Аллостерическая регуляция сродства гемоглобина к кислороду 2,3-ДФГ
2,3-ДФГ снижает сродство гемоглобина к кислороду и, таким образом, повышает отдачу кислорода тканям. Если кровь израсходовала весь свой запас ДФГ, гемоглобин остается фактически насыщенным кислородом. При акклиматизации в условиях высокогорья содержание ДФГ в эритроцитах резко увеличивается. ДФГ является аллотерическим лигандом, так как связывается с гемоглобином в другом по сравнению с О2 участком. ДФГ встраивается в полость тетрамерной молекулы гемоглобина, полость образована остатками всех 4 протомеров.
В Т – форме (дезоксигенерированной) молекулы Hb имеются дополнительные связи, и поэтому размер центральной полости больше, чем в R – форме (дезоксигемоглобине). Поэтому ДФГ взаимодействует только с Т – формой стабилизируя её, путем образования связи между атомами кислорода ДФГ и тремя положительно заряженными группами в каждой из b - цепей.
В легких при высоком парциальном давлении кислород взаимодействует с Hb, изменяется конформация белка, уменьшается центральная полость и ДФГ вытесняется из гемоглобина.
Виды гемоглобинов
Гемоглобины различаются по белковой части. Бывают физиологические и аномальные виды гемоглобинов. Физиологические образуются на разных этапах нормального развития организма, а аномальные - вследствие нарушения последовательности аминокислот в глобине физиологических видов гемоглобина.
Физиологические виды гемоглобина
|
|
1) эмбриональные гемоглобины (Gover I, Gover II). На ранних этапах развития плода в первые недели развития, когда в желточном мешке возникают очаги кроветворения идет синтез гемоглобина Gover I (состоит из четырёх эпсилон цепей: 4e). Затем у эмбриона, длина которого не превышает 2,5 см, начинается синтез a-цепей, образуется гемоглобин Gover II (2a 2e). Эти гемоглобины полностью исчезают у трехмесячного эмбриона. Если они остаются у новорожденного, то это признак врожденной аномалии развития.
2) фетальный гемоглобин – HbF (от латинского fetus – плод). Фетальный гемоглобин сменяет эмбриональные гемоглобины, вместо эпсилон – цепей (e - цепей) начинают синтезироваться гамма-цепи (g - цепи). HbF состоит из 2 a и 2g цепей. HbF – является главным гемоглобином плода и составляет к моменту рождения 50-80% всего гемоглобина. HbF имеет более высокое сродство к кислороду, что позволяет ему забирать кислород от гемоглобина матери и передавать его тканям плода. Эта особенность связана с низким сродством HbF к 2,3-ФГК.
Кроме перечисленных основных видов гемоглобинов плода, у здорового плода выделяются и другие виды гемоглобинов: например, гемоглобин Bart`s, (4g), Portland–1 (S2g2).
3) гемоглобин А1 – тетрамер (2a 2b) составляет около 98% гемоглобина эритроцитов взрослого человека. Начинает синтезироваться на 8 месяце развития плода.
|
|
4) гемоглобин А2 – тетрамер (2a 2d). Его содержание в эритроцитах взрослого человека равно 2%. Гемоглобин А2, также как и гемоглобин F, обладает более высоким сродством к кислороду по сравнению с гемоглобином А1.
5) гемоглобин А3 (2a 2b) образуется по мере старения эритроцита, при присоединении к цистеину b-цепи глутатиона.
6) гемоглобин А1С – гликозилированный гемоглобин А.
Аномальные виды гемоглобинов
Аномальные гемоглобины возникают в результате мутации генов, кодирующих a и b цепи. Известно несколько сотен мутантных гемоглобинов человека (в большинстве случаев функционально активных).
Таблица №1 замена аминокислот в a и b пептидных цепях гемоглобина
тип гемоглобина | нормальный остаток и его положение в цепи | замена |
С | глу 6 в b - цепи | лиз |
Дb | лей 28 в b - цепи | глу |
Е | глу 26 в b - цепи | лиз |
G | глу 43 в b - цепи | ала |
GpH | асл 68 в a - цепи | лиз |
J | лиз 16 в a- цепи | асл |
М | вал 67 в b - цепи | глу |
О | глу 116 в a - цепи | лиз |
S | глу 6 в b - цепи | вал |
Болезни гемоглобинов
|
|
Болезни гемоглобинов называют гемоглобинозами, их насчитывают более 200.
Гемоглобинозы делятся на гемоглобинопатии и таласемии.
Гемоглобинопатии, возникают в результате точечных мутаций в структурных генах, кодирующих полипептидные цепи гемоглобина. Поэтому в крови появляется аномальный гемоглобин.
Серповидноклеточная анемия – классический пример наследственной гемоглобинопатии. В норме в b-субъединицах гемоглобина в шестом положении находится гидрофильная глутаминовая кислота. В гемоглобине S глутаминовая кислота заменена на гидрофобный валин. Такая замена приводит к появлению на поверхности b-субъединицы гидрофобного («липкого») участка, который соединяется с гидрофобным карманом другой молекулы гемоглобина S. Происходит полимеризация гемоглобина S и его осаждение в виде длинных волокон. Длинная волокнистая структура нарушает нормальную форму эритроцитов, превращая её из двояковогнутого диска в серповидную, которая имеет тенденцию блокировать капилляры. Такие эритроциты преждевременно разрушаются, способствуя развитию анемии. Если поражены обе гомологичные хромосомы, заболевание может оказаться смертельным. Заболевание широко распространено в географических зонах, где наиболее часто встречается злокачественная форма малярии. Высокий показатель заболеваемости можно объяснить положительной селекцией генома носителей аномальных генов. Серповидная красная кровяная клетка «неудобна» для развития малярийного плазмодия.
|
|
Существенное ухудшение состояния больных наблюдается в условиях высокогорья при низких давлениях кислорода. Это связано с тем, что полимеризоваться способна только дезоксиформа S гемоглобина. Так как в молекуле оксиформы S-гемоглобина нет гидрофобного кармана («липкого участка»), и она не способна к полимеризации.
Талассемия – генетическое заболевание, обусловленное отсутствием или снижением синтеза одной из цепей гемоглобина. При данном заболевании отсутствуют дефекты в структурных генах, кодирующих a, b, g,d -цепи.
Причиной талассемий являются мутации генов-операторов, контролирующих транскрипцию структурных генов a, b, g,d -цепей гемоглобина.
В результате несбалансированного образования глобиновых цепей образуются тетрамеры гемоглобина, состоящие из одинаковых протомеров.
В зависимости от того, формирование какой глобиновой цепи нарушается, выделяют a, b, g, e - талассемии.
Талассемии делятся так же на гомозиготные и гетерозиготные.
Гомозиготная b-талассемия – формирование b-цепи полностью подавляется. Симптомы заболевания появляются приблизительно через полгода после рождения, когда происходит полное переключение синтеза g-цепи гемоглобина F на b-цепь. У ребенка прогрессирует анемия. Увеличиваются селезенка и печень. Лицо приобретает монголоидные черты (из-за чрезмерного разрастания костного мозга скулы выдаются вперед, нос приплюснут), при рентгенологическом исследовании черепа наблюдается феномен «игл ежа» («hair – standing –on –end»). В попытке восполнить эритроциты, утраченные в результате не эффективного эритропоэза и увеличении гемолиза, ткани черепа, чрезмерно разрастаясь и гипертрофируясь, порождают такое изменение медуллярной пластинки.
α-талассемия - недостаток образования α-глобиновых цепей приводит к нарушению образования HbF у плода. Избыточные γ-цепи образуют тетрамеры, называемые гемоглобином Барта. Этот гемоглобин при физиологических условиях имеет повышенное сродство к кислороду и не проявляет кооперативных взаимодействий между протомерами. В результате гемоглобин Барта не обеспечивает развивающийся плод необходимым количеством кислорода, что приводит к тяжёлой гипоксии. При α-талассемии отмечают высокий процент внутриутробной гибели плода. Выжившие новорождённые при переключении с γ- на β-ген синтезируют β-тетрамеры или НbН, который, подобно гемоглобину Барта, имеет слишком высокое сродство к кислороду, менее стабилен, чем НbА и быстро разрушается. Это ведёт к развитию у больных тканевой гипоксии и к смерти вскоре после рождения.
Для всех этих заболеваний характерны некоторые общие закономерности:
1). нарушаются пропорции в составе гемоглобина крови. Например, при b- талассемии в крови появляется 15% гемоглобина А2, 15 – 60% гемоглобина F;
2). эритроциты приобретают не нормальную форму (мишеневидную, каплевидную). Такие эритроциты в пределах 1 дня захватываются ретикулярной соединительной тканью (например, селезенкой) и подвергаются распаду (по этой причине селезёнка оказывается гипертрофированной), что приводит к развитию гемолитической анемии.
Катаболизм гемоглобина
Старые поврежденные эритроциты фагоцитируются клетками РЭС и перевариваются в лизосомах. При распаде гемоглобина образуется жёлчный пигмент билирубин. Дальнейший катаболизм билирубина в печени, кишечнике и почках приводит к образованию уробилиногенов и уробилина, которые выходятся с калом и мочой. Железо, освобождающееся при распаде гема, снова используется для синтеза железосодержащих белков.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ:
1. Количественное определение гемоглобина.
9. ЭТАЛОНЫ ОТВЕТОВ НА ЗАДАЧИ, тестовые вопросы, используемые при контроле знаний на занятии (можно в виде приложения)
10. ХАРАКТЕР И ОБЪЕМ ВОЗМОЖНОЙ УЧЕБНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЫ ПО ТЕМЕ
(Указать конкретно характер и форму УИРС: подготовка реферативных выступлений, проведение самостоятельных исследований, имитационная игра, оформление истории болезни с использованием монографической литературы и др. формы)
11. ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ПОДГОТОВКИ К ЗАНЯТИЮ ПРЕПОДАВАТЕЛЯМ:
Основная
- Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. – 3-е изд., перераб. и доп. –М.: Медицина. – 2004. – 704с.
- Николаев А.Я. Биологическая химия. – 3-е изд., перераб. и доп. –М.: Медицинское информационное агентство. – 2004. – 566с.: ил.
- Биохимия: Учебник / Под ред. Е.С. Северина. – М.: ГЭОТАР-МЕД. 2005. – 784 с.: ил. – (Серия «XXI век»)
Дополнительная
- Троицкая О.В., Ермильченко Г.В., Левицкая С.В., Варзиева Л.К. Бета-талассемия и дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. // Клиническая лабораторная диагностика. – 1996. – № 6. – С. 17-23.
- Луговская С.А. Патогенез и диагностика анемий при хронических заболеваниях. // Клиническая лабораторная диагностика. – 1997. – № 12. – С. 19-22.
- Подберезин М.М. Современные методы диагностики аутоиммунных гемолитических анемий. // Гематология и трансфузиология. – 1998. – № 1. – С. 15-18.
- Копытова Т.В., Добротина Н.А., Химкина Л.Н., Ларина Т.Н. Лабораторная диагностика эндоинтоксикации при хронических дерматозах. // Клиническая лабораторная диагностика. – 2000. – № 1. – С. 14-16.
- Пестряева Л.А., Гетте И.Ф., Шипицына Е.А., Медвинский И.Д. Диагностическая значимость показателей кислоторастворимой фракции крови при гестозе. // Вестник УГМА. –. – Вып. 7. – С. 90-92.
12. Методическая разработка подготовлена доц. Гавриловым И.В.
обсуждена на заседании кафедры 3 сентября 2007
Дата добавления: 2019-02-12; просмотров: 261; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!