Возбуждения ЭТИХ КЛеТОК, Vm . nx П 7 страница
лектшшые анионовые каналы клеток СА узла. Это косвенно может указывать на участие хлоридного тока г, процессе спонтанной медленной диа-столической деполяризации в СА узле.
В классификацию не включены сердечные гликозиды, соли калия, магния, АТФ, фенкарол, антазолин, делагил, финлепсин, нитраты, анти-агрегантные, гиполипидемические средства и ряд других веществ, иногда применяемых для лечения аритмий или заболеваний, вызывающих аритмии. Эти препараты, отличающиеся широким диапазоном фармакологического действия, строго говоря, не могут быть названы противо-аритмическими средствами.
ПРЕПАРАТЫ КЛАССА I
Общим, фундаментальным свойством препаратов этого класса является способность блокировать быстрые Na каналы мембраны. В соответствии с концепцией Ходжкина и Хаксли, мембранные каналы и, в частности, Na каналы могут находиться в трех первичных состояниях: а) покоящемся— R (они закрыты обычно при отрицательном значении трансмембранного потенциала); б) инак-тивированном — I (они закрыты при деполяризации мембранного потенциала); в) активированном—А (они открыты при переходе от состояния R к состоянию I). Состояние R преобладает во время диастолы, А — в фазе О ПД, I — в фазе 2 ПД. Согласно теории модулированных рецепто ров, сродство противоаритмических препаратов к специфическим рецепторам Na каналов определяется состоянием этих каналов. Например: хинидин блокирует в основном активированные (А) каналы, лидокаин— активированные (А) и инактивиро-ванные (I), амиодарон (кордарон) частично блокирует инактивирован-ные (I) Na каналы. Деблокирование этих каналов, т. е. их восстановление, происходит с различной скоростью: быстро — в случае лидокаина, очень
|
|
медленно — в случае флекаинида. Следовательно, в сокращающемся сердце влияние противоаритмиче-ских средств на рецепторы Na каналов изменяется в течение цикла. Важное приложение современной теории модулированных рецепторов состоит в том, что угнетение Na тока противоаритмическими веществами не является следствием неспецифического изменения клеточной мембраны, а скорее результатом взаимодействия этих веществ со специфическим рецепторным местом в Na каналах [Hondeghem L., Katzung В., 1984; Hondeghem L., 1987].
Как видно, препараты класса I, даже если судить по их основному эффекту, не вполне однородны. Некоторые другие электрофизиологические мембранные реакции, вызываемые этими препаратами, послужили основанием для их разделения на 3 подкласса [Harrison D., 1981, 1985; Vau-ghan-Williams E., 1984].
Подкласс IA объединяет вещества, которые умеренно тормозят Na ток (Vmax фазы О ПД) и отчетливо удлиняют ПД (за счет его фазы 3). Соответственно, в достаточно высоких концентрациях они замедляют проводимость в предсердиях и желудочках, расширяют комплекс QRS, увеличивают продолжительность ЭРП и интервала Q—Т. Подкласс IB включает вещества, слабее воздействующие на фазу О ПД, укорачивающие период реполяризации и весь ПД. Их влияние на проводимость, продолжительность комплекса QRS оказывается ограниченным; рефрактерность, интервал Q—Т укорачиваются. В подклассе- 1C собраны препараты, резко угнетающие фазу О ПД, но слабо влияющие на период реполяризации и длительность ПД. Даже в низких концентрациях эти вещества отчетливо замедляют проводимость, вызывают расширение комплекса QRS, однако рефрактерность, интервал Q—Т изменяются мало. Активность этих веществ в подавлении ЖЭ возрастает от лидокаина к хинидину и к флекаиниду. Характерно, что в
|
|
той же последовательности повышается и их проарптмогенное действие, в частности способность вызывать приступы устойчивой полиморфной ЖТ. Многим препаратам класса I присуще местное анестезирующее действие; оно, правда, достигается при концентрациях, значительно больших, чем противоаритмические концентрации [Закусов В. В., 1978].
|
|
ПОДКЛАСС IA
Хинидин. При приеме внутрь хи-нидина сульфат быстро и достаточно хорошо (на 75—85%) всасывается в проксимальной части тощей кишки и в дистальных отделах толстой кишки. Его биодоступность составляет 70— 81 %, объем распределения — 2,5 л/кг массы тела. В крови хинидин обнаруживают через 15 мин после приема внутрь, максимальная концентрация приходится на 90 мин. Хинидина глюконат всасывается медленнее, его пик плазменной концентрации отмечается на 4 ч; биодостунность — 70%. Начало противоаритмического действия хинидина сульфата регистрируется на 30 мин, максимум — между 1 и 3 ч. Границы эффективной терапевтической концентрации в плазме соответствуют 2,3—5 мг/л. У здоровых людей фракция не связанного с белком плазмы хинидина равняется 9,9 ±3%. У больных ИБС связывание хинидина с ai-гликопротеином плазмы уменьшено, что ведет к удлинению его клиренса. Понижение концентрации хинидина в плазме обычно происходит по экспоненциальному типу с периодом полувыведения (Ti/$) у здоровых людей, равным 6±2 ч [Kessler К. et al., 1984]. При аритмиях этот показатель удлиняется до 7,8 ч. Ауторадиографические исследования с меченым хинидином (Нз-хинидин) показывают, что в кардиомиоцитах значительное количество хинидина находится на поверхности клеточных мембран, а также в митохондриях. При внутривенном введении хинидина глюконата его период полураспределения (Т'/2а) равен в среднем
|
|
7,2 мин, а равновесный объем распределения — 3 л/кг. Концентрация препарата достигает максимального уровня к 15—20 мин, период полувыведения в среднем составляет 6,3 ч [Singh В., Mandel W., 1980]. Общий клиренс хинидина равен 4—5 мл/ (мин-кг), на почечный клиренс приходится только 1 мл/(мин-кг). Препарат в основном метаболизируется в печени, где превращается в два нефенольных гидроксидеривата, почти не обладающие противоаритми-ческой активностью и удаляемые с мочой. Выделение неизмененного хинидина с мочой за сутки не превышает 20% от введенной дозы.
Хинидин влияет на все формы электрической активности сердца. В препаратах предсердных, желудочковых волокон и волокон Пуркинье он тормозит Vmax фазы О ПД при концентрациях, не воздействующих на потенциал покоя. Хинидин смещает пороговый (критический) потенциал мембраны к более положительному значению, что вместе с уменьшением Vmax делает клетки менее возбудимыми. При высоких концентрациях проявляется слабый угнетающий эффект хинидина и на клетки с медленным электрическим ответом, в них еще больше понижается скорость проведения импульса [Naurath П., 1981]. Увеличение длительности ПД и ЭРП зависит не только от задержки реполя-ризации в фазе 3 ПД [Roden D. et al., 1988], но и от замедленного восстановления активности быстрых Na каналов мембраны [Hondeghem L., Kat-zung В., 1980]. Неоднократно демонстрировалась способность хинидина тормозить спонтанную диастолическую деполяризацию в неизмененных клетках Пуркинье и в СА узле; правда, для ее замедления в СА узле требуются более высокие концентрации препарата. Автоматизм анормального типа тоже чувствителен к хинидину, но в меньшей мере, чем физиологический. Хинидин понижает амплитуду задержанных постдеполяризаций, вызванных дигиталисом [Henning В. et al., 1982]. Амплитуду постдеполяриза-
ции в нредсердных волокнах, иодвер гнутых воздействию иорадреналина, хинидин повышает.
У больных, принимающих хинидин, на ЭКГ можно видеть расширение зубца Р, удлинение интервалов Р—R, Q—Т, расширение комплекса QRS, уплощение зубца Т, смещение книзу сегмента ST, увеличение зубца U. Между концентрацией хинидина в плазме, с одной стороны, шириной QRS и длиной Q—Т. с другой стороны, имеется прямая зависимость. При уровне хинидина в плазме выше 2 мг/л комплекс QRS, как правило, расширен. Синусовый ритм под воздействием средних доз хинидина слегка учащается за счет нервно-симпатического рефлекса в ответ на вызываемое препаратом снижение АД, а также из-за присущего хинидину ва-голитического действия. У больных с тиреотоксикозом и при других состояниях, сопровождающихся избыточной симпатической активностью (общий наркоз и др.), хинидин почти всегда способствует урежению синусового ритма (антиадренергический эффект препарата). АВ узловое проведен»1 при лечении хинидином может даже улучшаться (укорочение интервала А—Н на ЭПГ), тогда как движение импульса по системе Гиса—Пуркинье отчетливо тормозится (удлинение интервала Н—V); проводимость в ДП тоже ухудшается. Хинидин подавляет re-entry, переводя однонаправленную блокаду проведения в двунаправленную. Способность хинидина тормозить физиологическую и анормальную автоматическую активность делает препарат эффективным при некоторых формах автоматических тахикардии. Дигиталисные токсические аритмии лишь умеренно чувствительны к хинидину. Благодаря тому, что хинидин удлиняет ЭРП предсердий и желудочков, он может в части случаев предотвращать фибрилляцию. При внутривенном введении хинидина понижается общее периферическое сопротивление (ОПС) за счет частичной блокады а-адренергических рецепторов резистивных сосудов. Одно-
временно несколько ослабляется сократительная функция сердца. Во время длительного лечения хиниди-ном (per os) тоже отмечаются понижение ОПС и небольшой отрицательный инотропный эффект.
В кардиологической практике используют несколько препаратов хини-дина. Хинидина сульфат — таблетка 200 мг — эквивалентна 165 мг безводного основания. Хинидина бисульфат (хинитард, кинилентин) — таблетка 250 мг — эквивалентна 200 мг хинидина сульфата, оказывает пролонгированное действие. Хинидина полигалактуронат (кардиохин) — таблетка 275 мг — эквивалентна 200 мг хинидина сульфата. Хинидина глю-конат — таблетка 324 мг — эквивалентна 203 мг безводного основания, тоже оказывает пролонгированное действие. Для парентерального введения (в стационаре) используют ампулы по 10 мл, содержащие 80 мг хинидина глюконата в 1 мл (всего 800мг); в вену вводят 400—800 мг препарата, разведенных в 200 мл 5% раствора глюкозы; скорость капельного вливания — 25 мг/мин. Внутримышечно сначала вводят 400—600 мг, затем по 400 мг через 2—4 ч (общее количество— 2000—2400 мг хиниди-па глюконата).
Лечение хинидином не столь уж редко осложняется побочными, нежелательными реакциями, которые могут быть связаны: 1) с идиосинкразией; 2) гиперчувствительпостью; 3) интоксикацией. Чтобы убедиться в отсутствии идиосинкразии к хиниди-ну, больному предлагают принять 1 таблетку хинидина сульфата и наблюдают за ним в течение нескольких часов — до суток. О наличии избыточной чувствительности к хини-дину (встречается редко) судят по реакциям больного на лечение в течение первых недель. Она проявляется в гиперемии, отеке кожи, астматическом удушье, коллапсе. У больных с бронхиальной астмой, мышечной слабостью, лихорадкой гиперчувствительность к хинидину может маскироваться. В общем, идиосинкразию и
гиперчувствительностъ к хинидину регистрируют в 1,5—3% случаев лечения хинидином.
Хинидиновая интоксикация развивается в разной степени у 20—30% больных. Токсической является его концентрация в плазме ^7 мг/л. Различают сердечно-сосудистые и вне-сердечные проявления интоксикации. К первым относят артериальную ги-потензию, уменьшение фракции выброса (ФВ) левого желудочка, расширение комплекса QRS (если оно больше 30% от исходного значения, интоксикация считается тяжелой), удлинение интервала Q—Т на ^3=25% (грозит приступами двунаправленной веретенообразной ЖТ) (см. гл. 12). Вообще же проаритмогенное действие хинидина отмечается в последние годы (при использовании умеренных доз) в 1—5—10% случаев [Roden D. et al., 1986; Zipes D., 1988]. Регистрируются блокады ножек, АВ блокады дистального типа, угнетение функции СА узла у больных с синдромом слабости синусового узла (СССУ). Внесердечные осложнения тоже многообразны. Хинидин быстро проникает в спинномозговую жидкость, где его концентрация может составлять 16% от концентрации несвязанного хинидина в плазме. К легким неврологическим признакам «хинхонизма» относятся головные боли, головокружение, затуманива-ние зрения, тремор. Более тяжелый синдром характеризуется такими признаками, как диплопия, сужение полей зрения, ночная слепота, ухудшение слуха, психозы. Чаще, чем повреждения ЦНС, встречаются желудочно-кишечные расстройства: диарея, тошнота, рвота, абдоминальная колика. Случаи внезапной смерти регистрировались у 1 из 200 больных, лечившихся большими дозами хинидина. Более склонны к хинидиновой интоксикации лица, страдающие хроническим гепатитом или циррозом печени, а также застойной недостаточностью кровообращения. У больных с начальной хронической почечной недостаточностью дозы хинидина не
снижают, поскольку почки играют второстепенную роль в его выделении.
Существуют проблемы сочетанного лечения хинидином и некоторыми другими препаратами. Хинидин способствует возрастанию в 2 раза и более уровня дигоксина в плазме, замедляя его выделение в почках. В результате концентрация дигоксина может достигнуть токсического уровня [Вержбицкая В. С., 1984; Horowitz J. et al., 1982]. При одновременном назначении этих двух веществ дозу дигоксина следует уменьшить в 1,5—2 раза, особенно больным с небольшой массой тела и (или) старше 60 лет. Что касается хинидина и пропрано-лола, то установлено, что последний способствует понижению общего клиренса хинидина и соответственно повышению его концентрации в плазме: возрастает вероятность хинидино-вой интоксикации. Период полувыведения хинидина может удлиняться у больных, одновременно принимающих вещества, ощелачивающие мочу: натрия гидрокарбонат, ингибиторы кар-боангидразы, тиазидовые диуретики. Замедляют всасывание хинидина ан-тациды, а фенобарбитал и фенотоин усиливают его выделение, понижая эффективность лечения. Сочетания хинидина с кумариновыми антикоагулянтами понижают уровень про-тромбина, что угрожает кровотечением. Вагомиметические средства и «ва-гусные приемы» ослабляют воздействие хинидина на наджелудочковые тахикардии.
В заключение следует указать про тивопоказания к назначению препаратов хинидина: СА блокады, АВ блокады II—ITI степени, особенно дистальные, внутрижелудочковые блокады, замещающие (медленные) выскальзывающие комплексы и ритмы, кардиомегалия с сердечной недостаточностью, артериальная гипотен-зия, заболевания почек с азотемией, почечный канальцевый ацидоз, ги-перкалиемия, дигиталисная интоксикация.
Новокаинамид (прокаинамид, про-нестил). Принятый внутрь новокаи-
намида гидрохлорид всасывается на 75—95%, частично через слизистую оболочку полости рта. Биодоступность новокаинамида высока: 85— 90%. Пик его в плазме отмечается через 1 ч после приема, терапевтическая концентрация — от 4 до 10 мг/л. «Пролонгированные таблетки» новокаинамида всасываются медленнее: максимальная концентрация достигается через 2 ч. При внутримышечной инъекции новокаинамид обнаруживают в крови уже через 2 мин, наиболее высокий уровень в плазме приходится на 20—30 мин. После введения препарата в пену максимальную концентрацию следует ожидать на 5—10 мин [Холодов Л. Е. и др., 1981]. Период полураспределения новокаинамида составляет при внутривенной инъекции препарата 5 мин. Объем распределения у здоровых людей равен 2,5 л/кг. Более 90% препарата захватываются органами и тканями, 5—10% циркулируют в крови. Только 15—20% плазменного новокаинамида связываются с белками [Kates R.,1983], поэтому его фармакоки-нетика мало изменяется в случаях гипопротеинемии.
Обменным превращениям в печени подвергается около '/з принятой дозы новокаинамида. Основной метаболит — N-ацетилпрокаинамид (NAPA, acecainide) обладает проти-воаритмической активностью, достигающей 70% активности новокаинамида. Правда, NAPA присущи такие свойства, которые сближают его с классом III противоаритмического действия: удлинение реполяризации при слабом воздействии на деполяризацию [Josephson M. et al., 1987]. В зависимости от скорости образования NAPA люди делятся на 2 фенотипи-ческие группы: быстро и медленно ацетилирующие новокаинамид в печени. У первых период полувыведения новокаинамида и его клиренс равны 2,7 ч и 0,73 л/мин; у вторых — 4,4 ч и 0,59 л/мин соответственно. При курсовом лечении новокаинамидом у медленных «ацетиляторов» создается более пътгокая и устойчивая концен-
трация NAPA в плазме, чем у быстрых «ацетиляторов».
Эффективная противоаритмическая концентрация NAPA в плазме в среднем равняется 11 мг/л. Период полувыведения NAPA составляет 6—8 ч, т. е. он заметно продолжительнее, чем этот показатель у новокаинамида. Правда, после внутривенной инъекции новокаинамида NAPA обнаруживают в плазме не раньше, чем через 75 мин; следовательно, устранение аритмий в этом отрезке времени зависит от самого новокаинамида. У здоровых людей около 50% принятой внутрь дозы новокаинамида выделяется за 6—7 ч в неизмененном виде с мочой, NAPA почти полностью (85%) экскретируется почками. Между почечными клиренсами новокаинамида и креатинина имеется тесная зависимость. Нарушения функции почек приводят к замедленному выделению новокаинамида, особенно NAPA, и к возрастанию их концентрации в плазме. При остром инфаркте миокарда, осложнившемся застойной сердечной недостаточностью, период полувыведения новокаинамида удлиняется до 5,5 ч, т. е. почти в 2 раза по сравнению со средней величиной у здоровых людей.
Электрофизиологические эффекты
повокаинамида in vitro весьма сход
ны с действием хинидина. Подчерк
нем, что физиологический автоматизм
клеток Пуркинье под влиянием ново
каинамида тормозится, однако анор
мальный автоматизм может усили
ваться. Понижается амплитуда за
держанных постдеполяризаций
(триггерная активность), вызываемых
дигиталисом т? волокнах Пуркинье
FHewett К., Eosen M., 1980] После
внутривенного введения новокаина
мида в дозе, обеспечивающей его те
рапевтическую концентрацию в плаз
ме (15 мг/кг), происходят небольшое
учащение синусового ритма, укороче
ние времени восстановления автома
тизма СА узла и времени синоатри-
ального проведения (ваголитические
эффекты)4, удлинение ЭРП и времени
проведения в предсердиях, сокраще-
ние синусовой и предсерднои эхо-зон, т. е. возможности образования синусовых и предсердных экстрасистол или реципрокных пароксизмальных тахикардии (ПТ). Скорость проведения импульса в АВ узле не меняется либо возрастает, становится короче и ФРП АВ узла (ваголитическое действие) . Правда, у больных с поврежденным АВ узлом новокаинамид может усилить степень АВ узловой блокады. Интервал Н—V и ЭРП в системе Гиса — Пуркинье удлиняются. Имеется связь между дозой препарата и увеличением интервалов. Н—V, Q—Т, расширением комплекса QRS. Возрастает коэффициент ЭРП/QT, что указывает на относительно большее удлинение рефрактерности в желудочках по сравнению с периодом реполяризации. Это способствует подавлению желудочковых аритмий, в основе которых лежит механизм reentry. При внутривенном введении новокаинамид может вызывать уменьшение сердечного выброса, замедление кровотока, понижение АД. Отрицательный инотропный эффект препарата частично нейтрализуется положительным инотропным эффектом NAPA.
Новокаинамид широко используется в клинике для лечения многообразных наджелудочковых и желудочковых тахиаритмий. Среди побочных реакций, вызываемых этим препаратом, прежде всего привлекает внимание возможность образования антиядерных антител (у 70% больных) с возникновением системной красной волчанки более чем v 20% людей, принимающих новокаинамид. Этот лекарственный синдром чаще формируется у больных с «медленным ацетилирующим фенотипом». Для ятрогенной системной красной волчанки более характерны легочные проявления, менее резко выражены изменения кожи, аденопа-тия, лихорадка. Мы наблюдали больную 64 лет, принимавшую ежедневно внутрь новокаинамид 4 раза по 250 мг для предотвращения приступов ФП. К концу второго месяца лечения у
Дата добавления: 2019-02-22; просмотров: 151; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!