Миграция лейкоцитов и образование ксантомных (пенистых) клеток
Билет 16.2. Современные проблемы в медицине (атеросклероз, аутоиммунные заболевания).
Атеросклероз — хроническое заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, возникающее вследствие нарушения липидного и белкового обмена и сопровождающееся отложением холестерина и некоторых фракций липопротеидов в просвете сосудов. Отложения формируются в виде атероматозных бляшек. Последующее разрастание в них соединительной ткани (склероз), и кальциноз стенки сосуда приводят к деформации и сужению просвета вплоть до обтурации (закупорки сосуда). Важно отличать атеросклероз от артериосклероза Менкеберга, другой формы склеротических поражений артерий, для которой характерно отложение солей кальция в средней оболочке артерий, диффузность поражения (отсутствие бляшек), развитие аневризм (а не закупорки) сосудов. Атеросклероз сосудов сердца ведет к развитию ишемической болезни сердца.
Эпидемиология
Наиболее изучены показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний как проявление генерализованного атеросклероза. В Российской Федерации в 2000 году стандартизованный показатель смертности от болезней системы кровообращения составил 800,9 на 100 тыс. населения. Для сравнении во Франции этот показатель 182,8 (самый низкий в Европе), в Японии — 187,4. Доказано, что снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний в этих странах связано не столько с качеством медицинской помощи, сколько с образом жизни и особенностями питания.
|
|
|
Этиология
На данный момент единой теории возникновения данного заболевания нет. Выдвигаются следующие варианты, а также их сочетания:
· теория липопротеидной инфильтрации — первично накопление липопротеидов в сосудистой стенке,
· теория дисфункции эндотелия — первично нарушение защитных свойств эндотелия и его медиаторов,
· аутоиммунная — первично нарушение функции макрофагов и лейкоцитов, инфильтрация ими сосудистой стенки,
· моноклональная — первично возникновение патологического клона гладкомышечных клеток,
· вирусная — первично вирусное повреждение эндотелия (герпес, цитомегаловирус и др.),
· перекисная — первично нарушение антиоксидантной системы,
· генетическая — первичен наследственный дефект сосудистой стенки,
· хламидиозная — первичное поражение сосудистой стенки хламидиями, в основном, Chlamydia pneumoniae.
· гормональная — возрастное повышение уровня гонадотропных и адренокортикотропных гормонов приводит к повышеному синтезу строительного материала для гормонов-холестерина.
Факторы риска
· курение (наиболее опасный фактор)
· гиперлипопротеинемия (общий холестерин > 5 ммоль/л, ЛПНП > 3 ммоль/л, ЛП(a) > 50 мг/дл)
|
|
|
· артериальная гипертензия (систолическое АД > 140 мм рт. ст. диастолическое АД > 90 мм рт. ст.)
· сахарный диабет
· ожирение
· малоподвижный образ жизни (гиподинамия)
· эмоциональное перенапряжение
· неправильное питание
· наследственная предрасположенность
· постменопауза
· гиперфибриногенемия
· гомоцистеинурия и гомоцистеинемия
· гипотиреоз[2]
Согласно Европейскому руководству по предотвращению сердечно-сосудистых заболеваний (European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention) оценка ведущих факторов риска проводится на основании шкалы SCORE (Systemic COronary Risk Evaluation). Сейчас на сайте Европейского кардиологического общества (ESC) доступна для использования русифицированная программа (недоступная ссылка) расчёта риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Более общая оценка может быть проведена по приведённой таблице.
Патогенез
Патогенез атеросклероза называют атерогенезом. Он происходит в несколько этапов. Развитие атеросклеротического поражения — это совокупность процессов поступления в интиму и выхода из неё липопротеидов и лейкоцитов, пролиферации и гибели клеток, образования и перестройки межклеточного вещества, а также разрастания сосудов и обызвествления. Эти процессы управляются множеством сигналов, часто разнонаправленных. Накапливается всё больше данных о сложной патогенетической связи между изменением функции клеток сосудистой стенки и мигрировавших в неё лейкоцитов и факторами риска атеросклероза.
|
|
|
Накопление и модификация липопротеидов[править | править код]
В норме интима артерий образована одноклеточным эндотелиальным слоем, под которым находятся гладкомышечные клетки, погруженные в межклеточное вещество. Первые проявления болезни — так называемые липидные пятна. Их появление связано с местным отложением липопротеидов в интиме. Атерогенными свойствами обладают не все липопротеиды, а только низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП). Изначально они накапливаются в интиме преимущественно за счёт связывания с компонентами межклеточного вещества — протеогликанами. В местах образования липидных пятен большую роль играет преобладание гепарансульфатов над двумя другими гликозаминогликанами — кератансульфатами и хондроитинсульфатами.
В интиме липопротеиды, особенно связанные с протеогликанами, могут вступать в химические реакции. Основную роль играют две: окисление и неферментативное гликозилирование. В интиме в отличие от плазмы содержится мало антиоксидантов. Образуется смесь окисленных ЛПНП, причём окисляются как липиды, так и белковый компонент. При окислении липидов образуются гидроперекиси, лизофосфолипиды, оксистерины и альдегиды (при перекисном окислении жирных кислот). Окисление апопротеинов ведёт к разрыву пептидных связей и соединению боковых цепей аминокислот (обычно β-аминогруппы лизина) с продуктами расщепления жирных кислот (4-гидроксиноненалем и малоновым диальдегидом). Стойкая гипергликемия при сахарном диабете способствует неферментативному гликозилированию апопротеинов и собственных белков интимы, что тоже нарушает их функции и ускоряет атерогенез.
|
|
|
Миграция лейкоцитов и образование ксантомных (пенистых) клеток
Миграция лейкоцитов, в основном моноцитов и лимфоцитов, — вторая стадия развития липидного пятна. Их миграцию в интиму обеспечивают расположенные на эндотелии рецепторы — молекулы адгезии. Особого внимания заслуживают молекулы VCAM-1 и ICAM-1 (из суперсемейства иммуноглобулинов) и Р-селектины. Синтез молекул адгезии могут увеличивать цитокины. Так, интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей (ФНОα) вызывают или усиливают синтез эндотелиальными клетками VCAM-1 и ICAM-1. В свою очередь, выброс цитокинов клетками сосудистой стенки стимулируется модифицированными липопротеидами. Образуется порочный круг.
Играет роль и характер тока крови. В большинстве участков неизмененной артерии кровь течет ламинарно, и возникающие при этом силы снижают экспрессию (проявление) на поверхности эндотелиальных клеток молекул адгезии. Также ламинарный кровоток способствует образованию в эндотелии оксида азота NO. Кроме сосудорасширяющего действия, в низкой концентрации, поддерживаемой эндотелием, NO обладает противовоспалительной активностью, снижая, например, синтез VCAM-1. Но в местах ветвления ламинарный ток часто нарушен, именно там обычно возникают атеросклеротические бляшки.
После адгезии лейкоциты проходят через эндотелий и попадают в интиму. Липопротеиды могут непосредственно усиливать миграцию: окисленные ЛПНП способствуют хемотаксису лейкоцитов.
К дальнейшему образованию липидного пятна причастны моноциты. В интиме моноциты становятся макрофагами, из которых за счёт опосредованного рецепторами эндоцитоза липопротеидов возникают заполненные липидами ксантомные (пенистые) клетки. Раньше предполагали, что в эндоцитозе участвуют хорошо известные рецепторы ЛПНП, но при дефекте этих рецепторов как у экспериментальных животных, так и у больных (например, при семейной гиперхолестеринемии) всё равно имеются многочисленные ксантомы и атеросклеротические бляшки, заполненные ксантомными клетками. Кроме того, экзогенный холестерин тормозит синтез этих рецепторов, и при гиперхолестеринемии их мало. Теперь предполагается роль скэвенджер-рецепторов макрофагов (связывающих в основном модифицированные липопротеиды) и других рецепторов для окисленных ЛПНП и мелких атерогенных ЛПОНП. Некоторые ксантомные клетки, поглотившие липопротеиды из межклеточного вещества, покидают стенку артерии, препятствуя тем самым накоплению в ней липидов. Если же поступление липопротеидов в интиму преобладает над их выведением с макрофагами (или другими путями), липиды накапливаются и в итоге образуется атеросклеротическая бляшка. В растущей бляшке некоторые ксантомные клетки подвергаются апоптозу или некрозу. В результате в центре бляшки образуется полость, заполненная богатыми липидными массами, что характерно для поздних стадий атерогенеза.
Дата добавления: 2019-02-22; просмотров: 97; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!