НАРУШЕНИЕ АКТИВНОСТИ МАО, КРЕАТИНФОСФОКИНАЗЫ И ЛАКТАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ ПРИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХОЗАХ
Одной из возможных причин нарушения функций нейротрансмиттеров могут явиться изменения активности ферментов, вовлеченных в их синтез и распад. В связи с этим пытались обнаружить нарушения активности ферментов в различных тканях и биологических жидкостях организма больных шизофренией, аффективными психозами и другими психическими заболеваниями.
Понижение активности моноаминоксидазы (МАО) в тромбоцитах больных шизофренией установлено в 1972 г. D. Murphy и R. Wyatt. Затем появились аналогичные работы этих авторов и других исследователей (табл. 8).
Снижение активности МАО при шизофрении подтверждено во многих работах, особенно при хронической шизофрении. Однако снижение активности МАО при хронической шизофрении, вероятно, свойственно не всем, а лишь некоторым больным, так как при хронической шизофрении в ряде исследований была найдена и высокая активность (до 116 %). Величина активности МАО выше в группах острой шизофрении и еще выше в группе шизоаффективных психозов (табл. 8).
Понижение активности МАО при хронической шизофрении могло бы подтвердить упомянутые выше трансмиттерные гипотезы психозов. Однако прямых доказательств существования корреляций между пониженной активностью МАО тромбоцитов и соответствующим уровнем биогенных аминов еще не получено [Winblad В. et al., 1979]. Попытки обнаружить различия в активности МАО мозговой ткани между больными шизофренией (посмертно взятый материал) и здоровыми лицами пока безуспешны [Crow Т. et al., 1979]. Это соответствует и данным электронной цитохимии мозга при шизофрении [Андерс В. Н., Орловская Д. Д., 1982].
|
|
|
В свете сказанного значение активности МАО для развития шизофрении остается неясным и связать феномен снижения активности этого фермента в тромбоцитах с обменом дофамина, норадреналина или фенилэтиламина в мозге не удается. Более того, все больше исследователей, в том числе и обнаружившие этот феномен [Wyatt R., 1980], склоняются к тому, что снижение МАО в
Таблица 8. Число исследований и степень обнаруженных изменений активности МАО тромбоцитов при шизофрении и шизоаффективных психозах по материалам R. Wyatt с соавт. (1980)
| Тип психоза | Общее число исследовании | Количество работ и активность МАО | ||
| снижена | повышена | без изменений | ||
| Хроническая шизофрения | 44 | 37(32-91 %) | 5 (104-116 %) | 2 |
| Острая шизофрения | 9 | 5(45-97 %) | 2(103-131 %) | 2 |
| Шизоаффективные психозы | 7 | 3(50-84 %) | 4(136-143 %) | 0 |
Примечание. В скобках указано изменение активности МАО по отношению к норме.
тромбоцитах обусловливается внемозговыми причинами. Вместе с тем по аналогии с фенилкетонурией можно допустить, что внемозговые обменные сдвиги могут влиять на функцию мозга, вызывая нарушение психической деятельности.
|
|
|
В этом случае большую роль может играть фенилэтиламин (ФЭА), являющийся субстратом МАО и имеющий высокий аффинитет к этому ферменту. Известно, что ФЭА, структурно сходный с амфетамином (а-метил-фенилэтиламин), вызывает при введении животным различные формы аномального поведения. ФЭА проникает через гематоэнцефалический барьер. Если при шизофрении его содержание в структурах мозга повышается, то это может быть причиной развития психотических симптомов. Однако убедительных данных о повышении уровня ФЭА в организме больных шизофренией нет.
Роль пониженной активности МАО не только в тромбоцитах, но и в нервных тканях больных шизофренией ожидает дальнейших исследований с учетом многих факторов, способных повлиять на конечный результат исследования, в том числе и роли клинических особенностей болезни.
Не меньший интерес для понимания патогенеза эндогенных психозов представляет другой важный фермент — креатинфосфокиназа. Активность этого фермента повышена у некоторых больных шизофренией, периодической кататонией и аффективными психозами [Meltzer K, 1976].
|
|
|
Повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки больных нозологически неспецифично. Оно наблюдается при психомоторном возбуждении любого генеза и объясняется в этих случаях изменением мембранных структур в мышечной ткани больных, что подтвердилось электронно-микроскопическими исследованиями. В связи с этим повышенное содержание этого фермента в сыворотке крови больных рассматривается сейчас как маркер дефекта мембранной проницаемости клеток (в частности, скелетных мышц). Генетическая обусловленность этого явления была подтверждена исследованием родственников первой степени родства больных шизофренией.
Лучше изучен другой важный фермент, участвующий в энергетическом метаболизме, — лактатдегидрогеназа (ЛДГ) [Вартанян М. Е., 1972]. Обследование большой группы больных шизофренией, болезнью Пика и эпилепсией показало, что активность ЛДГ в сыворотке по-разному изменена у этих больных, что особенно хорошо видно в спектрах различных изоферментов ЛДГ.
Больные болезнью Пика, эпилепсией и шизофренией имеют достоверное уменьшение активности изофермента ЛДГ3 и увеличение активности ЛДГ по сравнению со здоровыми. При шизофрении активность ЛДГ4 находится в пределах нормы, при эпилепсии она резко увеличена, а при болезни Пика, напротив, ЛДГ4 значительно снижена.
|
|
|
Поскольку ЛДГ — универсальный цитоплазматический фермент, присутствующий во всех органах и тканях, возникает важный вопрос о тканевой принадлежности ЛДГ, определяющей изменение общей активности и активности различных изоферментов ЛДГ в сыворотке крови, иными словами — вопрос о локализации клеточных повреждений.
Сопоставление количественных изменений в спектре изоферментов ЛДГ и ее общей активности при шизофрении с результатами контрольных исследований допускает предположение, что эти изменения частично связаны с повреждением мембран нервных клеток мозга больных. По данным электронной цитохимии, активность ЛДГ в структурах ткани мозга повышена [Андерс В. Н., Орловская Д. Д., 1982].
Изложенные данные, касающиеся креатинфосфокиназы и ЛДГ, показывают важность изучения мембранной проницаемости при эндогенных психозах и роли нарушений функций клеточных, мембран в их патогенезе.
НЕЙРОПЕПТИДЫ
Нейропептиды служат материальной основой межклеточных взаимодействий различной модальности, т. е. выступают в качестве нейрогормонов, нейротрансмиттеров, нейромодуляторов и, возможно, химических переносчиков специфической информации между нервными клетками. Изучение функций нейропептидов не только расширяет наши представления об основных закономерностях функционирования мозга человека в норме, но и способствует дальнейшему раскрытию существа биологических процессов, лежащих в основе различной патологии психической деятельности.
Нейрогормональные функции нейро-пептидов были выявлены при изучении взаимоотношений между гипоталамусом и гипофизом. К таким нейропептидам относятся прежде всего вазопрессин, окситоцин, нейротензин, обладающие необычайно высокой и разносторонней биологической активностью. Указанные нейропептиды вовлечены, по. всей вероятности, в такие фундаментальные процессы нервной деятельности, как процессы запоминания и консолидации памяти.
Нейрогормональные функции выполняют и нейропептиды, вырабатываемые нейронами гипоталамуса, так называемые рилизинг-гормоны, стимулирующие высвобождение тропных гормонов передней доли гипофиза. Многие из этих нейропептидов существенно влияют на функции мозга. Например, рилизинг-гормон тиреотропина при введении больным депрессией улучшает их состояние, а соматостатин (ингибитор выброса гормона роста), напротив, способен углублять депрессию.
Нейротрансмиттерная функция нейропептидов мозга изучена еще недостаточно. Наиболее вероятными «кандидатами» в нейротрансмиттеры являются такие нейропептиды, как карнозин и вещество Р. В частности, вещество Р изменяет мембранные потенциалы нейрона, влияет на поведение животных, ослабляет анальгезию, вызванную морфином, и абстиненцию при морфинной наркомании.
Нейромодуляторная функция нейропептидов исследована в настоящее время наиболее полно на группе эндогенных морфинов. Они получили название эндорфинов и энкефалинов [Pert С., SnyderS., 1973].
Эндорфины и энкефалины, к которым относятся а-, 3-, у-эндорфины, метионин-эндорфин и лейцин-эндорфин, в структурном отношении представляют собой фрагменты молекулы липотропина (рис. 11).
Обнаружение в ткани мозга эндогенных веществ, ведущих себя аналогично морфину (некоторые из них даже активнее морфина), уже заметно повлияло на стратегию исследований деятельности центральной нервной системы в норме и патологии.
Открытие эндогенных опиатов, к которым есть специфические рецепторы, позволило предположить существование и других эндогенных психотропных веществ со специфическими рецепторами. Изменение их концентрации может приводить к нарушениям психической деятельности [Вартанян М. Е., Лидеман P. R, 1978].
Для экспериментальной проверки данной концепции пытались изучать состояние больных эндогенными психозами в условиях изменения концентрации эндорфинов в ткани мозга. Изменения выраженности психотического состояния оценивали психометрически по различным шкалам.
Рис. 11. Химическая природа и соотношение опиатных рецепторов.
В этих исследованиях обычно в организм больного вводили эндорфин или антагонисты морфина, препятствующие эндогенным опиатам связываться с соответствующими рецепторами. Одним из таких антагонистов морфина является налоксон. Р. Р. Лидеман и соавт. (1980) установили, что однородные в клиническом отношении группы больных маниакально-депрессивным психозом и шизофренией оказались крайне гетерогенными по реакции на налоксон. Одни больные не реагировали на налоксон, у других введение этого вещества вызывало кратковременное (несколько часов) улучшение клинического состояния. У больных манией это выражалось в снижении уровня маниакальных расстройств, а у больных шизофренией — в ослаблении галлюцинаторных явлений. Эти данные указывают на то, что у части больных эндогенными психозами система эндорфинов несомненно вовлечена в процессы, определяющие клинические проявления заболевания.
Вовлечение эндорфинов в патогенез психозов изучали и традиционными методами биохимического анализа. Исследовали содержание эндорфинов в спинномозговой жидкости больных эндогенными психозами [Игнатов С. А. и др., 1980; Terenius L. et al., 1976; Lindstrom L. H. et al., 1978, и др.]. Несмотря на противоречивость результатов, необходимость углубленного изучения нейро-пептидов у больных эндогенными психозами не вызывает сомнений.
В последнее время пытались объединить дофаминовую гипотезу шизофрении и современные представления об эндорфинах [Volavka J. et al., 1979]. Исходя из нейрохимических и фармакологических данных о тесной структурной и функциональной связи дофаминовой и эндорфиновой систем мозга, предположили модулирующую роль эндорфинов в процессе передачи информации через дофаминовые синапсы на пре- и постсинаптическом уровне. Такая модуляция осуществляется с участием аденилат-, гуанилатциклазы системы фосфорилирования белков. В свете этих предположений постулируемая при шизофрении гиперактивность дофаминергических нейронов может быть не первичной, а вторичной. Первичные нарушения могут быть связаны с нарушениями в эндорфиновой системе мозга.
Таким образом, дофаминовая гипотеза в настоящее время несколько трансформировалась в соответствии с изучением ГАМК, ферментных систем мозга и эндорфинов. В будущих работах, посвященных участию эндорфинов в патогенезе эндогенных психозов, существенное место должна занять гетерогенность изучаемых популяций больных, поскольку недоучет ее н рассмотрение соответствующих заболеваний в целом дают недостоверные результаты [Verebey К., Volavka J., Clouet D., 1978; Davis G. D., Buchsbaum M. S., Bunney W. E., 1979].
Ново и перспективно изучение физиологической активности препаратов, приготовленных на базе природных эндорфинов — их химических аналогов. Сегодня исследователи уже располагают биологическими и синтетическими пептидами с активностью, превосходящей физиологическую активность морфина в тысячи и десятки тысяч раз (динарфин). Имеются отдельные наблюдения о высокой психотропной активности некоторых из этих соединений (дес-тирозин-гамма-эндорфин). Эти находки определяют новый и плодотворный путь поиска активных психотропных средств.
НЕЙРОНАЛЬНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ МОЗГА
С проблемой биологически активных веществ мозга тесно связана проблема рецепторов мозга и их лигандов (веществ, связывающих рецептор). Взаимоотношения рецептора и лиганда представлены на рис. 12.
Рис. 12. Схематическая модель взаимодействия лиганда (случаи лиганда-медиатора и лиганда-модулятора) с рецепторной системой постсинапса. R и R — рецепторы с конфигурацией, соответствующей профилю лигандов; N, С, N — циклические нуклеотиды; АТФ, цАМФ+ФФн — системы веществ, участвующих в фосфорилировании.
Изучение таких рецепторов открывает новые возможности для познания механизма действия лекарственных и биологически активных веществ и патогенеза психических заболеваний.
Результаты исследований показали широкие перспективы в этом направлении. У больных шизофренией, в частности, на посмертно взятом материале мозга в определенных структурах была обнаружена повышенная чувствительность дофаминовых рецепторов (она определялась по способности связывать аналог галоперидола — ЗН-спироперидол, а в ткани мозга больных хореей Гентингтона было обнаружено уменьшение (на 30 %) мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (в бледном шаре и полосатом теле).
Большое значение для психиатрии и психофармакологии может иметь открытие Н. Moebler (1977) диазепамовых рецепторов в мозге человека. Установлено, что сродство молекулы бензодиазепина к рецептору хорошо коррелирует с терапевтической эффективностью этих препаратов (рис. 13).
Открытие бензодиазепиновых рецепторов позволило предположить существование в организме человека «эндогенных бензодиазепинов». Подобные физиологически активные вещества из ткани мозга выделены Е. Costa (1978).
Известен ряд экзогенных и эндогенных лигандов бензодиазепиновых рецепторов. Роль «эндогенных бензодиазепинов» (и аналогичных им веществ, способных связывать соответствующие рецепторы) пока неизвестна. Могут ли они в физиологических условиях обеспечивать фармакологические эффекты, остается неясным. Однако бурное развитие психофармакологии и смежных областей, синтез нового класса соединений типа нейропептидов свидетельствуют о том, что существование эндогенных соединений с выраженным психотропным эффектом вполне возможно. Об этом говорит выраженная антипсихотическая активность упоминавшегося выше дес-тирозин-гамма-эндорфина. Введение этого соединения больным шизофренией дает нейролептический эффект. Если такие молекулы будут обнаружены и in vivo, то их следует рассматривать как «эндогенные нейролептики».
Рис. 13. Корреляция между сродством бензодиазепинов к рецепторам мозга человека и средней терапевтической дозой. По оси ординат — средняя терапевтическая доза, по оси абсцисс — С150(нМ) — концентрация полуингибирования специфического связывания 3Н-диазепама.
Сейчас уже вырисовываются контуры биологической психиатрии будущего, где вопросы биологии психозов практически смыкаются с вопросами современной психофармакологии и генетики.
Дата добавления: 2019-02-12; просмотров: 259; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!