Болезни с наследственной предрасположенностью
Болезни с наследственной предрасположенностью проявляются в результате совместного действия генетических факторов и факторов среды. Необходимо подчеркнуть, что граница этой группы с ранее рассмотренными «генетическими» болезнями, с одной стороны, и «ненаследственными» заболеваниями – с другой, весьма условна. Практически все болезни человека , в том числе инфекционные, имеют генетическую составляющую , а наследственные заболевания в той или иной мере зависят от внешней среды, часто определяющей их экспрессивность.
Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакториальные) характеризуются широким клиническим полиморфизмом, обусловленным различным соотношением генетических и средовых факторов в их патогенезе. Обычно они имеют полигенную природу, хотя роль разных генов в проявлении заболевания различна. Гены, полиморфизм которых обнаруживает связь с определенными заболеваниями, называются «генами предрасположенности». Таким образом, мультифакториальные заболевания являются следствием суммарного действия нескольких генов, фенотипический эффект которых обусловлен взаимодействием с факторами внешней среды. К этой группе принадлежит большинство психопатологий.
Сложный характер таких болезней затрудняет изучение их молекулярных механизмов. Относительную роль генотипа в патогенезе мультифакториальных заболеваний позволяет установить расчет коэффициента наследственности Хольцингера (Н). Если Н = 0,5, то это показывает, что роль генотипа и среды в этиологии заболевания примерно одинакова.
|
|
|
Диагностика мультифакториальных заболеваний осложняется возможным наличием генокопий (сходных фенотипов, возникающих при экспрессии разных генов) и фенокопий (модификаций, сходных по своему проявлению с определенными мутациями).
Как примеры рассмотрим заболевания человека, связанные с психической сферой.
Болезнь Альцгеймера – прогрессирующее ухудшение интеллектуальных способностей в старческом возрасте. Является основной причиной старческого слабоумия. Множество форм этой болезни обусловлено ее полигенным характером. Гены, обусловливающие ее развитие, локализованы на хромосомах 1, 14, 21. Локализованный на хромосоме 19 ген Аро‑Е (с множеством аллелей), возможно, играет роль гена‑модификатора. Дискордантность по этой болезни у монозиготных близнецов около 50 %, что указывает на равный вклад генотипа и среды в процесс патогенеза.
Особый интерес представляет исследование такого загадочного заболевания, как шизофрения . Ее симптомы многообразны и плохо систематизируются. Среди этого многообразия можно выделить галлюцинации, бредовые идеи, странное поведение. Весьма сложно разобраться в этиологии шизофрении. С одной стороны, высокий коэффициент наследуемости, показатели конкордантности у монозиготных близнецов, корреляция заболеваний приемных детей и их биологических матерей демонстрируют ведущую роль генотипа. В молекулярно‑генетических исследованиях получены данные о связи шизофрении с определенными локусами хромосом 5, 6 и 8. Еще более убедительные данные получены о предрасположенности к шизофрении в случае делеции участка хромосомы 22.
|
|
|
Однако генетика шизофрении ставит много загадок. Обращает на себя внимание стабильный показатель частоты заболевания в разных культурах (около 1 %). Этот показатель не изменяют как репрессивные, так и стимулирующие (например, имбридинг) факторы. Эволюционная психология и социобиология объясняют «сохранность» генов шизофрении в процессе эволюции человека притягательностью нетипичного поведения в периоды социальных катаклизмов. Однако это объяснение выглядит несколько натянутым.
При анализе факторов внешней среды, способствовавших проявлению шизофрении, смущает их обилие. Сюда относятся самые разнообразные вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные болезни, пренатальные факторы, отношения с родителями, социальные взаимодействия. Многочисленные исследования пока не раскрыли загадку шизофрении. Возможно, под этим названием скрывается группа заболеваний со схожим патогенезом.
|
|
|
Онкогенетика
Процесс образования и формирования злокачественных опухолей – канцерогенез – представляет собой область наиболее интенсивных исследований биологии клетки и медицины. Это область огромной теоретической и практической значимости.
К злокачественной (или неопластической) трансформации клетки – малигнизации, могут привести совершенно разные факторы: химические, физические, биологические. Однако, несмотря на различия, все канцерогенные факторы (или канцерогены) определенным образом воздействуют на генетическую систему клетки. Поэтому необходимо подчеркнуть, что канцерогенез имеет генетическую природу .
Какие свойства приобретает нормальная клетка в процессе малигнизации?
1. Определяющее свойство опухолевых клеток – бесконтрольное автономное деление. Деление таких клеток не подвержено регуляции по принципу обратной связи, характерной для нормальной клетки.
|
|
|
2. Опухолевые клетки способны прорастать в другие ткани, стимулируя рост капилляров, обеспечивающих их пролиферацию, – метастазировать. Это является основным отличием злокачественной опухоли от доброкачественной.
3. Опухолевым клеткам требуется значительно меньше ростовых факторов, чем нормальным. Возможно, они способны сами вырабатывать факторы роста путем включения клеточной аутокринной системы.
4. Опухолевые клетки способны делиться неограниченно долго, в отличие от нормальных клеток, запрограммированных на гибель после определенного числа делений.
Опухолевые клетки имеют ряд других цитоморфологических и цитофизиологических особенностей. Таким образом, малигнизированные клетки выходят из‑под контроля многих регуляторных систем организма.
В изучении процесса канцерогенеза фундаментальные данные были получены при исследованиях онкогенных (вызывающих опухоли) вирусов. Онкогенные вирусы были обнаружены среди 4 групп вирусов. Это паповавирусы, аденовирусы, герпесвирусы (ДНК‑содержащие) и ретровирусы (РНК‑содержащие). Все онкогенные вирусы встраивают свой генетический материал в хромосомную ДНК, становясь частью генома клетки. Ретровирусы создают ДНК‑копии в ходе обратной транскрипции.
Принципиальное значение имело открытие у таких вирусов особых генов – онкогенов, ответственных за малигнизацию. Онкогены ДНК‑содержащих вирусов обычно входят в группу «перекрывающихся генов», что осложняет их изучение. Значительно лучше изучены онкогены ретровирусов.
В геноме нормальных клеток многих организмов, включая человека, обнаружены последовательности, гомологичные онкогенам ретровирусов, – протоонкогены. Предполагается, что вирусные онкогены возникли в процессе эволюции (1–2 млрд лет назад) путем «захвата» вирусами клеточных протоонкогенов. Протоонкогены весьма сходны у самых разных организмов, даже далеких в филогенетическом отношении. Столь высокая консервативность этих генов должна указывать на их важную функцию.
Возможно, протоонкогены активно экспрессируются на ранних этапах эмбриогенеза, регулируя процессы митотической активности и клеточной дифференцировки. После постепенного перехода клеточного метаболизма под общий контроль организма их экспрессия резко уменьшается. Протоонкогены нормальных клеток могут активироваться при хромосомных перестройках, при различных мутациях, вызванных химическими и физическими канцерогенами, под влиянием вирусных регуляторных элементов, многократно увеличивающих их экспрессию. В последнее время важную роль в активации онкогенов придают процессу избыточного метилирования ДНК. Во всех таких случаях, малигнизацию можно представить как следствие аномальной экспрессии протоонкогена.
За открытие клеточного происхождения ретровирусных онкогенов американским генетикам Дж. Бишопу и Х. Вармусу в 1989 г. была присуждена Нобелевская премия. Изучение клеточных протоонкогенов расширило наши знания о сложном механизме роста и деления клеток.
Конечно, далеко не каждая мутация в клетке приводит к канцерогенезу. В течение жизни человека в его соматических клетках происходит огромное число мутаций, появляются клетки, которые вышли из‑под контроля каких‑либо регуляторных факторов. Однако канцерогенез происходит сравнительно редко. Для его возникновения, вероятно, требуется сочетание нескольких условий одновременно, возможно, нескольких специфических мутаций в одной клетке. В настоящее время обнаружено более сотни онкогенов. Кроме того, в геноме имеются гены, тормозящие деление клеток и препятствующие развитию рака, которые получили название антионкогенов.
Некоторые факторы, не являясь непосредственной причиной канцерогенеза, оказывают влияние на ход процесса. Так, гормоны не изменяют первичную структуру ДНК, но некоторые из них влияют на митотическую активность клеток, повышая вероятность возникновения опухолей (показательны в этом отношении эстрогены ). Факторами, увеличивающими вероятность злокачественной трансформации, могут быть дефекты в системах иммунитета и репарации.
Ряд исследователей высказывают предположение, что некоторые формы рака не связаны с онкогенами. Например, внедрение вируса в определенные участки клетки может резко изменить функционирование окружающих генов и привести к злокачественному перерождению.
10.7. Медико‑генетическое консультирование
В настоящее время описано более 5000 наследственных заболеваний и аномалий развития человека. Более 5 % детей рождаются с тем или иным генетическим дефектом. Рост числа наследственных заболеваний, загрязнение окружающей среды, проблема онкологических заболеваний, анализ данных этологии человека – эти и многие другие факторы способствовали превращению медицинской генетики в науку огромного социального значения. Стремительный взлет медицинской генетики в наибольшей мере обусловили успехи цитогенетики человека и новые молекулярно‑генетические методы. Цитогенетические исследования показали тонкие детали строения хромосом, хромосомный полиморфизм, структурные характеристики многих аномалий. Генно‑инженерные исследования вплотную подошли к активному вмешательству в геном человека.
Однако знание элементарных основ генетики, к сожалению, не стало достоянием широких масс. Это хорошо видно при чтении статей в массовой прессе, касающихся генной инженерии, клонирования человека, генетических патологий. Авторы этих статей, спекулируя на генетической неграмотности читателей, часто демонстрируя и собственную неграмотность, охотно раздувают очередные «сенсации».
Для квалифицированной помощи населению, для анализа вероятности возникновения патологий у детей будущих родителей в разных городах нашей страны была организована сеть медико‑генетических консультаций. Их задача заключалась в снижении частоты наследственной патологии. На основании полученных фактов, данных клинико‑генеалогического анализа врач‑генетик может оценить степень риска появления наследственных заболеваний у ребенка для конкретной супружеской пары. Основной этап медико‑генетического консультирования – точная диагностика имеющегося в семье заболевания. С учетом клинического полиморфизма наследственных заболеваний, наличия генокопий и фенокопий, это весьма трудная задача.
Для выявления генетических аномалий возможно применение различных методов пренатальной (дородовой) диагностики.
Наиболее широкое распространение получила ультразвуковая диагностика (УЗИ), представляющая собой сканирование плода ультразвуком и позволяющая выявить различные пороки развития.
Основной инвазивный метод диагностики – амниоцентез. Он заключается в цитогенетическом анализе кариотипа плода и биохимическом анализе амниотической жидкости. Амниотическую жидкость берут при помощи шприца из матки, делая прокол брюшной стенки. В этой жидкости всегда имеются клетки плода, которые осаждают центрифугированием, культивируют в питательной среде для получения достаточного количества и готовят препараты хромосом.
В биохимическом анализе основное внимание уделяется специфическому белку плода – α‑фетопротеину . Динамика уровня этого белка в амниотической жидкости на разных сроках беременности является важнейшим диагностическим показателем для целого ряда заболеваний.
В некоторых случаях для анализа применяют биопсию тканей плода, биопсию плаценты и другие методы.
Решение по поводу планируемой беременности всегда остается за родителями.
Дата добавления: 2019-02-12; просмотров: 425; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!