­нию ее качества, возвращению работоспособности, снижению их потенциаль­ной опасности для окружающих.

Профилактика и легение вторигных заболеваний. Первичная и вторичная (после уже перенесенного заболевания) профилактика пневмоцистной пневмо­нии начинается при уровне СD4-лимфоцитов < 200/мкл или при неизвестном содержании Т-хелперов в фазе ШБ при наличии легочной патологии, а также всем больным в фазе ШВ. Препаратом первого ряда является триметоприм-су-льфаметоксазол (ко-тримоксазол, бактрим, септрин, бисептол, ориприм). Для первичной профилактики он назначается три дня подряд каждую неделю по 1 таблетке взрослым (детям — с уменьшением дозы соответственно весу). Для вторичной профилактики в течение 4 нед. после окончания курса лечении острого процесса препарат принимают ежедневно по 1 таблетке, затем при от­сутствии отрицательной клинической и рентгенологической динамики пере­ходят на схему первичной профилактики. При признаках активации пневмоци­стной инфекции переходят на ежедневный прием препарата. При его непереносимости могут примениться дапсон перорально но 0,05 г один раз в сутки ежедневно, пентамидин парентерально по 4 мг/кг один раз в сутки ежеднев­но, нримахин перорально по 0,015 г один раз в сутки плюс клиндамицин (далацин, климицин) перорально по 0,45 г или парентерально по 0,6 г каж­дые 6 ч ежедневно, пириметамин-сульфадоксин (фансидар) по 3 таблетки каж­дые 3 дня, пириметамин-сульфолен (метакельфин) по 2 таблетки на один при­ем ежедневно, мепрон (атовахон) перорально по 0,75 г три раза в сутки еже­дневно.

Эффективного этиотропного лечения криптоспоридиоза нет. Улучшение состояния отмечается при использовании макролидного антибиотика спирамицина перорально по 1 г 3—4 раза в сутки в течение 3—4 нед. Также могут при­меняться паромомицин (гуматин) перорально по 0,5 г 3—4 раза в сутки в тече­ние 1—4 нед. с поддерживающим курсом по 0,25 г 2 раза в сутки, азитромицин (сумамед, зитромакс) перорально по 0,5 г один раз в сутки. При выраженном диарейном синдроме решающее значение имеет патогенетическая терапия, на­правленная на восстановление водно-электролитного равновесия.

Для лечения токсоплазмоза чаще всего назначают пириметамин перораль­но по 0,05 г в сутки в сочетании с сульфадиазином (сульфазином) перорально по 4—6 г в сутки в 4 приема или с антибиотиками: клиндамицином, спирамицином, азитромицином. Также используют фансидар, метакельфин. Профилак­тика проводится при CD4 < 200/мкл и наличии в крови антител к токсоплазме. Применяются перорально пириметамин по 0,025—0,05 г в сутки в сочетании с сульфадиазином в суточной дозе 2—4 г.

Первичная профилактика грибковых инфекций осуществляется при прове­дении больным антибиотикотерапии. Рекомендуются следующие схемы: № 1 — нистатин по 2,0 г в сутки ежедневно; № 2 — нистатин по 4,0 г в сутки ежедневно (не более 10 дней); № 3 — кетоконазол (низорал) по 0,2 г в сутки ежедневно; № 4 — флюконазол (дифлюкан) по 0,15 г один раз в неделю; № 5 — флюконазол по 0,05 г в сутки ежедневно. Профилактику начинают со схем, имеющих меньший номер, и при отсутствии или потере эффекта перехо­дят на следующую. В стадии первичных проявлений и в фазе ША при CD4 < 200/мкл или в фазе ШБ при CD4 > 200/мкл начинают со схемы № 2, в фазах ШБ при CD4 < 200/мкл и развернутого СПИДа - со схемы № 3. При неизвестном уровне Т-хелперов в стадии первичных проявлений — со схемы № 1, в фазе ША - № 2, в фазе ШБ - № 3 и при развернутом СПИДе - № 5. При применении схемы № 3 следует помнить о гепатотоксичности кетоконазо-ла и нежелательности его сочетания с другими гепатотоксичными препаратами и у больных с поражением печени. При появлении признаков грибковых ин­фекций вышеперечисленные антимикотические средства назначаются в лечеб­ных дозах. При тяжелых генерализованных формах криптококковой инфекции флюконазол может применяться внутривенно до 0,4 г в сутки.

Для лечения герпетической инфекции используется ацикловир (зовиракс, виролекс) перорально по 0,2—0,4 г пять раз в сутки до выздоровления (стан­дартная схема). В тяжелых случаях разовая доза препарата может возрастать до 0,8 г, а при генерализованных формах ацикловир следует применять внут­ривенно по 10—12 мг/кг каждые 8 ч. Профилактически он назначается по 0,2-0,4 г перорально 2—3 раза в сутки. Также для лечения герпетической ин­фекции могут применяться фамцикловир (фамвир) по 250-500 мг, валацикло-вир (валтрекс) по 0,5—1 г 3 раза в сутки.

Терапия цитомегаловирусной инфекции осуществляется ганцикловиром (цимевеном) внутривенно 5 мг/кг каждые 12 ч в течение 2-3 нед. под контро­лем общего анализа крови, поскольку препарат вызывает нейтропению и тромбоцитопению. Его не следует назначать больным, у которых количество нейтрофилов менее 500/мк и уровень тромбоцитов менее 25 000/мкл. Профилак­тика проводится ганцикловиром при наличии в крови антител к ЦМВ и CD4 < 75/мкл внутривенно 5 мг/кг один раз в сутки по 5—7 дней через неде­лю. Можно использовать валтрекс.

Стандартная схема лечения атипичного микобактериоза включает комби­нацию из трех препаратов: рифампицин (римактан, бенемицин) по 0,6 г в сут­ки, клофазимин по ОД—0,2 г в сутки, этамбутол 15 мг/кг в сутки (все перо­рально и ежедневно). Часто к данным препаратам добавляют ципрофлоксацин (ципробай, ципроксин, ципринол, ципроцинал, квинтор, ципролет, цифран) перорально по 0,75 г два раза в сутки, кларитромицин перорально по 0,5-1 г два раза в сутки, азитромицин перорально по 0,6—1,2 г ежедневно. В тяжелых случаях назначается амикацин внутривенно в суточной дозе 10 мг/кг в течение 2 нед. Для профилактики используются клофазимин по 0,05—0,1 г в сутки, кларитромицин по 0,25—1 г в сутки.

Стандартная схема лечения туберкулеза также включает комбинацию из трех препаратов: рифампицин по 0,6 г в сутки, изониазид по 0,3 г в сутки, пи-разинамид 25—30 мг/кг в сутки. Длительность курса составляет 2 месяца. При недостаточной терапии или высокой резистентности возбудителя дополнитель­но назначается этамбутол 15—25 мг/кг в сутки. По окончании двухмесячного курса еще в течение 7 мес. больной принимает рифампицин с изониазидом. При тяжелых формах туберкулеза используются парентеральные введения амикацина или стрептомицина. Первичная профилактика проводится лицам с положительной реакцией Манту, лицам, имевшим контакт с больными от­крытыми формами туберкулеза, больным с уровнем CD4 < 200/мкл, но более 100/мкл. Применяется изониазид по 0,3 г в сутки. При CD4 < 100/мкл допол­нительно назначается рифампицин по 0,3—0,6 г в сутки.

Радикальное излечение саркомы Капоши невозможно, но терапия может вызвать значительную регрессию на недели-месяцы. Лечение обычно не начи­нают до тех пор, пока не возрастет число элементов на коже до 10—20, не поя­вятся симптомы или активный рост поражений. Используется местная тера­пия, которая включает замораживание жидким азотом, облучение, химиотера­пию (сульфат винбластина с лидокаином). Следует помнить, что препараты стероидных гормонов могут вызвать серьезные ухудшения при саркоме Капо­ши. Системная химиотерапия проводится при легочной форме и выраженных местных отеках. При этом назначается комбинация из трех препаратов: адриа-мицин, блеомицин, винкристин.

Патогенетическая терапия (иммунокорригирующая, иммунозаместитель-ная) в настоящее время чрезвычайно дискутабельна и недостаточно изучена. Она предусматривает назначение иммунорегуляторных препаратов (интерфероны, их индукторы, интерлейкины, препараты тимуса), переливание лимфоцитарной массы, пересадку костного мозга, подсадку тимуса. Перспектив­но в некотором роде использование методов экстракорпоральной иммуносорбции.

В связи с тем, что наличие ВИЧ-инфекции является сильнейшим стрессом для больного, необходимо создание охранительного психологического режима.

Следует максимально ограничить круг лиц, имеющих доступ к информации о личности ВИЧ-инфицированного, и принять меры к его социальной адапта­ции. Психологическая помощь включает индивидуальную беседу с элементами разъяснительной и рациональной психотерапии, семейную психотерапию, атакже психосоциальное консультирование.

Прогноз при ВИЧ-инфекции неблагоприятный. Хотя некоторые авторы допускают, что латентный период при данном заболевании может продолжать­ся 10 лет и дольше, многие наблюдения заставили врачей и ученых отказаться от этой надежды. В частности, было установлено, что практически все люди, зарегистрированные в 1985 г. как инфицированные, но бессимптомные, к кон­цу 1991 г. уже умерли или являлись тяжелобольными. Однако в последние годы наметилась положительная тенденция, связанная с назначением комби­нированной противоретровирусной терапии ВИЧ-инфицированным, особенно на ранних стадиях болезни. Такое лечение предупреждает прогрессирование болезни, сохраняя состояние хронической вялотекущей инфекции. В частно­сти, вследствие комбинированной противовирусной терапии показатель смерт­ности даже у пациентов с количеством Т-хелперов ниже 100/мкл снизился в 3 раза.

При первичной постановке диагноза ВИЧ-инфекции пациенты госпитали­зируются в специализированные клиники или отделения, после чего находятся на диспансерном наблюдении в соответствующих региональных центрах по профилактике и борьбе со СПИДом. Сотрудники центров обеспечивают по­вторные обследования, которые проводятся при ухудшении состояния больно­го, и в плановом порядке, решают вопросы госпитализации в соответствии с методическими указаниями по организации лечебно-диагностической помо­щи и диспансерного наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией и СПИДом.

В настоящее время уже ведутся интенсивные поиски безвредной и эффек­тивной вакцины. Для изготовления вакцины используют убитый вирус, синте­тические пептиды, рекомбинантные вирусы. Однако вариабельность белков ВИЧ, его быстрая изменчивость затрудняют разработку вакцины для специфи­ческой профилактики. Поэтому пока меры профилактики направлены на пре­рывание путей передачи.

Основным методом профилактики ВИЧ-инфекции является обучение насе­ления (начиная со школьного возраста) правильному половому поведению, ограничению числа половых партнеров и правилам безопасного секса (исполь­зованию презервативов).

В качестве противоэпидемических мероприятий применяется обследо­вание доноров крови, спермы, органов; выявление источников инфекции (об­следование иностранцев, приезжающих на срок более 3 мес, российских граж­дан, вернувшихся из-за рубежа, где они пробыли более 1 мес, больных вене­рическими заболеваниями, гомосексуалистов, наркоманов, проституток), а также обследование, проводимое по клиническим показаниям, и обследова­ние беременных. Проводится тестирование контактных лиц и анонимное об­следование.

Противоэпидемический режим в стационарах и обработка инструментов такие же, как при вирусном гепатите В. Вирусоносители в специальной изоля­ции не нуждаются, но больные СПИДом госпитализируются в боксы инфекци­онной больницы для предотвращения их от заражения другими инфекциями.

Вопросы врачебно-трудовой и военно-врачебной экспертизы еще до конца не регламентированы. При выявлении ВИЧ-инфекции военнослужащие, проходящие военную службу по призыву, подлежат увольнению из Вооружен­ных сил, а в отношении всех других военнослужащих экспертный вопрос реша­ется индивидуально, в зависимости от клинических проявлений и стадии ин­фекционного процесса.

 

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

 

Вирусные гепатиты ( Hepatitis virosa ) составляют большую группу инфекци­онных заболеваний человека, характеризующихся преимущественным пораже­нием печени. Заболевания имеют сходную клиническую картину, но различа­ются этиологией, эпидемиологией, патогенезом, исходами. Они вызываются, по крайней мере, пятью возбудителями — вирусами А, В, С, D, Е. Недавно от­крыты новые вирусы — F и G, однако они малоизучены. В последние годы час­то диагностируются микст-гепатиты (в основном гепатиты В + С), что обуслов­лено общими механизмами инфицирования. Общность патофизиологических процессов позволяет классифицировать вирусные гепатиты (ВГ) по клиниче­ской форме, степени тяжести и характеру течения. По клиническим проявле­ниям гепатиты могут быть манифестными (желтушные, безжелтушные) и бес­симптомными или латентными (субклинические, инаппарантные). По степени тяжести они делятся на легкие, среднетяжелые, тяжелые и особо тяжелые (фульминантные). По характеру течения вирусных гепатитов выделяют острое циклическое (до 3 месяцев), острое затяжное, или прогредиентное (до 6 меся­цев), и хроническое течение (свыше 6 месяцев). При острой желтушной форме обычно наблюдается цикличность течения — последовательная смена трех пе­риодов: начального (преджелтушного), желтушного и реконвалесценции.

С. П. Боткин в 1888 г. впервые высказал предположение об инфекционной природе «катаральной желтухи» человека. Вирусная природа болезни была до­казана в 1937 г. в США Дж. Финдлеем и Ф. Мак Коллюмом. Это открытие под­твердили П. Г. Сергиев, Е. М. Тареев и др. (1940) при изучении желтух у при­витых против лихорадки паппатачи. В 1963 г. В. Блюмберг выделил так назы­ваемый «австралийский антиген», оказавшийся поверхностным антигеном вируса гепатита В (HBsAg), а в 1970 г. Д. Дейн выявил вирус гепатита В в кро­ви и клетках печени. В 1973 г. С. Фейнстоуну в фекалиях больного удалось идентифицировать возбудитель гепатита А. В 1977 г. М. Ризетто открыл ви­рус-паразит D (дельта-вирус), вызывающий дельта-инфекцию только при на­личии у больного HBsAg. Подтверждение этиологической самостоятельности возбудителя гепатита Е было получено в опыте с самозаражением, проведен­ным М. С. Балаяном в 1983 г. В 1989 г. группе американских исследователей под руководством М. Хоутона удалось выделить и идентифицировать геном вируса гепатита С.

ГЕПАТИТ А (ГА)

 

Этиология. Вирус ГА (ВГА, HAV) содержит РНК, относится к роду энтеро-вирусов семейства пикорнавирусов ( Picornaviridae ), имеет размеры 27—32 нм. Во внешней среде он более устойчив, чем типичные пикорнавирусы, может сохраниться в течение нескольких месяцев при температуре +4° С. несколько лет — при температуре — 2⁰ С, в течение нескольких недель — при комнатной температуре. Вирус инактивируется при кипячении через 5 мин. Частичная ги­бель его в воде происходит в течение 1 ч при концентрации остаточного хлора 0,5-1,5 мг/л, полная инактивация — при концентрации 2,0—2,5 мг/л в течение 15 мин, а при ультрафиолетовом облучении (1,1 Вт) — за 60 сек.

Известен только один серологический тип вируса ГА. Из определяемых в настоящее время специфических маркеров важнейшим являются антитела к ВГА класса IgM (анти-HAV IgM), которые появляются в сыворотке крови уже в начале заболевания и сохраняются в течение 3—6 мес. Наличие ан­ти-HAV IgM свидетельствует о ГА, используется для диагностики заболевания и выявления источников инфекции в очагах. Появление анти-HAV IgG воз­можно с 3—4-й недели заболевания, антитела сохраняются длительно, что сви­детельствует о перенесенном ГА, позволяет оценить динамику специфическо­го иммунитета населения. Антиген ВГА обнаруживают в фекалиях больных за 7—10 дней до клинических симптомов и в первые дни заболевания, что ис­пользуют для ранней диагностики и выявления источников инфекции.

Эпидемиология. ГА распространен повсеместно и характеризуется нерав­номерным распределением по континентам и странам, а также в пределах од­ной страны. В настоящее время в мире можно условно выделить регионы с высокой (Азия и Африка), средней (Южная и Восточная Европа) и низкой (Скандинавия, Центральная Европа, Северная Америка) интенсивностью цир­куляции ВГА. Уровень заболеваемости ГА коррелирует с санитарно-гигиениче­ским состоянием отдельных территорий.

Источником инфекции являются больные всеми формами острого инфек­ционного процесса. При этом наибольшее эпидемиологическое значение имеют больные безжелтушными и бессимптомными формами. Выделение ви­руса с фекалиями начинается со второй половины инкубационного периода, а максимальная заразительность источников инфекции отмечается в последние 7—10 дней инкубации и в преджелтушный период заболевания. После по­явления желтухи частота обнаружения антигена ВГА в фекалиях резко уменьшается. Вирусемия кратковременна и эпидемиологического значения не имеет. Особенностью эпидемического процесса при ГА является осенне-зим­няя сезонность. Рост заболеваемости обычно начинается в июле-августе и до­стигает максимума в октябре-ноябре с последующим снижением в первой по­ловине очередного года.

Механизм передачи возбудителя — фекально-оральный, заражение людей происходит при употреблении инфицированной воды и пищи, иногда контакт­но-бытовым путем. Заражающая доза крайне мала и составляет 100—1000 ви­русных частиц.

Наибольшая восприимчивость к ГА характерна для детей. К группам повы­шенного риска относят различные организованные (в частности, воинские) коллективы. Иммунитет после перенесенного заболевания длительный, воз­можно, пожизненный. Бессимптомные формы формируют менее напряженный иммунитет, чем клинически выраженные.

Патогенез и патологическая анатомия. Возбудитель ГА обычно внедря­ется в организм человека через слизистую желудочно-кишечного тракта, раз­множается в эпителии тонкой кишки, мезентериальных лимфатических узлах, затем гематогенно попадает в печень, где проникает в ретикулогистиоцитарные клетки Купфера, и паренхиматозные клетки печени (гепатоциты) и повреждает их. Внедрение вируса в гепатоциты и его репликация приводит к нарушению внутриклеточных метаболических процессов, в том числе и в мембранах. Из пораженных гепатоцитов возбудитель поступает с желчью в кишечник и выде­ляется с фекалиями из организма больного. Под влиянием вируса в последние 3—7 дней инкубационного периода увеличивается проницаемость клеточных мембран, что приводит к изменению активности ферментов в сыворотке крови (гиперферментемия). Наиболее постоянным является повышение активности аминотрансфераз. Внедрение вируса в гепатоциты приводит к нарушению внутриклеточных метаболических процессов.

В разгаре вирусного гепатита поражение печени характеризуется цитоли­зом (нарушением структурно-функциональной целостности мембран, органелл клетки, некрозом), холестазом, мезенхимально-воспалительной реакцией (по­вреждением, набуханием стромы и клеток ретикулогистиоцитарной системы), увеличением печени. В итоге нарушаются синтетическая, дезинтоксикационная и другие функции печени.

Существенно изменяется пигментный обмен. В норме ежедневно распадает­ся 1% циркулирующих эритроцитов, из гемоглобина которых образуется сво­бодный (непрямой) билирубин (1-я фаза). Он накапливается в пространстве Диссе, активно захватывается гепатоцитами (2-я фаза), в которых при участии фермента глюкуронилтрансферазы соединяется (конъюгируется) с глюкуроно-вой кислотой, образуя связанный (прямой) билирубин, растворимый в воде (3-я фаза). Связанный билирубин через билиарный полюс гепатоцита экскре-тируется в просвет желчного капилляра (4-я фаза) и из билиарной сети выде­ляется в просвет двенадцатиперстной кишки (5-я фаза). В тонком кишечнике связанный билирубин превращается в уробилиноген и стеркобилиноген, окра­шивающий каловые массы. Уробилиноген всасывается в проксимальном отде­ле тонкого кишечника, поступает в систему воротной вены и возвращается в печень. Здесь он улавливается гепатоцитами и вновь экскретируется в желчные капилляры. При печеночной недостаточности уробилиноген не улавливается гепатоцитами, а, попадая в систему нижней полой вены, выделяется с мочой, окисляясь на воздухе до уробилина. При вирусном гепатите нарушения каса­ются преимущественно 2-й фазы — снижается активность захвата свободного билирубина из пространства Диссе вследствие нарушения функции гепатоци­та (несколько нарастает уровень свободного билирубина) и 4-й фазы - про­исходит экскреция связанного билирубина не в желчный капилляр, а через синусоидальные полюса гепатоцитов в пространство Диссе и затем в кровь. В меньшей степени наблюдаются изменения 1, 2, 3-й фаз. Следовательно, уве­личение общего содержания билирубина в сыворотке крови обусловлено, глав­ным образом, нарастанием фракции билирубина, конъюгированного с глюку-роновой кислотой (связанного или прямого билирубина).

При выраженном холестатическом компоненте существенно страдает экск­реция и выделение билирубина (4-я фаза) — в желчных капиллярах образуют­ся тромбы, в результате чего связанный билирубин вместе с другими составля­ющими желчи (желчные кислоты, холестерин, щелочная фосфатаза) поступают в пространство Диссе, а оттуда в кровь. При ГА нарушаются и другие виды об­мена веществ.

Объем некроза печени, как правило, ограничен. В гепатобиоптатах часто регистрируется фокальный, пятнистый (легкие желтушные и безжелтушные формы), реже зональный (среднетяжелые формы) тип некроза печени. В даль­нейшем возбудитель поступает с желчью в кишечник и затем выделяется с фе­калиями из организма больного.

ВГА обладает достаточно высокой иммуногенностью и уже с первых дней болезни индуцирует специфическую сенсибилизацию лимфоцитов. Ключевое значение в элиминации вируса придается лизису инфицированных гепатоцитов натуральными киллерами. Анти-HAV вместе с лимфоцитами-киллерами осу­ществляют антителозависимый цитолиз гепатоцитов. Нарастание иммунитета ведет к освобождению организма от возбудителя, наступающему, как правило, с появлением желтухи.

Можно утверждать, что ГА не завершается хроническим гепатитом и со­стоянием вирусоносительства. Не свойственно ГА и формирование злокаче­ственных вариантов болезни. Однако на фоне предшествовавших вирусных поражений печени, при хронической интоксикации алкоголем, наркотиками, токсичными лекарственными препаратами, а также у истощенных лиц, особен­но при смешанных инфекциях, наблюдаются молниеносные, коматозные фор­мы болезни, приводящие к острому некрозу печени.

Симптомы и течение. Инкубационный период: минимальный — 7 дней, максимальный — 50 дней, чаще от 15 до 30 дней.

Начальный (преджелтушный) период обычно характеризуется гриппоподоб-ным, реже диспепсическим или астеновегетативным вариантами клинических проявлений. Продолжительность начального периода 3—7 дней. В случае гриппоподобного варианта болезнь начинается остро, температура тела быстро повышается до 38—39° С, часто с ознобом, и держится на этих цифрах 2—3 дня. Больных беспокоят головная боль, ломота в мышцах и суставах. Иногда отмечаются небольшой насморк, болезненные ощущения в ротоглотке. У куря­щих уменьшается или пропадает желание курить. Астенические и диспепсиче­ские симптомы выражены слабо. Для диспепсического варианта преджелтушного периода болезни характерны снижение или исчезновение аппетита, боли и тяжесть в подложечной области или правом подреберье, тошнота и рвота. Иногда учащается стул до 2—5 раз в сутки. При астеновегетативном варианте болезнь начинается постепенно, температура тела остается нормальной. Пре­обладает слабость, снижается работоспособность, появляются раздражитель­ность, сонливость, головная боль, головокружение. Смешанный вариант нача­ла болезни проявляется чаще всего признаками нескольких синдромов. При осмотре больного в этом периоде отмечаются увеличение, уплотнение и повы­шение чувствительности печени, а нередко и увеличение селезенки. За 2—3 дня до появления желтушности склер и кожных покровов больные замечают, что у них потемнела моча (приобрела темно-коричневый цвет), а испражнения, наоборот, стали более светлыми (гипохоличными).

Выраженность симптомов начального периода часто имеет прогностиче­ское значение: повторная рвота, боли в правом подреберье, высокая длитель­ная лихорадка указывают на возможное тяжелое течение вирусного гепатита в желтушном периоде и вероятность острого массивного некроза печени.

Желтушный период проявляется желтушностью склер, слизистых оболочек ротоглотки, а затем кожи (см. цв. вклейку, рис. 17). Интенсивность желтухи нарастает быстро и в большинстве случаев уже в ближайшую неделю достигает своего максимума. Цвет мочи становится все более темным, испражнения — бесцветными. С появлением желтухи ряд симптомов преджелтушного периода ослабевает и у значительной части больных исчезает, при этом дольше всего сохраняются общая слабость и снижение аппетита, иногда — чувство тяжести в правом подреберье. Температура тела в желтушном периоде обычно нормаль­ная. При обследовании больного можно выявить увеличение, уплотнение и по­вышение чувствительности края печени, положительный симптом Ортнера. У 15—50% больных в положении на правом боку пальпируется край селезен­ки. Характерно урежение пульса. Артериальное давление нормальное или не­сколько снижено. Первый тон сердца на верхушке ослаблен. В крови повыше­но содержание общего билирубина, главным образом за счет прямого (связан­ного), резко нарастает активность аминотрансфераз, особенно аланиновой аминотрансферазы (АлАТ), увеличены показатели тимоловой пробы, снижен протромбиновый индекс. Характерны гематологические сдвиги: лейкопения, нейтропения, относительный лимфо- и моноцитоз, нормальная или сниженная СОЭ. При серологическом исследовании крови определяются анти-HAV IgM.

При циклическом течении болезни за периодом разгара следует фаза реконвалесценции, когда улучшается общее состояние, ослабевают признаки на­рушения пигментного обмена, наступает «пигментный криз»: уменьшается желтушность кожи и слизистых, светлеет моча, испражнения приобретают обычную окраску, появляется четкая тенденция к нормализации биохимиче­ских показателей, и прежде всего билирубина и протромбина.

Билирубинемия при ГА в 70—80% случаев не превышает 100 мкмоль/л. Выраженное снижение уровня билирубина крови происходит чаще всего на второй неделе желтухи. Одновременно наблюдается падение активности ами­нотрансфераз, а к 20—25-му дню с момента появления желтухи эти показатели обычно достигают нормы.

Различают тяжесть состояния больного ВГ, которая определяется ежеднев­но, и клиническую форму болезни по тяжести течения, определяемую с учетом тяжести состояния и длительности заболевания.

Тяжесть состояния больного определяется на основании оценки и сопо­ставления клинических и лабораторных показателей. Удовлетворительное со­стояние больного гепатитом характеризуется слабо выраженными симптомами интоксикации или их полным отсутствием, малой выраженностью желтухи. Билирубинемия не превышает 100 мкмоль/л, а протромбиновый индекс со­ставляет более 60%. Состояние средней тяжести характеризуется наличием у больного симптомов интоксикации (анорексия, слабость, нарушение сна. тошнота, рвота и др.), умеренным увеличением печени. Билирубинемия колеб­лется от 100 до 200 мкмоль/л, протромбиновый индекс — от 50 до 60%, суле­мовый титр — от 1,21 до 1,49 ед. При тяжелом состоянии больного гепатитом симптомы интоксикации выражены более резко. Отмечается нарастающая об­щая слабость, сонливость, головокружение, анорексия вплоть до отвращения к пище, повторная рвота, яркая желтушность кожи, геморрагический синдром и т. д. Билирубинемия превышает 200 мкмоль/л, протромбиновый индекс со­ставляет менее 50%, сулемовый титр — менее 1,2 ед.

Тяжелое течение ВГ всегда представляет угрозу острой печеночной недо­статочности — критического состояния с летальным исходом в случае несвое­временной интенсивной терапии, которая должна всегда быть упреждающей. В связи с этим при оценке тяжести состояния больного и прогноза течения бо­лезни целесообразно учитывать факторы, отягчающие течение гепатитов, на­личие которых увеличивает риск развития острой печеночной недостаточности. К ним относятся: сопутствующая соматическая патология, в частности яз­венная болезнь, сахарный диабет, заболевания крови, сопутствующие очаговая (одонтогенная, тонзиллогенная и др.) инфекция, туберкулез, алкоголизм, нар­комания или токсикомания; лекарственные токсические гепатиты, иммунодефицитные состояния (предшествующий прием иммунодепрессантов, показате­ли периферической крови и др.), алиментарная дистрофия, несбалансирован­ное питание. Наличие хотя бы одного из вышеуказанных отягощающих факторов предполагает изменение оценки тяжести состояния на одну ступень в сторону более тяжелого, а также проведение дополнительных лечебных ме­роприятий в сочетании с диагностическим мониторингом (интенсивным на­блюдением).

Тяжесть клинической формы ВГ устанавливают при определившемся исхо­де путем комплексной оценки состояния больного в разгаре болезни, длитель­ности желтушного периода, общей продолжительности болезни и особенно ци-толитического синдрома, который определяется повышением активности АлАТ.

Легкая форма ВГ характеризуется общим удовлетворительным состоя­нием больного в разгаре заболевания, быстрым исчезновением желтушности кожи (через 2—3 нед.), быстрой нормализацией активности АлАТ (в течение 1 мес). В случаях, когда по основным клинико-лабораторным показателям со­стояние больного только 2—3 дня оценивалось как среднетяжелое, а в осталь­ные дни обозначалось как удовлетворительное, и гепатит приобрел легкое те­чение, более обоснованно относить эту форму заболевания к легкой.

Среднетяжелая форма ВГ отличается средней степенью тяжести больного в период разгара болезни, длительностью желтушности кожи до 3— 4 нед. и повышенной активностью АлАТ до 1,5 мес. В случаях, когда по основ­ным клинико-лабораторным показателям состояние больного определяется как легкое, однако нормализация активности АлАТ происходит более 1 мес, заболевание следует расценивать как среднетяжелое. С другой стороны, если в самый разгар болезни основные клинико-лабораторные показатели соответ­ствуют тяжелому состоянию больного, но при быстром течении желтушного периода, продолжающегося до 20 дней, и нормализации активности АлАТ в те­чение 30 дней, также более обоснованно относить данную форму гепатита к среднетяжелой.

При тяжелой форме ВГ в разгаре заболевания наблюдается тяжелое состояние больного, длительность желтухи превышает 4 нед., повышение ак­тивности АлАТ — более 1,5 мес.

Фульминантное (молниеносное) течение острого гепатита проявляет­ся быстрым, в течение часов-суток, развитием острой печеночной энцефалопа­тии (ОПЭ). Такое течение характеризуется быстрым наступлением печеночной комы, чаще всего на 4—5-й день от начала желтухи. У большинства больных наблюдаются геморрагии в местах инъекций, носовое кровотечение, рвота со­держимым типа «кофейной гущи». Нередко отмечается появление отеков на стопах и в нижней трети голеней. О глубоком повреждении печеночных клеток свидетельствуют высокие показатели активности аминотрансфераз, при этом АсАТ преобладает над АлАТ. Развитие комы приводит к летальному исходу, особенно при отсутствии превентивной интенсивной терапии.

Циклическое течение ГА наблюдается примерно в 90—95% случаев, в 5% и более инфекционный процесс приобретает волнообразный характер в виде одного или двух обострений (обычно и пределах 1—3 мес. от начала бо­лезни, иногда и позднее). Обострения проявляются усилением признаков, ха­рактерных для разгара гепатита. При этом общее состояние после улучшении вновь ухудшается, исчезает аппетит, усиливаются неприятные ощущения в об­ласти печени, темнеет моча, обесцвечивается кал, нарастает интенсивность желтушности кожи, повышается активность аминотрансфераз. При ГА, даже с затянувшейся фазой реконвалесценции, заболевание, как правило, заканчива­ется полным выздоровлением.

Однако не исключается возможность того, что в результате грубых наруше­ний диеты, употребления алкоголя, физического перенапряжения, интеркурентных инфекций в 0,5—1% случаев может возникнуть рецидив болезни возврат клинических и лабораторных признаков ВГ. Иногда наблюдаются бес­симптомные рецидивы — повышение активности аминотрансфераз, появление патологических показателей осадочных проб, положительных качественных реакций мочи на уробилин и желчные пигменты при отсутствии клинических признаков ухудшения.

Легкие формы ГА у взрослых отмечаются в 70—80%, среднетяжелые в 20—30%, тяжелые — в 2—3% случаев. Острое циклическое течение преобла­дает в 95—97%, затяжное — 3—4% случаев.

Безжелтушные формы ГА. Начальный период у большинства больных про­текает по смешанному астенодиспепсическому варианту. На 2—3-й день повы­шается температура тела до 37,3—37,8° С, появляются общее недомогание, неприятные ощущения в эпигастрии или в правом подреберье, тошнота, рвота, снижается аппетит. Увеличиваются размеры печени, край ее уплотняется, вы­ступает из-под правого подреберья на 1—3 см. В разгар заболевания общее со­стояние может ухудшаться, интоксикация усиливается. В этот период некото­рые больные жалуются на тошноту, тяжесть в эпигастрии или правом подре­берье. Может отмечаться субиктеричность склер. Наиболее чувствительным диагностическим тестом считается повышение активности аминотрансфераз в 3—5 и более раз по «печеночному типу» (активность АлАТ выше, чем АсАТ). Часто повышается активность лактатдегидрогеназы, особенно пятой «печеноч­ной» фракции. Клиническое течение безжелтушных форм ГА обычно легкое и редко превышает один месяц.

Субклинические формы. Для них характерно умеренное повышение актив­ности аминотрансфераз при полном отсутствии клинических проявлений гепа­тита, за исключением возможной незначительной гепатомегалии. Субклиниче­ские и инаппарантные (выявление анти-HAV IgM при полном отсутствии клинико-биохимических признаков) формы, как и безжелтушные, выявляются в очагах ВГ при целенаправленном обследовании всех контактировавших с больными желтушными формами заболевания.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагноз ГА устанавливается на основании эпиданамнеза (пребывание в очаге ГА за 15—40 дней до заболева­ния), острого начала заболевания, короткого начального периода (чаще по гриппоподобному типу), диспепсических проявлений (анорексия, тошнота, рво­та, неприятные ощущения в животе) с 3—5-го дня болезни, быстрого развития желтухи, преимущественно непродолжительного желтушного периода (в сред­нем 2 нед.). Количество лейкоцитов периферической крови нормальное или уменьшенное, характерен лимфоцитоз, иногда обнаруживают плазматическую и моноцитарную реакцию, скорость оседания эритроцитов замедлена.

 

Раннее и длительное повышение ак­тивности трансаминаз еще в инкубационном периоде за 3—8 дней до начала клини­ческих проявлений заболе­вания определяют их боль­шую диагностическую цен­ность. С первого дня болез­ни выпадает положительная качественная реакция мочи на уробилин и желчные пиг­менты. Специфическим ме­тодом лабораторной диагно­стики ГА является выявле­ние в сыворотке крови боль­ного с помощью ИФА анти-HAV IgM в течение первых 2—3 

                нед. болезни и/или четырехкратное и бо­лее выраженное нарастание титра анти-HAV IgG, взятых в желтушном периоде болез­ни и в периоде реконвалесценции (рис. 4).

В процессе распознавания безжелтушных или начального периода желтуш­ных форм вирусного гепатита должна проводиться дифференциальная диагно­стика с гриппом (ОРЗ), острыми кишечными инфекциями (гастрит, гастроэн­терит, гастроэнтероколит), полиартритом ревматической или иной природы.

В желтушном периоде заболевания дифференцировать нужно с другими инфекциями, при которых поражается печень (лептоспирозом, псевдотуберку­лезом, инфекционным мононуклеозом), с надпеченочными желтухами, обу­словленными повышенным образованием свободного билирубина (гемолити­ческими желтухами, функциональными гипербилирубинемиями), с печеночноклеточными желтухами (токсическим гепатитом), а также подпеченочными желтухами, возникающими вследствие нарушения проходимости желчных протоков (закупорка камнем, опухолью). В этих случаях важная диагностиче­ская информация может быть получена при ультразвуковом исследование пе­чени, сканировании печени, компьютерной томографии, ретроградной панкреатохолангиографии.

Лечение ВГ должно способствовать уменьшению интоксикации, снижению функциональной нагрузки на печень, предупреждению генерализованного не­кроза гепатоцитов, а также формирования хронического гепатита. Особенно трудной является терапия при тяжелых формах заболевания, осложненных острой печеночной недостаточностью.

При легких и среднетяжелых формах все больные в остром периоде забо­левания должны соблюдать полупостельный режим, при тяжелом течении бо­лезни — постельный. Постепенное расширение двигательной активности воз­можно с наступлением пигментного криза. Необходимо строгое соблюдение общегигиенических правил, в том числе гигиены полости рта и кожи. В случаях упорного зуди кожи показаны протирания ее раствором пищевого уксуса (1: 2), 1% раствором ментолового спирта, горячий душ на ночь. Важным эле­ментом ухода за больными являются контроль за суточным балансом жидко­сти, регулярностью стула. Задержка стула способствует усилению кишечной аутоинтоксикации, поэтому следует стремиться к тому, чтобы стул был еже­дневно. При его задержке показаны слабительные средства растительного про­исхождения, сульфат магния (10—15 г) или пищевой сорбит (15-30 г) на ночь. Последние способствуют также рефлекторному желчеоттоку. Индивиду­альная доза должна быть такой, чтобы стул был мягкооформленным, не более 2 раз в сутки.

Правильной коррекции питания соответствует лечебный стол N 5. Он со­держит 90—100 г белков, 80—100 г жиров, 350—400 г углеводов, основные ви­тамины (С - 100 мг, В - 4 мг, А – 2-3 мг, РР - 15 мг). Энергетическая цен­ность 2800—3000 ккал. Диета должна быть механически и химически щадя­щей. Разрешаются вареные, тушеные и запеченные блюда. Пищу подают в теплом виде, дробно (4—5 раз в сутки). Запрещаются острые, соленые, жаре­ные блюда, острые приправы и маринады, чеснок, редька, редис, шоколад, тор­ты. Исключаются свинина, консервы и тугоплавкие жиры. В целях детоксика-ции количество свободной жидкости увеличивают до 1,5—2,0 л в сутки. В каче­стве напитков используются некрепкий чай, фруктовые и ягодные соки, отвар шиповника, 5% раствор глюкозы. Запрещаются консервированные и содержа­щие алкоголь напитки. Больным со среднетяжелым и тяжелым течением це­лесообразно назначение диеты № 5а, которая заменяется диетой № 5 после пигментного криза. В диете 5а все блюда подают в протертом виде, ограничено содержание жиров до 50—70 г, поваренной соли до 10—15 г, снижена энерге­тическая ценность до 2500—2800 ккал. У больных с анорексией, многократной рвотой энтеральное питание затруднено. В этих случаях энергозатраты ком­пенсируют парентеральным введением концентрированных растворов глюко­зы, официнальных аминокислотных смесей.

При ГА, для которого характерно острое, в основном доброкачественное, циклическое течение, назначение противовирусных средств не показано.

При легком течении, кроме охранительного режима и диетического пита­ния, показано применение комплекса витаминов в среднетерапевтических до­зах. Может быть дополнительно назначен рутин в сочетании с аскорбиновой кислотой (аскорутин по 1 таблетке 3 раза в день).

В случаях отсутствия пигментного криза в течение недели от начала перио­да разгара заболевания (максимального значения билирубинемии) применяют­ся энтеросорбенты (микрокристаллическая целлюлеза или АНКИР-Б по 2,0-3,0 г; гидролизная целлюлоза — полифепан, билигнин по 0,5—1,0 г/кг, уголь­ные гранулированные сорбенты типа СКН-П, КАУ, СУГС и др.). Энтеросорбен­ты назначают обычно на ночь через 2—3 ч после последнего приема пищи или лекарств. Их нельзя сочетать с другими лекарственными препаратами или при­емом пищи во избежание так называемого «синдрома обкрадывания».

В случаях среднетяжелых форм заболевания дополнительно к вышеуказан­ным средствам назначают ферментные препараты для усиления пищеварительной функции желудка и поджелудочной железы (панкреатин, креон, ликреаза, мезим форте, панцитрат, фестал, энзистал, панзинорм, юниэнзайм, зимоплекс, панкреофлат, абомин и др.), которые принимают во время или непосредственно после приема пищи.

Проводится инфузионно-дезинтоксикационная терапия, для чего внутривенно капельно вводят 800- 1200 мл 5% раствора глюкозы с соответствующим количеством инсулина (1 ЕД на 4 г глюкозы), к которой добавляют 20—30 мл рибоксина. Дополнительно внутривенно (через систему для введения раствора глюкозы) вводят 5 мл 5% раствора аскорбиновой кислоты 2 раза в сутки. В ка­честве средств неспецифической дезинтоксикации можно использовать гемодез (внутривенно капельно по 400 мл через день). При резком снижении аппетита с целью энергообеспечения применяют концентрированные (10—20%) раство­ры глюкозы с соответствующим количеством инсулина в сочетании с пананги-ном (10—20 мл), калием хлорида (50 мл 3% раствора на 400 мл раствора глю­козы). Вместо глюкозо-калиевых смесей можно вводить раствор Лабори (10% раствор глюкозы — 400 мл, калия хлорида — 1,2 г, кальция хлорида — 0,4 г, магния сульфата — 0,8 г).

При тяжелом течении необходимо усиление неспецифической дезинтокси­кации путем трехкратного в течение суток приема энтеросорбентов и 5% рас­твора альбумина, плазмы или протеина (по 250—500 мл). Гемодез вводят еже­дневно, но не более 400 мл/сут. в течение четырех дней подряд. В случаях анорексии используют концентрированные полиионные энергетические растворы, аминокислотные смеси (аминостерил, гепастерил, гепатамин и т. п.), предназ­наченные для лечения больных с печеночной недостаточностью. Витамины раздельно или в комплексном препарате эссенциале вводят парентерально (эс-сенциале по 20 мл два раза в сутки в 250 мл 5% раствора глюкозы внутривенно медленно, со скоростью 40—50 капель/мин). Назначается гипербарическая оксигенация (время сеанса — 45 мин, парциальное давление кислорода — 0,2 МПа) 1—2 раза в сутки в течение 10 дней.

При отсутствии эффекта (ухудшение состояния больного на фоне проводи­мой комплексной патогенетической терапии) показаны глюкокортикостероиды в эквивалентных преднизолону дозах — не менее 60 мг/сут. внутрь или 120 мг/сут. парентерально. Применение преднизолона предполагает обязатель­ное дробное питание, при необходимости использование антацидных препара­тов для предупреждения образования стероидных язв желудка и 12-перстной кишки. Если глюкокортикостероиды не приводят к улучшению состояния больного в течение 2—3 сут. или в случаях воздержания от их использования, показана экстракорпоральная детоксикация (гемосорбция, плазмаферез с час­тичным плазмообменом, плазмосорбция, ультрафильтрация).

Отечно-асцитический синдром требует тщательной коррекции водно-элект­ролитного и белкового состава крови. Дефицит белков плазмы восполняют введением концентрированных (10—20%) растворов альбумина, плазмы. Огра­ничивают поступление в организм хлорида натрия (с пищей и инфузионными растворами) до 5 г в сутки. Парентерально вводят калийсодержащие рас­творы, особенно ценны глюкозокалиевые смеси. Показаны калийсберегающие мочегонные средства — антагонисты альдостерона (верошпирон по 100— 150 мг/сут., спиронолактон, альдактон) и производные птеридина (триампур). При отсутствии эффекта назначается фуросемид (лазикс) по 40 мг/сут. 2—4 раза в неделю с последующим уменьшением дозы по мере улучшения. Обяза­тельно строгое соблюдение суточного баланса жидкости.

При затяжном течении обязательны выявление и санация возможных оча­гов инфекции. Показан повторный курс введения инфузионно-дезинтоксикационных средств с применением полиионных растворов глюкозы (типа Лабори), аминокислотные смеси. Назначают гепатопротекторы на 1-3 мес: произ­водные силимарина (легалон, карсил, лепротек, силегон, силимар, сиромин), препараты из экстрактов растений (гепалив, гепатофальк, гепабене), эссенциа­ле, рибоксин, оротат калия. Целесообразны гипербарическая оксигенация (1 раз в сутки в течение 10 дней, возможны повторные курсы), УФО крови. В комплексе с другими средствами, в зависимости от результатов иммунологи­ческих исследований, рекомендуется иммунокорригирующая терапия препара­тами тимуса (тималин, тимоген, т-активин по 1 мл парентерально 1 раз в сутки в течение 5—10 дней), лейкинфероном (по 1 ампуле внутримышечно через день, на курс 5—10 инъекций), интерлейкином-2 (ронколейкин по 0,5—2 мг внутривенно капельно через 2—3 дня, на курс до 5 введений), интерлейкином-1 (беталейкин по 15 нг/кг внутривенно капельно ежедневно в течение 5 сут.); возможны повторные курсы после незначительного перерыва.

В случаях продолжительной постгепатитной гипербилирубинемии могут быть использованы производные желчных кислот (урсофальк, урсосан), адеметионина (гептрал). При наличии гипербилирубинемии с преобладанием не­прямой фракции применяется фенобарбитал. Терапию в случаях затяжного те­чения проводят в сочетании с ферментными препаратами, регулирующими пищеварительную функцию ЖКТ, на фоне продолжа­ющегося использования энтеросорбентов.

При наличии холестатического синдрома следует воздерживаться от при­менения глюкокортикостероидов, несмотря на высокую степень билирубинемии. Кроме патогенетических средств, рекомендованных для лечения больных различных степеней тяжести, особое внимание уделяют неспецифической дез­интоксикации, в частности энтеросорбции. В целях стимуляции желчеотделе­ния в диету включают дополнительное количество овощей, особенно салатов с растительными маслами. Необходимо назначение жирорастворимых витами­нов А и Е, адсорбентов желчных кислот (холестирамин 10—16 г/сут. в 3 прие­ма, билигнин по 5—10 г 3 раза в сутки), производных желчных кислот (урсо­фальк, урсосан по 10—15 мг/кг в сутки), гептрала. Гептрал в первые 2 нед. мо­жет вводиться парентерально по 800 мг ежедневно с последующим переходом на пероральный прием по 2—4 таблетки в течение 1—3 мес. Желчегонные средства (аллохол, хофитол, одестон, холагогум, холагол, никодин и др.) пока­заны при появлении признаков отхождения желчи, на что указывает фрагмен­тарная окраска кала. Для более быстрого восстановления физической работо­способности реконвалесцентов, ускорения процессов восстановления собствен­но функций печени «применяются актопротектор — бемитил (по 0,25—0,5 г внутрь 2 раза в день) в течение 3 нед.

Прогноз. При выписке из стационара полное выздоровление отмечается в 70—90% случаев, у остальных оно наступает в течение 1—1,5 мес. после нор­мализации активности аминотрансфераз. У 10—30% реконвалесцентов могут наблюдаться остаточные клинические и биохимические изменения, из которых особо выделяются астено-вегетативный синдром, умеренная гепатомегалия без нарушения функции печени, постгепатитная функциональная гипербилируби-немия, дискинезия желчевыводящих путей. Летальные исходы наблюдаются очень редко.

Правила выписки. Реконвалесценты могут быть выписаны из стационара при отсутствии жалоб, уменьшении печени до нормальных размеров, нормали­зации уровня билирубина в крови, при отрицательных реакциях мочи на уробилин и желчные пигменты. Допускается выписка при повышении активности аминотрансфераз (в 2—3 раза) и при увеличении вертикального размера пече­ни на 1—2 см.

Диспансеризация. После выписки все переболевшие подлежат обязатель­ной диспансеризации. В процессе диспансерного наблюдения первый контроль­ный осмотр должен проводиться не позже чем через 1 мес. При отсутствии у реконвалесцентов, перенесших ГА, каких-либо клинико-биохимических от­клонений они могут быть сняты с учета. При наличии остаточных явлений пе­реболевшие наблюдаются по месту жительства, где проходят контрольные осмотры не реже 1 раза в месяц и снимаются с учета через 3 мес. после исчез­новения жалоб, нормализации размеров печени и функциональных проб.

Реабилитация военнослужащих после ГА осуществляется в реабилитацион­ных отделениях военных госпиталей (легкие и среднетяжелые формы).

Профилактика и мероприятия в очаге. Проводится комплекс санитар­но-гигиенических и противоэпидемических мероприятий, направленных на разрыв механизма передачи возбудителя, такой же, как и при других кишеч­ных инфекциях: обеспечение населения обеззараженной питьевой водой и доброкачественными продуктами питания, улучшение санитарно-коммунального благоустройства населенных пунктов. Существенное место в профилакти­ке ГА занимают гигиеническое воспитание населения и неукоснительное соблюдение правил личной гигиены. За лицами, находившимися в контакте с больным ГА, устанавливается наблюдение (опрос, осмотр, термометрия, ла­бораторные исследования) в течение 35 дней со дня разобщения с больным. Лица с клиническими признаками ГА подлежат госпитализации в диагностиче­ские отделения инфекционных стационаров или изолируются на дому, им про­водится исследование крови на активность АлАТ.

По эпидпоказаниям детям и беременным проводится пассивная иммуниза­ция нормальным человеческим иммуноглобулином в дозах, соответствующих возрасту (от 1 года до 10 лет — 1 мл, старше 10 лет — 1,5 мл).

Для создания активного иммунитета против ГА используются инактивированные вакцины. Они рекомендуются лицам, выезжающим в неблагоприятные по ГА регионы (туристам, путешественникам, военнослужащим и др.). Вводят­ся внутримышечно: отечественная — трехкратно (с интервалом 1 мес), зару­бежные — двукратно (с интервалом в 6—12 мес). Поствакцинальный иммуни­тет сохраняется до 10 лет.

Врачебная экспертиза. Реконвалесценты ГА освобождаются от работ на 2 нед., по показаниям сроки нетрудоспособности увеличиваются. Военнослужа­щим, перенесшим ГА в тяжелой форме, предоставляется отпуск по болезни на 30 сут.

ГЕПАТИТ В (ГВ)

 

Этиология. Вирус гепатита В (ВГВ, HBV) содержит ДНК, относится к се­мейству гепаднавирусов. Он отличается высокой устойчивостью во внешней среде, к воздействию различных химических и физических факторов. При ком­натной температуре сохраняется в течение 3 мес, в холодильнике — 6 мес, в высушенной плазме или в замороженном виде — годами. Инактивация возбу­дителя ГВ в 1—2% растворе хлорамина наступает лишь через 2 ч, а в 1,5% растворе формалина — через 7 сут. При автоклавировании он погибает в течение 45 мин, а при стерилизации сухим жаром (180" С) — через 1 ч.

Возбудитель ГВ — частица Дейна имеет диаметр 42-45 нм и состоит из внешней оболочки и сердцевины (нуклеокапсид). Белок вирусной оболочки представлен поверхностным антигеном (HBsAg), ранее именовавшимся «авст­ралийским». Нуклеокапсид возбудителя содержит сердцевинный ( core ) антиген (HBcAg); близкий к нему антиген инфекционности (HBeAg), который пред­ставляет секретируемую растворимую часть HBcAg; недостаточно изученный HBxAg; ДНК и ферменты — ДНК-полимеразу и протеинкиназу. Каждый из ан­тигенов ВГВ вызывает гуморальный иммунный ответ, проявляющийся выра­боткой соответствующих антител (анти-HBs, анти-НВс, анти-НВе).

В последние годы убедительное подтверждение получило выявление наря­ду с обычными («дикими») штаммами вируса мутантных вариантов. Первой была установлена мутация в зоне pre-S/S генома ВГВ, кодирующим синтез HBsAg. В результате новый штамм HBV с измененной структурой HBsAg стал недосягаемым для вакцинных анти-HBs. Как оказалось, вакцинация спровоци­ровала образование мутантного штамма, «убегающего» от действия вакцины.

Вторая группа мутаций связана с участком рге-С генома ВГВ, кодирующим HBeAg, что приводит к невозможности его экспрессии, хотя организм проду­цирует анти-НВе. При этом образование HBcAg не нарушается, а значит, со­храняется репликация вируса. Считают, что подобные варианты HBV селекци­онировались в процессе естественной эволюции, в частности в процессе лече­ния интерфероном.

Все антигены вируса и соответствующие им антитела могут служить инди­каторами различных стадий инфекционного процесса.

HBsAg является маркером, свидетельствующим об инфицировании челове­ка ВГВ. Он обнаруживается в сыворотке крови спустя 4—6 нед. после зараже­ния, еще в инкубационном периоде (за 25—30 дней до появления клинических признаков), а также в преджелтушном и на протяжении всего острого периода гепатита. У большинства больных он исчезает в периоде реконвалесценции, однако у отдельных пациентов HBsAg продолжает обнаруживаться в крови ме­сяцы и даже годы после начала заболевания.

Антитела к поверхностному антигену (анти-HBs) большей частью начина­ют обнаруживаться в крови только в отдаленном периоде, спустя длительное время после исчезновения HBsAg. Продолжительность фазы «окна» чаще со­ставляет 3—4 мес. Выявление анти-HBs рассматривают как один из критериев развития постинфекционного протективного иммунитета и выздоровления по­сле острого ГВ.

HBcAg выявляется только в биоптатах печени, что ограничивает возмож­ности внедрения этого теста диагностики в практику. Антитела к сердцевинно­му антигену (анти-НВс IgM) появляются при остром ГВ еще до желтухи или в первые дни разгара болезни. Они циркулируют в крови до 3—5 месяцев. Об­наружение анти-НВс IgM является для клиницистов наиболее важным под­тверждением наличия у больного острого ГВ. Анти-НВс IgG обычно обнару­живаются практически в те же сроки или несколько позже, но сохраняются продолжительное время.

HBeAg появляется у больного ГВ почти одновременно с HBsAg и свиде­тельствует о высокой ДНК-полимеразной активности. Наличие в сыворотке крови HBeAg, ДНК HBV является показателем активной репродукции (репликации) вируса. Антитела к антигену инфекционности (анти-НВе) начинают по­являться при исчезновении HBeAg. Значительное снижение HBeAg, ДНК HBV и появление анти-НВе указывают на вероятность доброкачественного течения патологического процесса. Длительная циркуляция в крови HBeAg и HBsAg, высокое содержание ДНК HBV свидетельствуют о затяжном течении инфекци­онного процесса и угрозе хронизации заболевания.

Эпидемиология. ГВ является одной из самых распространенных инфек­ций человека. По данным ВОЗ, в мире ежегодно от различных клинических форм этой инфекции умирает свыше 1 млн человек. К территориям с низкой частотой выявления HBV-инфекции относятся Северная, Западная и Централь­ная Европа, Северная Америка; со средней — Южная и Восточная Европа, Юж­ная и Центральная Америка; с высокой — страны Азии и Африки.

Источником инфекции являются больные как манифестными, так и бес­симптомными формами острого и хронического ГВ. Больной манифестной формой острого ГВ может быть заразен уже за 2—8 нед. до появления призна­ков заболевания. У большинства таких больных вирусемия прекращается с на­ступлением клинического выздоровления. Однако у части заразившихся возбу­дитель может присутствовать в крови в течение нескольких лет. Наибольшую эпидемическую опасность представляют больные бессимптомным ГВ, особен­но в фазе активной вирусной репликации. Число выявляемых таких лиц еже­годно в несколько раз превышает число больных манифестным ГВ. В свою очередь, больные хроническим ГВ могут сохранять эпидемическое значение и течение всей жизни. Длительное сохранение возбудителя в организме инфи­цированных обеспечивает существование вируса как биологического вида.

Механизмы передачи возбудителя при ГВ — контактный и, редко, верти­кальный. Выделяют естественные пути передачи ВГВ (от матери к ребен­ку — трансплацентарный и перинатальный; при половых контактах с инфици­рованным человеком — половой; при других контактах с инфицированным че­ловеком — горизонтальный) и искусственные (при нарушении целостности кожных покровов и слизистых оболочек).

Дети, рожденные от HBsAg-позитивных матерей, оказываются инфициро­ванными в 10% случаев. Примерно у 15% из них развивается хронический ге­патит. При обнаружении у матери HBeAg вероятность перинатального инфи­цирования ребенка возрастает до 70—90%. При этом почти 90% из числа этих перинатально инфицированных детей впоследствии становятся больными хро­ническим ГВ. Необходимо отметить, что около 95% случаев перинатальной пе­редачи происходит во время родов, и примерно 5% новорожденных заражают­ся ВГВ еще в утробе матери.

Общепризнана роль сексуальных контактов в распространении ГВ. Переда­ча вируса происходит в результате контакта слизистых оболочек с семенной жидкостью, вагинальным секретом или менструальной кровью инфицирован­ных ВГВ.

Горизонтальная передача чаще всего наблюдается среди детей, в семьях больных хроническим ГВ, в организованных коллективах при пользовани общими бритвенными приборами, зубными щетками, расческами, мочалками и пр. В перемещении вируса вследствие его высокой устойчивости во внешней среде могут участвовать также обезличенные полотенца, носовые платки, по­стельное белье и др. ГВ является одной из самых опасных профессиональных инфекций для работников медицинских учреждений, а также для тех служащих, которые но роду своей профессиональной деятельности имеют контакт с кровью или другими контаминированиыми биологическими жидкостями. За­болеваемость ГВ медицинских работников в 3-5 раз превышает показатели заболеваемости взрослого населения.

Реализация искусственных путей передачи чаще всего происходит при раз­нообразных лечебно-диагностических манипуляциях в случаях использования недостаточно очищенного от крови и плохо простерилизованного медицинско­го или лабораторного инструментария, приборов, аппаратов. Наиболее трудо­емка стерилизация эндоскопических инструментов. Растет число лиц, инфици­рующихся при внутривенном введении наркотиков.

ГВ наблюдается преимущественно в виде спорадических случаев независи­мо от сезонов года. Ежегодно регистрируются групповые заболевания в лечеб­ных учреждениях. Удельный вес ГВ в структуре внутрибольничных инфекций составляет около 10%. Основной причиной заражения в лечебных учреждени­ях является неудовлетворительное материально-техническое обеспечение и грубые нарушения санитарно-противоэпидемического режима.

У лиц, перенесших инфекционный процесс, вырабатывается специфическая невосприимчивость к повторным заражениям.

Патогенез и патологическая анатомия. Патогенез ГВ имеет ряд прин­ципиальных отличий. Парентеральный путь передачи возбудителя обеспечи­вает его гематогенный занос в печень. Вирусу не свойственно прямое повреж­дающее действие на гепатоциты. Их цитолиз осуществляется иммуноопосре-дованно, главным образом, за счет реакции со стороны клеточного звена иммунитета через цитотоксические Т-лимфоциты.

Установлено, что при ГВ усиливается продукция гамма-интерферона, кото­рый активизирует систему HLA. В результате происходит экспрессия молекул гистосовместимости 1-го класса в совокупности с пептидными антигенами на мембране гепатоцитов, которые распознаются нативными цитотоксическими Т-лимфоцитами. Последние пролиферируют и образуют клоны антиген-специ­фических киллеров, поражающих вирусинфицированные гепатоциты. В мень­шей степени происходит экспрессия молекул гистосовместимости 2-го класса с последующей пролиферацией Т-хелперов 1-го типа, которые активируют бактерицидность и цитотоксичность макрофагов. Последние, в свою очередь, поглощают остатки некротизированных интралобулярных и перипортальных гепатоцитов.

Реакция со стороны гуморального звена менее значима в иммунопатогенезе и заключается в продукции специфических антител к антигенам ВГВ, их связывании с образованием иммунных комплексов и прекращении циркуляции в крови в свободном виде. Однако значимость гуморального ответа повышает­ся при развитии аутоиммунных процессов, которые принимают участие в генезе хронического гепатита.

Иммунопатогенез ГВ схематично может быть представлен следующим об­разом. У взрослых заболевание протекает как с клиническими симптомами (30—40%), так и латентно (60—70%), но заканчивается, как правило, выздо­ровлением, что свидетельствует об адекватном иммунном ответе. Хронический гепатит развивается у 6—10% взрослых, перенесших острую инфекцию, при­чем либо латентно, либо в легкой форме, что связано с неполноценным им­мунным ответом. Педиатры реже видят острый ГВ, так как имеется прямая корреляция между возрастом человека и наличием клинических проявлений в острой стадии болезни. У детей иммунная система еще «недостаточно зре­лая» для распознавания ВГВ как «чужого» и не проявляет достаточной ак­тивности для избавления организма от возбудителя. Вот почему острый ГВ у большинства детей обычно протекает бессимптомно (90-95%), но очень ча­сто приводит к развитию хронического «носительства» HBV (70—90%), а сле­довательно, и хронического гепатита (30—50%).

Таким образом, адекватному иммунному ответу, обеспечивающему купиро­вание инфекционного процесса, соответствует острый ГВ циклического тече­ния с полным выздоровлением. Следует заметить, что, хотя иммунному ответу и принадлежит доминирующая роль в патогенезе ГВ, не всегда конечный исход инфекционного процесса определяется состоянием иммунной системы макро­организма. Необходимо учитывать и биологический цикл развития самого воз­будителя, в частности активность вирусной репликации. Например, при высо­кой репликативной активности и адекватном ей иммунном ответе развивается типичный клинически манифестный острый ГВ. В свою очередь, низкая актив­ность вирусной репликации обусловливает слабую защитную реакцию орга­низма, что приводит к легкому или бессимптомному течению ГВ с быстрым купированием инфекционного процесса и выздоровлением. При этом относи­тельно слабо выраженные проявления Т-клеточной цитотоксичности могут рассматриваться как адекватные.

В разгар ВГ поражение печени характеризуется цитолизом (повреждением гепатоцитов, нарушением структурно-функциональной целости мембран, раз­рушением органелл клетки), холестазом и мезенхимально-воспалительной ре­акцией (повреждением стромы и клеток ретикулогистиоцитарной системы). В основе цитолиза лежит нарушение внутриклеточных метаболических процес­сов, активация прооксидантных и угнетение антиоксидантных систем клеток. В результате на мембранах гепатоцитов происходит накопление свободных ра­дикалов, усиливается перекисное окисление липидов, что приводит к повыше­нию их проницаемости, выходу из гепатоцитов внутриклеточных ферментов (аминотрансфераз и др.), ионов калия. Последние заменяются натрием и каль­цием, что ведет к задержке жидкости и набуханию клеток, изменению их рН, нарушению окислительного фосфорилирования со снижением биоэнергетиче­ского потенциала гепатоцитов. В результате нарушаются их весьма разнооб­разные функции, в том числе детоксицирующая, синтетическая, ухудшаются утилизация глюкозы, эстерификация холестерина, процессы переаминирова-ния и дезаминирования аминокислот. Наиболее ранним проявлением цитоли-тического синдрома является повышение активности в сыворотке крови таких внутриклеточных ферментов, как аланин-, аспартат-аминотрансфераза (АлАТ, АсАТ) и др. Клинически значимым отражением нарушения пигментного обме­на, детоксицирующей и секреторной функции печени является гипербилирубинемия, обусловленная снижением процессов захвата свободного билирубина гепатоцитами, его глюкуронидирования и экскреции в желчные пути. Угнете­ние синтетической функции печеночных клеток приводит к гипоальбумине-мии, уменьшению практически всех факторов свертывания крови, особенно протромбина, ингибиторов коагуляции и фибринолиза. При критическом паде­нии коагуляционного потенциала появляются кровоизлияния, а в тяжелых случаях - массивные кровотечения (геморрагический синдром).

Холестаз отражает нарушение оттока желчи, как правило, в результате сни­жения секреторной функции печеночных клеток (гепатоцеллюлярный холестаз), и причем в сочетании с цитолизом. В крови накапливаются не только различные фракции билирубина, но и желчные кислоты, холестерин, экскре­торные ферменты (щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза — ГГТП и др.) и некоторые микроэлементы, в частности медь.

Возникновение фульминантного гепатита большинство клиницистов связы­вает с развитием чрезмерного гуморального гипериммунного ответа, следстви­ем чего является массивный некроз печени. При этом регенерация печеночной ткани не наступает или развивается медленно. Чрезмерный иммунный ответ может быть детерминирован иммуногенетически. Некоторые исследователи допускают, что определенную роль в генезе фульминантного течения гепатита могут иметь мутантные штаммы ВГВ (в частности, HBVe-штамм), а также ускоренный апоптоз гепатоцитов, индуцированный HBV.

В случаях тяжелого цитолитического синдрома развивается гипокалиеми-ческий алкалоз, а процесс дезинтеграции мембран распространяется на внутри­клеточные органеллы. В результате нарушения целостности лизосомных мемб­ран происходит массивный выход протеолитических ферментов-гидролаз, что ведет к саморазрушению клеток, которое может приобрести характер своеоб­разной цепной реакции с развитием массивного некроза печени и острой пече­ночной недостаточности. В этот период отмечаются изменения многих жиз­ненно важных органов и систем (центральной нервной системы, сердца, почек, надпочечников, поджелудочной железы), проявляющиеся их полнокровием, кровоизлияниями и некрозом клеток. С развитием острой печеночной недоста­точности интоксикация приобретает черты специфических нарушений функ­ций центральной нервной системы, проявляющихся в так называемых инфекционно-токсической или печеночной энцефалопатии. В основе патогенеза по­ражения нервной системы при острой печеночной недостаточности лежат глубокие обменные нарушения, обусловленные, с одной стороны, выпадением антитоксической барьерной функции печени. Ряд веществ, образующихся в ре­зультате извращенного обмена, оказывают церебротоксическое действие. Определенное значение имеет повышение в крови концентрации аммиака, фе­нола, некоторых аминокислот. Нарастает концентрация пировиноградной и молочной кислот, низкомолекулярных жирных кислот. С другой стороны, токсическим воздействием обладают и продукты распада самой печеночной ткани. Под влиянием церебротоксических веществ происходит «дезорганиза­ция» обмена нервных клеток, прежде всего в коре головного мозга. Извраща­ется цикл превращений трикарбоновых кислот, следствием чего является нару­шение процессов биологического окисления и энергообразования, сопровожда­ющихся развитием внутриклеточного ацидоза. Функция центральной нервной системы при этом нарушается вплоть до развития коматозного состояния.

При благоприятном течении гепатита последней стадией патогенеза явля­ется освобождение организма от вирусов и формирование иммунитета.

Симптомы и течение. Инкубационный период продолжается от 42 до 180 дней, в среднем 60—120 дней.

Начальный (преджелтушный) период. Заболевание в 50—55% случаев начи­нается с признаков смешанного варианта преджелтушного периода, обычно без значительного повышения температуры тела. Симптомы интоксикации и дис­пепсические проявления выражены умеренно. У 30—35% больных наблюдает­ся артралгический вариант начального периода, особенностью которого явля­ется усиление болей в крупных суставах по ночам и в утренние часы. У 10—12% больных могут появляться уртикарные высыпания на коже, сохра­няющиеся 1-2 дня и сопровождающиеся эозинофилией в периферической крови. В 5—7% случаев признаки интоксикации полностью отсутствуют, а ик-теричность склер и кожи, потемнение цвета мочи могут быть первыми клини­ческими проявлениями заболевания. Начальный период болезни длится 7—14 дней и более, однако при заражениях, связанных с переливанием крови, он мо­жет быть короче.

Желтушный период обычно продолжается 3—4 нед. и характеризуется вы­раженностью и стойкостью клинических проявлений. Отмечаются более выра­женная и продолжительная болезненность, а иногда и довольно резкие боли в правом подреберье. Сохраняется слабость, снижение аппетита доходит до анорексии. Нередки тошнота и даже рвота. Часто (почти в 20% случаев) отме­чается зуд кожи. Печень всегда увеличена, при пальпации гладкая, с несколько уплотненной консистенцией. Как правило, отмечается увеличение селезенки. Могут быть положительными желчепузырные симптомы.

В периферической крови чаще выявляется лейкопения с лимфо- и моноци-тозом, иногда — с плазматической реакцией. СОЭ снижена до 2—4 мм/ч, в пе­риоде реконвалесценции может ускоряться до 18—24 мм/ч с последующей нормализацией при отсутствии осложнений.

Гипербилирубинемия — более выраженная и стойкая, чем при ГА, особен­но на 2—3-й неделе желтушного периода. Как правило, наблюдается достаточ­но манифестированное повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови при снижении сулемового теста и протромбинового индекса. При серо­логическом исследовании крови обнаруживаются HBsAg, анти-НВс IgM.

При тяжелом течении очень важны своевременное выявление и комплекс­ная оценка признаков нарастания печеночной недостаточности и прогрессиро-вания некротических процессов в печени: усиление общей мышечной слабости, головокружение, апатия, анорексия, тошнота, учащение рвоты, появление не­мотивированного возбуждения, нарушения памяти; прогрессирующее увеличе­ние желтушной окраски кожи; уменьшение размеров печени, усиление болез­ненности ее края; появление геморрагического синдрома (петехиальная сыпь на коже, носовые кровотечения, кровоизлияния в местах инъекций, «дегтеоб­разный» стул, рвота с примесью крови); появление отечно-асцитического син­дрома (отеки на стопах и нижней трети голеней, асцит); возникновение лихо­радки, тахикардии, нейтрофильного лейкоцитоза; увеличение содержания об­щего билирубина в сыворотке крови при нарастании его непрямой фракции; уменьшение содержания холестерина ниже 2,6 ммоль/л, коэффициента эстери-фикации ниже 0,2, сулемового титра менее 1,2. Особенно информативны выра­женные изменения коагулограммы — удлинение времени рекальцификации и времени образования сгустка крови, снижение толерантности плазмы к гепа­рину, снижение протромбинового индекса ниже 50%, количества тромбоци­тов - ниже 100 х 10⁹/л.

Желтушный период ГВ характеризуется длительностью и стойкостью симп­томов болезни. Нормализация активности аминотрансфераз, как правило, при легкой форме происходит к 30—35-му дню болезни, при среднетяжелой — к 40-50-му, при тяжелой форме — 60—65-му дню.

При ГВ с холестатическим синдромом на фоне интенсивного цитолиза гепа-тоцитов (высокая активность аминотрансфераз, диспротеинемия, положитель­ная тимоловая проба, низкие цифры протромбинового индекса) в разгаре жел-

тушного периода появляются признаки холестаза (зуд кожи, выраженная ги­пербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, ГГ'ГМ, увеличение в крови желчных кислот, фосфолипидов, бета-липопротеидов, хо­лестерина). В редких случаях (как правило, у больных пожилого возраста) при ГВ развивается холестатическая форма, для которой характерен выраженный синдром холестаза при отсутствии или слабой выраженности цитолитического синдрома.

Острая пегеногная недостаточность. Усиление дистрофических и воспали­тельных изменений в печени могут привести к ее острому или подострому не­крозу с острой печеночной недостаточностью, которая клинически выражается синдромом острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ). Выделяют три стадии острой печеночной недостаточности: первую и вторую, относящиеся к преко-ме, третью — кому.

Первая стадия (ОПЭ-I) характеризуется относительно незначитель­ными нарушениями психики и сознания. Нарастают астения и адинамия. На­строение неустойчивое, апатия сменяется эйфорией. Поведение больных ста­новится неадекватным, часто агрессивным. Они бурно реагируют на болевые раздражения (в том числе и на инъекции), а затем погружаются в дремоту. Больных беспокоят чувство тоски, тревоги, головокружения даже в горизонта­льном положении. Изо рта улавливается «печеночный запах». Наблюдается зе­вота, повторная рвота. Важным признаком прекомы I является нарастающая сонливость днем. Эти признаки выявляются на фоне усиления желтушности кожи, сокращения размеров печени, геморрагического синдрома, ухудшения лабораторных показателей.

Чрезвычайно важно у больных тяжелыми формами вирусного гепатита своевременно выявлять снижение протромбинового индекса и еще нерезко вы­раженные нарушения психической деятельности, которые могут быть первыми предвестниками надвигающейся энцефалопатии. Для этой цели используются такие простые тесты, как «проба письма» и «проба счета». При первом учиты­ваются изменения почерка больного при попытке написать что-нибудь или не­возможность правильно нарисовать какую-либо геометрическую фигуру (круг. звезду, квадрат и т. п.). «Пробы счета» выявляют ошибки при последователь­ном вычитании, например, от 300 какой-нибудь однозначной цифры (7, 8, У).

Во второй стадии (ОПЭ-П) периоды возбуждения становятся менее продолжительными и все чаще сменяются сопорозным состоянием, из которых больных еще можно вывести окриком или болевым раздражением. Сознание спутано, больной дезориентирован во времени и пространстве, глотательный и роговичный рефлексы сохранены. Появляются мышечные подергивания и характерный «хлопающий» тремор кистей, напоминающий ритмичные взма­хи крыльев птицы. Брадикардия сменяется тахикардией. Нередко повышается температура тела. Нарастает кровоточивость, у некоторых больных появляют­ся рвота «кофейной гущей», а также черный «дегтеобразный» стул. Сопороз­ное состояние постепенно углубляется, переходя в кому. На электроэнцефа­лограмме (ЭЭГ) регистрируются тета-волны на фоне замедления альфа-ритма.

Третья стадия (ОПЭ-Ш) отличается от предыдущей нарушением сло­весного контакта, утратой адекватной реакции на боль. Выявляются патологи­ческие рефлексы (Бабинского, клонус стопы и др.), симптомы орального авто­матизма (хоботковый, Маринеску—Радовичи и др.). Дефекация и мочеиспуска­ние становятся непроизвольными.

С углублением комы (ОПЭ-IV) наступает полная потеря реакции на все виды раздражителей, в т. ч. и на болевые. Арефлексия. Появляется симп­том «плавающих глазных яблок», исчезает «хлопающий тремор». В терми­нальной стадии зрачки расширены и не реагируют на свет. Нарушения биохи­мических показателей крови и, особенно, коагулограммы весьма отчетливы, но они лишь дополняют яркую клиническую симптоматику, которая сама по себе достаточна для проведения градации ОПЭ.

Условно выделяется ранняя и поздняя печеночная кома. Ранняя развивает­ся в первые 10—14 дней болезни, поздняя — позже 14-го дня.

При затяжных формах ГВ клинико-биохимические проявления разгара за­болевания и особенно периода обратного его развития длительные — от 3 до 6 месяцев. Эти формы могут быть предстадией хронического гепатита. Уста­новлено, что гематогенная циркуляция в стабильно высокой концентрации ДНК HBV более 3 нед., HBeAg более 1 мес, HBsAg более 3 мес, анти-НВс IgM характеризует прогредиентное течение ГВ, а, соответственно, более 5 нед., 2 и 6 мес. прогонозирует вероятность хронизации.

Диагноз и дифференциальный диагноз. ГВ подозревают в случае, если заболевшему за 45—180 дней до начала болезни переливали кровь, плазму, эритроцитарную, лейкоцитарную, тромбоцитарную взвесь, проводили опера­тивные вмешательства, эндоскопические исследования, многочисленные инъ­екции (в том числе наркотиков) или, что случается гораздо реже, если больной имел половой или тесный контакт с больным ГВ. Для клинически манифестно­го острого ГВ характерно постепенное начало болезни, длительный преджел- тушный период с полиартралгией и возможными аллергическими высыпания­ми на коже, отсутствие улучшения самочувствия или его ухудшение с появле­нием желтухи, длительный желтушный период с медленным исчезновением симптомов заболевания в периоде реконвалесценции. Критерием раннего подтверждения диагноза служит обнаружение в крови HBsAg, HBeAg, ан­ти-НВс IgM, а также ДНК HBV (рис. 5). Благоприят­ному циклическому тече­нию гепатита соответству­ет быстрое исчезновение сначала HBeAg с появле­нием анти-НВе, ДНК HBV, затем и HBsAg с появле­нием анти-HBs. На смену ранним анти-НВс IgM появляются поздние ан­ти-НВс IgG. Длительная циркуляция (более 3 мес.) в крови HBeAg, ДНК HBV, а также анти-НВс IgM и HBsAg в стабильно вы­соком титре свидетельствует о затяжном течении инфекционного процесса и высокой вероятности хронизации, О возможном развитии хронического гепатита также следует думать при выявлении HBsAg в стабильном титре на протяжении 6 мес. и более от начала заболевания даже при отсутствии маркеров активной вирусной репли­кации (HBeAg, анти-НВс IgM, ДНК HBV), клинической симптоматики и при нормальных биохимических показателях. В данном случае только результаты анализов пункционных биоптатов печени помогают установить правильный диагноз.

Дифференциальный диагноз проводится с теми же заболеваниями, что и при ГА. Кроме того, может возникнуть необходимость в исключении хрониче­ского ГВ. Острый процесс отличается от хронического достоверно меньшей степенью активности патологического процесса в печени и отсутствием фи­броза при исследовании гепатобиоптатов, а также более частым выявлением анти-НВс IgM. Вот почему только комплексное обследование, включая био­псию печени, позволяет достоверно диагностировать данные клинические фор­мы и адекватно назначать соответствующую терапию. При этом даже по ре­зультатам комплексного обследования больных точно установить характер те­чения болезни возможно приблизительно в 70% случаев. Это связано с тем, что отсутствие фиброза и выявление анти-НВс IgM не исключают наличие хронического гепатита.

Лечение. Терапевтические мероприятия такие же, как и при ГА. В случаях циклического течения ГВ назначение противовирусных средств не показано. Их целесообразно использовать при затяжном (прогредиентном) течении. На сегодняшний день в мире основным противовирусным средством для лечения ВГ является альфа-интерферон, в частности его рекомбинантные (интрон А, роферон А, реальдирон) и нативные (вэллферон, человеческий лейкоцитарный интерферон) препараты. Большинство исследователей рекомендуют назначать альфа-интерферон по 3—5 млн ME 3 раза в неделю (возможно, и через день) подкожно или внутримышечно в течение 1—3 мес. При таком способе терапии процент хронизации уменьшается приблизительно в 5 раз.

Также для этиотропного лечения могут применяться некоторые химиопрепараты, принимаемые ежедневно на протяжении 1—3 мес. К ним относятся синтетические нуклеозиды: фамцикловир (фамвир) — 750 мг/сут., ламивудин (эпивир) — 150—300 мг/сут., зидовудин (ретровир, азидотимидин, тимозид) 500—600 мг/сут., диданозин (видекс) — 300 мг/сут., зальцитабин (хивид) -2,25 мг/сут., рибавирин 1000—1200 мг/сут.; а также ингибиторы протеазы: сак-винавир (инвираза) по 600 мг 3 раза в сутки), индинавир (криксиван) по 800 мг 3 раза в сутки. Кроме того, могут быть рекомендованы индукторы ин­терферона: неовир (циклоферон) по 250—500 мг внутримышечно через день, амиксин по 125 мг после еды первые два дня 2 раза в сутки и далее через день; иммуномодуляторы: лейкинферон по 1 ампуле внутримышечно через день, интерлейкин-1 (беталейкин) по 15 нг/кг внутривенно капельно ежедневно в тече­ние 5 сут., интерлейкин-2 (ронколейкин) по 0,5—2 мг внутривенно капельно через 2—3 дня, препараты тимуса (тималин, тимоген, т-активин) по 1 мл внут­римышечно ежедневно в течение 5—10 дней.

В последнее время появилась группа препаратов (наиболее изучен глутоксим) нового класса веществ — тиопоэтинов, являющихся аналогами ключевого клеточного метаболита и запускающих каскадный механизм биохимических реакций регуляции метаболизма, пролиферации и дифференцировки клеток, что формирует широкий спектр иммуномодулирующих и системных цитопротекторных эффектов препаратов. Первые исследования показали высокую эф­фективность глутоксима в терапии острых ВГ. В частности, при прогредиентном (затяжном) течении острого ГВ с наличием активной репликации возбуди­теля назначение глутоксима по 1 мл парентерально ежедневно в течение 1 мес. способствовало выздоровлению в 85% случаев.

Вышеуказанные интерфероны и химиопрепараты показаны также при тя­желом течении ГВ (при наличии маркеров активной вирусной репликации) с угрозой развития острой печеночной недостаточности, особенно при появле­нии признаков печеночной энцефалопатии. В этих случаях суточную дозу аль­фа-интерферона увеличивают до 10 млн ME ежедневно. Возможно, предпочти­тельнее использовать химиопрепараты в связи с опасностью стимуляции интерферонами иммунопатологических процессов, лежащих в основе патогенеза острой печеночной недостаточности.

Больные с тяжелой формой ГВ в сочетании с факторами риска, осложняю­щими течение болезни, а также при появлении у них признаков острой пече­ночной недостаточности подлежат интенсивной терапии. В случаях нарушения сознания особое значение приобретают наблюдение и уход за больными, ис­ключающие осложнения, связанные с энцефалопатией. Купирование психомо­торного возбуждения осуществляется оксибутиратом натрия (20% раствор по 10—20 мл внутривенно, медленно), который можно сочетать с внутримы­шечным введением седуксена (0,5% раствор — 2 мл). Оксибутират нария дол­жен применяться с осторожностью в случаях гипокалиемии и всегда сочетать­ся с ее коррекцией (внутривенное капельное введение препаратов калия до 6 г в сутки при отсутствии энтерального его поступления с пищей). Необходимы промывания желудка (через назогастральный зонд) и высокие или сифонные клизмы для уменьшения аутоинтоксикации. Этой же цели служит пероральное применение плоховсасывающихся антибиотиков (канамицин по 0,5 г 4 раза в сутки), энтеросорбентов. Назначают достаточное дробное энтеральное пита­ние в сочетании с парентеральным энергообеспечением. Больным с угнетением сознания (сопор, кома) энтеральное питание проводят через назогастральный зонд. При этом можно применять обезжиренные безбелковые энпиты, детское питание.

Суточная доза глюкокортикостероидов — не менее 180—240 мг преднизо-лона или других препаратов в эквивалентных дозах, которые вводят паренте­рально. Инфузионную терапию осуществляют с применением концентрирован­ных глюкозокалиевых растворов с инсулином, альбумина, аминокислотных смесей, протеина при строгом соблюдении суточного баланса жидкости. Важ­ным элементом инфузионной терапии является свежезамороженная плазма, которую следует применять при сниженном протромбиновом индексе (менее 50%). При желудочно-кишечных кровотечениях и других проявлениях гемор­рагического синдрома назначают ингибиторы протеаз и фибринолиза (5% рас­твор эпсилон-аминокапроновой кислоты по 200 мл 2 раза в сутки, контрикал по 100—200 тыс. ЕД через каждые 3—4 ч).

Для устранения гипоксии и отека-набухания головного мозга проводят по­стоянную ингаляцию увлажненного кислорода через носовые катетеры со ско­ростью 5 л/мин. Показана оксигенобаротерапия, которая в случаях раннего применения (по 2—3 сеанса в сутки) может предупредить развитие комы. Ис­пользование средств коррекции КОС и электролитного баланса осуществляется под соответствующим контролем. Из специальных методов лечения могут быть использованы различные варианты экстракорпоральной детоксикации с учетом коагулопатии, операция замещения крови.

Прогноз. У подавляющего большинства больных (65—80%) ГВ заканчива­ется выздоровлением. У 10-12% заболевание приобретает хроническое тече­ние (см. цв. вклейку, рис. 18). У 12—15% реконвалесцентов сохраняются астс-но-вегетативный синдром, дискинезия желчевыводящих путей, хронический холецистохолангит, гепатомегалия без нарушения функции печени. «Здоровое» хроническое носительство HBsAg формируется у 4—6% реконвалесцентов. Ча­стота летальных исходов ГВ составляет 0,5—2%.

Правила выписки. Реконвалесценты могут быть выписаны из стационара при отсутствии жалоб, уменьшении печени до нормальных размеров, нормали­зации уровня билирубина в крови, при отрицательных реакциях мочи на уро­билин и желчные пигменты. Допускается выписка при небольшом увеличении активности аминотрансфераз (в 2—3 раза) и при увеличении вертикального размера печени на 1—2 см.

Диспансеризация. Первый контрольный осмотр после выписки проводит­ся через 15—30 дней в стационаре, где больной находился на излечении. Ре­конвалесценты, у которых субъективных и объективных отклонений не обна­ружено, в дальнейшем обследуются в поликлинике через 3, 6,12 мес. В течение 6 мес. противопоказаны профилактические прививки, кроме противодифте­рийного и противостолбнячного анатоксинов и антирабической вакцины. За­прещается алкоголь. Женщинам рекомендуется избегать беременности в тече­ние года после выписки. При ухудшении состояния здоровья больной направ­ляется в стационар для продолжения лечения.

Реабилитация военнослужащих, перенесших ГВ, осуществляется в реабили­тационных отделениях военных госпиталей: после легкой формы заболевания в течение 21 дня, после среднетяжелой формы — 30 дней.

Профилактика и мероприятия в очаге. Мероприятия по профилактике должны быть ориентированы на активное выявление источников инфекции и разрыв естественных и искусственных путей заражения, а также проведение вакцинопрофилактики в группах риска.

В первую очередь вакцинации подлежат контингента, относящиеся к груп­пам высокого риска заражения гепатитом В: медицинские работники; студенты медицинских учреждений; больные, получающие повторные гемотрансфузии или находящиеся на гемодиализе; семейное окружение больных хроническим ГВ; наркоманы. При достаточном количестве вакцины прививки против ГВ можно проводить всем группам населения. Схема иммунизации взрослых со­стоит из трех прививок: две первые с интервалом в 1 мес, третья через 6 мес. Ревакцинация проводится через 7 лет.

Среди подлежащих вакцинации групп населения будет некоторое число лиц, имеющих HBsAg или антитела к вирусу ГВ в результате перенесенной ин­фекции. Эти две категории не нуждаются в вакцинации, однако она не наносит им вреда. Вакцинация не отягощает течение хронического ГВ. У лиц, перенес­ших ГВ и имеющих антитела к данному вирусу, вакцинация может оказать лишь бустерный эффект.

У детей вакцинопрофилактика проводится поэтапно. В первую очередь им­мунизации подлежат: новорожденные, родившиеся у матерей, имеющих HBsAg и больных ГВ в третьем триместре беременности (вакцинацию таких детей проводят четырехкратно: первые три прививки с интервалом в один месяц, при этом первое введение вакцины осуществляется в первые 24 ч жизни, а четвер­тое введение препарата проводят в возрасте 12 мес); все новорожденные, ро­дившиеся в регионах с распространенностью «носительства» HBsAg выше 5%; дети, в семьях которых есть «носитель» HBsAg или больной хроническим ГВ; дети домов ребенка и интернатов; дети, регулярно получающие кровь и ее пре­параты, а также находящиеся на гемодиализе. Второй этап вакцинации преду­сматривает охват всех детей в рамках календаря прививок. На третьем этапе, учитывая рост заболеваемости ГВ среди подростков, следует вакцинировать против ГВ детей в возрасте 11 лет.

Защитный уровень антител в крови достигается после полного курса имму­низации у 85—95% вакцинированных. После двух прививок антитела образу­ются лишь у 50—60% вакцинированных.

Иммунопрофилактика по экстренным показаниям проводится у тех людей, у кого произошел контакт с возбудителем, при этом ее эффективность повыша­ется при одновременном введении вакцины и специфического иммуноглобули­на, содержащего антитела к вирусу ГВ.

Врачебная экспертиза. Реконвалесценты ГВ после выписки из стациона­ра нетрудоспособны не менее 30 дней, а затем вопрос трудоспособности опре­деляется в зависимости от клинико-биохимических показателей.

Военнослужащим, перенесшим ГВ в тяжелой форме, представляется отпуск по болезни на 30 сут.

ГЕПАТИТ С (ГС)

 

ГС — заболевание, сходное по эпидемиологическим признакам с ГВ, однако протекающее более легко и отличающееся при желтушных формах сравнитель­но быстрым обратным развитием болезни. Чаще встречаются безжелтушные, субклинические и инаппарантные формы ГС, которые переносятся без стацио­нарного лечения, однако в 80—90% случаев переходят в хронический гепатит и у 20—30% больных — в цирроз печени.

Этиология. Вирус ГС (ВГС, HCV) относится у семейству флавивирусов ( Flaviviridae ), содержит РНК, покрыт липидорастворимой оболочкой и имеет размеры в диаметре около 50 нм. Геном HCV кодирует структурные (С, Е1, E2/NS1) и неструктурные (NS2, NS3, NS4, NS5) белки. К структурным белкам относятся: сердцевинный (С — ядерный, core protein ) и два гликопротеина обо­лочки (El, Е2— envelope protein ); соответственно, к четырем неструктурным бел­кам — ферменты, играющие роль в репликации вируса (в частности, NS3—про-теаза/геликаза, NS5—РНК-полимераза). К каждому из этих белков вырабаты­ваются антитела, циркулирующие в крови. Вариабельность их соотношения определяет наличие ряда серотипов. Они не обладают вируснейтрализующими свойствами, особенно у лиц с хроническим течением ГС.

Важной особенностью возбудителя ГС является его генетическая неодно­родность. Выделяют, по меньшей мере, шесть генотипов вируса (1—6), кото­рые, в свою очередь, подразделяются на субтипы. В настоящее время описано более 50 субтипов ВГС, обозначаемых буквами. Считается, что для целей кли­нической практики необходимо различать следующие генотипы HCV: la, lb, 2а, 2b и За. На территории России преобладают lb и За генотипы.

Сведения о чувствительности ВГС к внешним физико-химическим воздей­ствиям весьма малочисленны. Известно, что вирус устойчив к нагреванию до 50° С, но инактивируется растворителями липидов (хлороформ) и ультра­фиолетовым облучением. Во внешней среде возбудитель нестоек, однако сте­пень его устойчивости к инактивации выше, чем вируса иммунодефицита че­ловека.

Эпидемиология. Распространенность ГС во многом совпадает с ГВ. что находит объяснение в общности многих черт эпидемиологии этих инфекций. К особенностям распределения ГС можно отнести меньшее различие в инфи­цированноcти между развивающимися и высокоразвитыми странами. Гиперэн­демичные зоны по заболеваемости ГС, в сравнении с ГВ, не столь очерчены в связи с широким распространением наркомании как в развивающихся, так и развитых странах.

Источниками ГС являются больные острой и хронической формами инфек­ции. Учитывая преобладание бессимптомных форм ГС, наибольшую эпидеми­ческую опасность представляют больные скрыто протекающим гепатитом, осо­бенно с наличием РНК HCV в крови.

Механизм передачи возбудителя контактный. При этом заражающая доза для ВГС в несколько раз больше, чем для ВГВ. В отличие от возбудителя ГВ естественные пути распространения вируса ГС имеют меньшее значение: риск инфицирования в быту, при половых контактах и при рождении ребенка от инфицированной матери относительно низок. ГС с полным основанием можно назвать «гепатитом наркоманов». Каждый второй пациент с HCV-ин-фекцией относится к лицам, вводившим внутривенно наркотические средства. Заражение также происходит при гемотрансфузиях, парентеральных вмеша­тельствах.

В связи с вариабельностью генома HCV у лиц, перенесших инфекционный процесс, не вырабатывается специфическая невосприимчивость к повторным заражениям. Возможно множественное инфицирование различными генотипа­ми и субтипами возбудителя.

Патогенез и патологическая анатомия. Доминирующая роль биологи­ческих свойств HCV по сравнению с иммунным ответом — это главное отличие патогенеза ГС от ГВ. Непременным условием развития инфекции является проникновение вируса в гепатоциты, где и происходит его репликация. Следу­ет отметить, что при ГС не происходит интеграции патогена с геномом пече­ночных клеток, так как жизненный цикл вируса не включает промежуточной ДНК, а следовательно, интегративные формы не регистрируются. Принято считать, что ВГС, в отличие от ВГВ, обладает прямым цитопатическим дей­ствием. Однако быстрой санации гепатоцитов от возбудителя не происходит, что обусловлено слабой его иммуногенностью. При этом главным механизмом «ускользания» вируса из-под иммунного надзора является высокая изменчи­вость возбудителя, которая реализуется прежде всего путем непрерывного об­новления его антигенной структуры, к чему не успевает приспосабливаться им­мунная система. Такое сосуществование у одного больного множества постоян­но изменяющихся антигенных вариантов HCV получило наименование « quasispecies ». В результате сохраняются гипервариабельные штаммы, они ста­новятся преобладающими и поддерживают активную репликацию. Причем скорость мутаций превышает скорость репликации, что и формирует прису­щую ГС многолетнюю персистенцию инфекции. Необходимо отметить, что максимальная изменчивость происходит в антигенах оболочки, которые коди­руются участками El, E2/NS1 генома HCV и являются основной мишенью им­мунной атаки.

Также установлено, что ВГС обладает способностью индуцировать пепти­ды, которые являются функциональными антагонистами Т-лимфоцитарных рецепторов. Вызываемая «Т-клеточная анергия» в значительной степени бло­кирует хелперную и цитотоксическую активность, что способствует хронизации инфекционного процесса. Возможно, в подавлении клеточного звена им­мунного ответа определенная роль принадлежит апоптозу вирусспецифических Т-клеток. Гуморальный иммунный ответ при ГС также выражен слабее, чем при ГВ, вследствие менее интенсивного антителообразования. К тому же, ан­ти-HCV практически лишены вируснейтрализующих свойств. В последнее время стало известно, что у реконвалесцентов острого ГС преобладает продук­ция цитокинов Т-хелперами 1-го типа (интерлейкин-2, гамма-интерферон), которые активируют клеточное звено иммунной системы. В свою очередь, при хронизации ГС превалируют цитокины, вырабатываемые Т-хелперами 2-го типа (интерлейкин-4, -5, -10), активирующие гуморальный иммунитет.

Патоморфологические изменения в печени зависят, в основном, от стадии процесса. При остром ГС у 1/5 части больных обнаруживают признаки слабовыраженных ступенчатых некрозов. По мере прогрессирования болезни проис­ходит увеличение выраженности лимфоидной инфильтрации перипортальной соединительной ткани и развитие фиброза.

Симптомы и течение. Инкубационный период продолжается от 20 до 150, в среднем — 40—50 дней. Острый ГС, как правило, остается нераспознанным, так как патологический процесс обычно протекает латентно (субклинические, инаппарантные формы). Он может быть диагностирован лишь по повышению активности АлАТ, положительным результатам исследований на РНК HCV, не­сколько реже анти-HCV IgM, IgG и при отсутствии антител к неструктурному белку NS4, которые обычно появляются значительно позже, когда патологиче­ский процесс переходит в хроническую форму.

Для безжелтушных и начального периода желтушных (встречаются гораздо реже) форм ГС характерны астеновегетативный и диспепсический синдромы. Клиническая симптоматика скудная. Больные отмечают слабость, вялость, бы­струю утомляемость, ухудшение аппетита, иногда ощущение тяжести в правом подреберье. Жалобы боль­шей частью выражены не­резко. В желтушном пе­риоде признаки общей ин­токсикации незначительны. Проявления желтухи, как правило, минимальны (субиктеричность склер и сли­зистых неба, легкое окра­шивание кожи, транзиторные холурия и ахолия), мо­жет быть выявлено слабо выраженное увеличение пе­чени. Клинически манифе­стный острый ГС протекает преимущественно (в 75—85% случаев) в легкой, реже - в среднетяжелой форме. Острая печеночная недостаточность (энцефалопатия) развивается крайне редко.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Для ГС эпидпредпосылки тс же, что и при ГВ, с акцентом на парентеральную передачу. Острый гепатит большей частью протекает бессимптомно, с очень высокой вероятностью хро­низации. Основным подтверждением диагноза является обнаружение в крови РНК HCV (методом ПЦР), несколько реже — анти-HCV IgM и IgG (рис. 6). Исключение хронического ГС осуществляется на основании выявления ми­нимальных изменений в гепатобиоптатах, отсутствия фиброза и aнти-NS4 в крови.

Лечение. Принципы лечения такие же, как при ГА и ГВ, с той лишь разни­цей, что противовирусную терапию целесообразно назначать во всех случаях острого ГС, учитывая крайне высокую вероятность хронизации. При этом про­цент хронизации уменьшается приблизительно в 3 раза.

Прогноз. В целом, в 85—90% случаев острой HCV-инфекции наступает хронизация и в 10—15% — выздоровление.

Правила выписки, диспансерное наблюдение и врачебная эксперти­за осуществляются, как при ГВ.

Профилактика и мероприятия в очаге такие же, как при ГВ. До настоя­щего времени вакцина не разработана.

ГЕПАТИТ D ( TD )

 

Этиология. ГО вызывается РНК-содержащими вирусами генотипов I, II, III. В России, как и во всем мире, преобладает I генотип.

Возбудитель (ВГО, HDV) способен к репликации только в присутствии вируса ГВ, встраиваясь в его внешнюю оболочку. Таким образом, полноценный вирус ГО состоит из РНК, внутреннего антигена (HDAg) — собственно ВГГЗ — и его внешней оболочки, состоящей из HBsAg. Поэтому ГО встречается только у лиц, инфицированных возбудителем ГВ. В структуре HDV нет собст­венной полимеразы, и ее функции, как полагают, компенсирует клеточная полимераза.

ВГО термоустойчив, инфекционная активность его при ультрафиолетовом облучении не утрачивается.

Заражение может произойти одновременно обоими возбудителями с разви­тием HBV/HDV-коинфекции (микст-гепатит B+D) или в случаях инфицирова­ния возбудителем ГО лиц с HBV-инфекцией с возникновением HDV/ HBV-cyперинфекции (ГО).

Эпидемиология. Распространение ГО неравномерно в различных регио­нах и коррелирует с уровнем выявления HBsAg. Считают, что HDV-инфекция на разных территориях регистрируется с частотой от 0,1% до 20—30% к обще­му числу случаев HBV-инфекции. Источники инфекции общие, механизм пере­дачи возбудителя ГО аналогичен таковому при ГВ, но инфицирующая доза существенно меньше. Пути передачи ВГО совпадают с путями передачи ВГВ, однако при HDV-инфекции наблюдается меньшая частота перинатального пу­ти передачи от инфицированных матерей. Это определяет относительно мень­шую заболеваемость ГО среди детей.

Патогенез и патологическая анатомия. Основной особенностью патоге­неза HDV-инфекции является ведущая роль HDV по сравнению с HBV. При этом активная репликация HDV чаще приводит к подавлению репродукции HBV. Разной является и характеристика повреждающего действия. При ГD, в отличие от ГВ, допускают прямое цитопатическое действие вируса. Это под­тверждается более ранним появлением цитолитического синдрома и более ко­ротким инкубационным периодом, близким по продолжительности к ГА. Од­нако значимость иммунного ответа также важна в связи с широким диапазо­ном вариантов течения HDV-инфекции — от латентных форм до клинически манифестных, в том числе крайне тяжелых. Необходимо отметить, что ка­ких-либо патоморфологических различий при клинически близких формах ГВ и ГD не отмечено.

Симптомы и течение. Острый гепатит чаще всего развивается при HBV/HDV-коинфекции. Инкубационный период при этом составляет 20— 40 дней. По сравнению с острым ГВ заболевание отличается более высокой и более длительной лихорадочной реакцией, более частым появлением поли­морфной сыпи, суставных болей, увеличением селезенки, двухволновым тече­нием болезни.

Несколько чаще наблюдаются и фульминантные формы. В крови выявляют маркеры острой фазы: анти-НВс IgM и анти-HDV IgM. Для микст-гепатита B+D в основном характерна циклическая среднетяжелая форма, завершающая­ся выздоровлением. Прогредиентное течение наблюдается у немногих боль­ных. Соответственно, угроза хронизации возникает примерно с той же часто­той, что и при остром ГВ.

При HDV/HBV-суперинфекции клинически манифестный острый гепатит наблюдается намного реже, чем при коинфекции. Однако если данная форма имеет место, то часто отмечаются тяжелые и фульминантные формы заболева­ния с резко выраженными симптомами интоксикации, геморрагическим и, не­редко, отечно-асцитическим синдромами, болями в области правого подребе­рья, с повторными волнами обострения, иногда превышающими по тяжести первую. В части случаев происходит лишь повышение активности аминотранс-фераз без клинических проявлений. Диагноз устанавливается только при обна­ружении в сыворотке крови соответствующих маркеров гепатитов В и D (HBsAg в сочетании с анти-HDV IgM и/или РНК HDV).

Диагноз и дифференциальный диагноз. Острый гепатит при HDV-ин­фекции подтверждается выявлением в крови анти-HDV IgM, РНК HDV наряду с HBsAg. Отсутствие в данном случае анти-НВс IgM, HBeAg (и, наоборот, на­личие анти-НВс IgG, анти-НВе) свидетельствует об HDV/HBV-суперинфекции. Напротив, присутствие анти-НВс IgM и HBeAg характерно для HDV/HBV-ko-инфекции. HDAg в сыворотке крови обнаруживается редко, анти-HDV IgG по­являются позже. Дифференциальный диагноз проводится по аналогии с ГА и ГВ.

Лечение. При ГО применяется такой же комплекс лечебных мероприятий, как при ГА и ГВ.

Прогноз. Исходы острой коинфекции аналогичны таковым при остром ГВ. При острой суперинфекции вероятность хронизации очень высокая (в связи с наличием уже предшествующего хронического ГВ), а летальность может до­стигать 20%.

Правила выписки, диспансерное наблюдение и врачебная эксперти­за осуществляются, как при ГВ.

Профилактика и мероприятия в очаге такие же, как при ГВ. Вакцина­ция против ГВ эффективна и в отношении ограничения распространения дель­та-инфекции.

ГЕПАТИТ Е (ГЕ)

 

Этиология. Вирус гепатита Е (ВГЕ, HEV) относится к РНК-содержащим калициподобным вирусам, диаметром 32—34 нм. По сравнению с ВГА он ме­нее устойчив к термическим и химическим воздействиям.

Эпидемиология. ГЕ, как и ГА, также характеризуется фекально-оральным механизмом передачи возбудителя, распространен в регионах преимуществен­но тропического и субтропического пояса у лиц молодого возраста. Эпидемио­логическими особенностями ГЕ являются резко выраженная неравномерность территориального распространения заболевания; взрывообразный характер вспышек с высоким уровнем заболеваемости в районах с неудовлетворитель­ным водоснабжением (доминирующая роль водного пути передачи); наиболее частое поражение лиц в возрасте 15—30 лет, преимущественно мужчин; осен­не-зимняя сезонность.

Патогенез и патологическая анатомия. Факторы патогенеза ГЕ в значи­тельной мере те же, что и ГА. ВГЕ обладает цитопатическим эффектом. В пора­жении печеночной клетки иммунопатологические клеточные механизмы суще­ственной роли не играют.

Специфическим маркером ГЕ служит обнаружение в сыворотке крови ан­тител класса IgM. Дополнительное значение имеет индикация антигена вируса в фекалиях. После перенесенного ГЕ формируется достаточно устойчивый им­мунитет (анти-HEV IgG), однако, в отличие от ГА, он не пожизненный. Хрони­ческие формы заболевания и вирусоносительство не зарегистрированы.

Симптомы и течение. Инкубационный период составляет от 20 до 65 дней, чаще около 35 суток. В клинической картине преобладают признаки, характер­ные для ГА. Однако в начальном периоде лихорадочная реакция не выражена. Чаще беспокоят общая слабость, отсутствие аппетита, тошнота, ноющие боли в правом подреберье и эпигастрии. Продолжительность начального периода составляет 5—6 дней. С появлением желтухи синдром общей интоксикации не уменьшается, что отличает ГЕ от ГА. В неосложненных случаях желтушный пе­риод длится 2—3 нед.

Особого внимания заслуживает ГЕ у женщин во второй половине бере­менности. Заболевание у них в 20—25% случаев может приобретать злокачест­венное течение по фульминантному типу с быстрым развитием массивного некроза печени и острой печеночной энцефалопатии. При этом нередко возни­кает ДВС-синдром и характерен усиленный гемолиз, сопровождающийся гемоглобинурией, приводящей к острой почечной недостаточности. Тяжелое те­чение ГЕ часто сопровождается самопроизвольным прерыванием беременно­сти, которое, как правило, сопровождается резким ухудшением состояния больных. Необходимо отметить, что даже при доношенной беременности из детей, родившихся живыми, более половины умирает в течение первого месяца жизни.

Диагноз и дифференци­альный диагноз. Опорными диагностическими признаками ГЕ являются предположение о водном механизме передачи, возраст от 20 до 40 лет, распро­странение в регионах преиму­щественно тропического и суб­тропического пояса, клиниче­ские проявления, подобно ГА, с преобладанием легких форм, регистрация тяжелых форм с угрозой летального исхода у бе­ременных женщин во второй половине беременности, реже в раннем послеродовом периоде и у кормящих матерей (проте­кают с интенсивным гемолизом, гемоглобинурией, острой по­чечной недостаточностью и тяжелым тромбогеморрагическим синдромом). Подтверждает диагноз выявление анти-HEV IgM (анти-HEV IgG появляются гораздо позже и свидетельствуют о перенесенном заболевании) (рис. 7). Диф­ференциальный диагноз проводится, как при ГА.

Лечение. При ГЕ применяется такой же комплекс лечебных мероприятий, как и при ГА.

Прогноз. Исходы ГЕ также подобны таковым при ГА, за исключением большей частоты летальности у беременных женщин.

Правила выписки, диспансерное наблюдение и врачебная эксперти­за осуществляются, как при ГА.

Профилактика и мероприятия в очаге. Профилактические и противо­эпидемические мероприятия гигиенической направленности, в первую очередь существенное улучшение водоснабжения населения, проводимые для снижения заболеваемости ГА, эффективны и в отношении ГЕ. На данный момент вакци­на не разработана.

МИКСТ-ГЕПАТИТЫ

 

Гемоконтактные микст-гепатиты с наибольшей частотой регистриру­ются у лиц, использующих внутривенное введение наркотиков. Это отчасти объясняет тот факт, что микст-инфекция преимущественно наблюдается у па­циентов молодого возраста. В первую очередь это касается сочетания ГВ и ГС. Клинико-лабораторные и эпидемиологические данные у большей части боль­ных свидетельствуют о наслоении ГВ на предшествующий ГС (острый ГВ на фоне хронического ГС) или о сочетанном заражении. В последнем случае кли­нические проявления в основном соответствуют моноинфекции ГВ. Частота хронизации при остром микст-гепатите В+С и остром ГС приблизительно оди­наковая.

Необходимо отметить, что более чем в половине случаев при микст-гепатитах В+С в клинической практике приходится иметь дело уже с обострениями хронического гепатита смешанной этиологии, особенностью которого является преобладание активности ВГС, которая определяет характер течения инфек­ции. У небольшой части больных могут выявляться и маркеры HDV-инфекции. Такой «тройной» микст-гепатит в острую фазу рассматривают как потен­циально тяжелое заболевание, которое также обусловливает частую хрониза-цию. Назначение противовирусной терапии гемокоптактных микст-гепатитов зависит от наличия репликативной активности того или иного возбудителя.

Микст-инфекция ГА. В последние годы отмечается снижение уровня за­болеваемости моноинфекцией ГА и одновременный рост микст-инфекции ГА (ГА + ГВ, ГА + ГС и ГА + ГВ + ГС). Данное обстоятельство заставляет по-друго­му взглянуть на клинику и течение микст-инфекции ГА. Результаты наших ис­следований свидетельствуют, что почти во всех случаях ГА протекает на фоне хронического ГВ или ГС. При этом микст-гепатит отличается от моноинфек­ции смешанным вариантом преджелтушного периода примерно в 75% случаев, большей частотой среднетяжелых форм, развитием холестатического синдро­ма, тенденцией к затяжному течению, длительным выздоровлением с сохраня­ющимся после выписки слабо выраженным цитолизом в 60—65%. В этой свя­зи, выявление ГА-микст требует обязательного определения маркеров актив­ности репликации ВГВ (HBeAg, анти-НВс IgM, ДНК HBV) и ВГС (РНК HCV) для решения вопроса о необходимости этиотропной противовирусной терапии. Сочетание острого ГА и острых парентеральных гепатитов (В, С, D) отмечает­ся крайне редко.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ЛИХОРАДКИ

 

Группа геморрагических лихорадок включает острые лихорадочные забо­левания вирусной этиологии, в патогенезе и клинических проявлениях веду­щую роль играет поражение сосудов, приводящие к развитию тромбогеморрагического синдрома. В изучении геморрагических лихорадок ведущую роль играли отечественные ученые. Впервые в качестве самостоятельной нозологи­ческой формы геморрагическую лихорадку (под названием «геморрагический нефрозонефрит») описал в 1941 г. А. В. Чурилов, который наблюдал это забо­левание на Дальнем Востоке в период 1935—1939 гг. После защиты докторской диссертации он работал на кафедре инфекционных болезней Военно-медицин­ской академии. Патоморфология болезни была изучена В. Г. Чудаковым (про­фессор кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии). Вирусную этиологию заболевания обосновал академик А. А. Смородинцев, хотя ему и не удалось получить культуру вируса. В настоящее время эту бо­лезнь называют геморрагической лихорадкой с почечным синдромом.

В 1944—1945 гг. на основании изучения крупной эпидемической вспышки в Крыму М. П. Чумаков с соавторами выделили как самостоятельную нозо­логическую форму крымскую геморрагическую лихорадку, позднее подобное заболевание наблюдалось в Конго, и болезнь получила название геморрагиче­ская лихорадка Крым-Конго. В 1946 г. выявлена новая геморрагическая лихо­радка, названная омской геморрагической лихорадкой (Р. Н. Ахрем-Ахремович, А. Ф. Билибин, М. П. Чумаков).

В последующие годы был описан целый ряд геморрагических лихорадок в различных регионах, в частности группа африканских лихорадок, вклю­чающих лихорадки Ласса, Эбола, Марбург. В Южной Америке — лихорадки аргентинская и боливийская. Для Юго-Восточной Азии характерны Киасанурская лесная болезнь, лихорадка чикунгунья, в группу геморрагических ли­хорадок включены болезни, которые описаны раньше (желтая лихорадка, денге).

Геморрагические лихорадки относятся к зоонозам с природной очагово­стью. По путям передачи выделяют клещевые, геморрагические лихорадки (геморрагическая лихорадка Крым-Конго, омская геморрагическая лихорадка, Киасанурская лесная болезнь), комариные геморрагические лихорадки (желтая лихорадка, денге, лихорадка чикунгунья) и группа контагиозных зоонозов (ар­гентинская геморрагическая лихорадка, боливийская геморрагическая лихо­радка, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, лихорадки Ласса, Марбург). Многие геморрагические лихорадки протекают тяжело (желтая ли­хорадка, лихорадки Ласса, Марбург, Эбола), желтая лихорадка относится к ка­рантинным инфекциям. При диагностике необходимо учитывать пребывание в эндемичных природных очагах, а также возможность завоза тропических геморрагических лихорадок.

 

 

---

Дата добавления: 2019-03-09; просмотров: 270; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!