РОЛЬ ДРУГИХ НЕЙРОТРАНСМИТТЕ-РОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХОЗОВ
БИОХИМИЧЕСКИЕ ГИПОТЕЗЫ ПСИХОЗОВ
М. Е. Вартанян (1983)
МЕТОДОЛОГИЯ. НАПРАВЛЕНИЯ ПОИСКОВ БИОХИМИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ПСИХОЗАХ
Биохимические исследования психозов были начаты еще в XIX веке и интенсивно развиваются до настоящего времени. Успехи этих исследований всегда определялись достижениями биологической химии, в частности нейрохимии.
Огромный прогресс клинической и биологической психофармакологии свидетельствует о вовлеченности химических механизмов мозга в развитие психопатологических феноменов при психических заболеваниях. Большинство современных нейрохимических гипотез психозов возникло в результате изучения механизмов действия психотропных соединений, включая психотомиметики. Однако выяснение главных и специфических биологических нарушений, приводящих к возникновению психоза, остается делом будущего.
Предпринимавшиеся в 40—60-х годах многочисленные попытки обнаружить в биологических жидкостях и тканях больных аномальные продукты метаболизма, обладающие нейротоксическими свойствами, ограничивались изучением токсического действия жидкостей и тканевых экстрактов на поведение и физиологические функции животных, а также различные биологические объекты (культура тканей, изолированные препараты органов, растительные объекты).
Усилия, направленные на выделение и идентификацию этих «токсических факторов» из организма больных, привели к весьма противоречивым выводам и не дали однозначных результатов, что отражено в ряде обзорных и обобщающих работ [Протопопов В. П., 1946; Малис Г. Ю., 1959; Вартанян М. Е., 1962, 1964, 1972; McGeer E., McGeer P., 1956; Kety S., 1959, 1967; Frohman Ch. E., 1970, и др.]. Вместе с тем этот этап поисков биохимических основ психозов во многом оказался весьма поучительным и сыграл значительную роль в развитии современных представлений о сложной природе патогенеза психических болезней.
|
|
|
В частности, стало очевидным, что изучение биохимических основ психозов без учета клинических закономерностей их развития (формы течения, соотношение позитивных и негативных расстройств, наследственное отягощение и т. д.) бесперспективно. На результаты нейрохимических и биохимических исследований сильно влияет лечение больных психотропными веществами. Взаимодействие психотропных лекарственных средств (фенотиазинов, бутирофенонов, трициклических и других антидепрессантов) с химическими системами организма (катехоламинами, индоламинами, некоторыми энзиматическими системами нервной и других тканей) значительно видоизменяет состояние этих систем, затрудняя оценку обнаруженных биохимических расстройств и их связи с истинными механизмами болезни.
|
|
|
В связи с этим на пути биологических исследований возникла сложная проблема отбора подходящих для биохимического изучения групп больных.
Помимо упомянутых факторов, способных повлиять на конечный результат исследования, необходимо учитывать такие условия стандартизации сопоставляемых выборок больных и контрольных групп, как пол, возраст, диета, время года и суток и др. Все это необычайно усложняет проведение современных биохимических исследований, а незначительные отклонения от этих условий вносят известную противоречивость в получаемые результаты.
Однако, несмотря на эти трудности, биохимические поиски патологического субстрата психических болезней интенсивно продолжаются и привели к ряду гипотез о конкретных химических процессах как причинных механизмах развития психозов.
Первые гипотезы, касающиеся биохимических нарушений при психозах, были построены на структурном сходстве норадреналина и дофамина с психотомиметиком мескалином. Элементы этих соединений входят и в структуры более сложных галлюциногенов — псилоцина (и псилоцибина), диметилтриптамина, ЛСД и др. (рис. 7).
Эти сопоставления привели к поискам в организме больных шизофренией и маниакально-депрессивным психозом продуктов, связанных с метаболизмом указанных соединений. Например, в 1962 г. A. J. Friedhoff, E. van Winkle сообщили о выделении из мочи больных шизофренией соединения диметоксифенилэтиламин (ДМФЭ). Некоторым авторам удалось подтвердить более частое выделение этого продукта с мочой у больных шизофренией по сравнению с контрольной группой, но большинство исследователей не смогли показать связь этого феномена ни с шизофренией, ни с маниакально-депрессивным психозом. Более того, у больных паркинсонизмом количества экскретируемого с мочой ДМФЭ значительно превышали таковые при шизофрении. Однако эта находка представляет интерес в свете способности многих антипсихотических веществ индуцировать симптомы паркинсонизма у больных шизофренией.
|
|
|
Одной из интересных гипотез развития психических расстройств является предположение об изменении процессов трансметилирования биогенных аминов: усиление пути 0-метилирования по сравнению с N-метилированием. Проверка гипотезы осуществлялась введением больным шизофренией метионина, являющегося активным донатором метальных групп, в комбинации с ингибиторами МАО. Такая комбинация обеспечивала накопление в организме обследуемых повышенных концентраций метилированных продуктов аминов. Введение этих двух соединений вызвало у больных шизофренией выраженное ухудшение клинического состояния — усиление галлюцинаций, углубление расстройств мышления, а также аффективные нарушения. Эти клинические наблюдения подтвердились в ряде последующих работ. Однако истинный механизм, лежащий в основе этого феномена, остается неясным, поскольку в последних исследованиях не удалось убедительно показать, что введение метионина в организм человека действительно увеличивает содержание метилированных соединений в биологических жидкостях и тканях [Rosengarten H., Friedhoff A. J., 1976; Bowers M. В., 1980].
|
|
|
Другие нейрохимические гипотезы психозов связаны с обменом и функцией медиаторов на уровне синаптических структур, включая рецепторы. Для их понимания важно представлять структуру и основные процессы, протекающие в синапсах (рис. 8).
Рис. 7. Сходство химической структуры биогенных аминов (А) и психотомиметиков (Б). А: 1 — мескалин; 2 — дофамин; 3 — норадреналин: Б: 1 — псилоцибин; 2 — диметилтриптамин; 3 — ЛСД-25.
ДОФАМИНОВАЯ ГИПОТЕЗА
Роль дофамина в антипсихотических эффектах нейролептиков была установлена A. Carlsson, M. Lindquist в 1963 г. Многочисленными работами в последующем показано, что высокие дозы химических соединений, способных повышать активность дофамина и норадреналина (например, амфетамин), могут вызывать психотические состояния, с трудом отличимые от параноидных расстройств при шизофрении. Участие дофамина в этих химически обусловленных изменениях психического состояния привело к формулированию дофаминовой гипотезы шизофрении. Ее суть состоит в том, что в тканях мозга больных образуется избыточное количество дофамина (в результате усиленного синтеза либо недостаточности механизмов, регулирующих его превращение) и повышается активность дофаминергических структур мозга. В последнее время эти представления дополнены предположением о гиперчувствительности дофаминовых рецепторов (увеличение числа этих рецепторов или повышение их аффинитета к молекуле дофамина). Взаимоотношения дофамина и рецептора показаны на рис. 9.
Рис. 8. Дофаминовый синапс (А), ГАМК-синапс (Б) и серотониновый (В) синапс. 1 — митохондрия, 2 — обратный захват медиатора, 3 — рецептор; ДА — дофамин, МАО — моноаминоксидаза, КОМТ — катехол-о-метилтрансфераза, ДОФУК — диоксифенилуксусная кислота, ГВК — гомованильная кислота, СТ — серотонин (5— окситриптамин ), 5-ОИУК — 5-оксииндолук-сусная кислота, АД — альдегиддегидрогеназа, АД — аденилатциклаза, ГАМК. — гамма-аминомасляная кислота, ДГК — декарбоксилаза глутаминовой кислоты, ГАМК-Т — ГАМК-трансаминаза; медиаторы, заключенные в круг, находятся внутри синаптических пузырьков; ферменты дополнительно обведены пунктирной линией.
В головном мозге принято выделять основные структурные системы с высоким содержанием дофамина: нигростриарную (регулирующую экстрапирамидную двигательную активность), мезэнцефально-корковую и мезэнцефально-лимбическую.
Предполагают, что нарушение в первой из них приводит к развитию эссенциального паркинсонизма или экстрапирамидных расстройств, возникающих при длительном лечении психически больных антипсихотическими средствами. Изменение дофаминовой активности в мезэнцефальных системах, регулирующей механизмы эмоций, может привести к возникновению аффективных нарушений и психотических расстройств. Прямая проверка достоверности дофаминовой гипотезы шизофрении, связанная с изменением уровня дофамина в упомянутых структурах мозга больных, по понятным причинам чрезвычайно затруднительна. Многочисленные попытки подтвердить эту гипотезу прежде всего были направлены на определение в спинномозговой жидкости больных основного продукта метаболизма дофамина — гомованильной кислоты. Однако подавляющему большинству исследователей не удалось обнаружить существенных, а тем более специфических изменений в содержании гомованильной кислоты в спинномозговой жидкости больных [Post R. et al., 1975; Van Praag H. et al., 1975].
Рассмотрение шизофрении как болезни, связанной с нарушением регуляции в дофаминовой системе, потребовало измерить активность фермента дофамин-р-гидроксилазы, превращающего дофамин в норадреналин. Пониженная активность этого ключевого фермента в тканях мозга больных шизофренией может быть причиной накопления дофамина и понижения уровня норадреналина в тканях. Такие данные могли существенно подтвердить дофаминовую гипотезу шизофрении. Это предположение проверяли в исследованиях уровня дофамин-р-гидроксилазы в спинномозговой жидкости больных и исследовании аутопсийного материала (мозговой ткани) [Bird E. et al., 1977]. Содержание и активность дофамин-(3-гидроксилазы не имели достоверных различий по сравнению с контрольными исследованиями [Meltzer H., Stahl S., 1976].
Рис. 9. Предполагаемый механизм функционирования дофаминового синапса в норме (I), при вызванной нейролептиками блокаде дофаминовых рецепторов (II) и при гиперчувствительности дофаминовых рецепторов (III) (модификация схемы Jeste, Wyatt, 1979). а — пресинапс, б — постсинапс, ДА — дофамин.
Результаты изучения активности этих ферментов и соответствующих субстратов в периферической крови больных не приближают нас к пониманию роли дофаминергических систем мозга в патогенезе психозов. Дело в том, что колебания активности и уровня специфических ферментов дофаминовой системы, равно как и самого дофамина, на периферии не отражают состояния этих же систем на уровне мозга. Более того, изменения уровня дофаминовой активности в мозге получают физиологическое выражение только тогда, когда они возникают в строго определенных структурах мозга (область стриатума, лимбическая система). В связи с этим развитие дофаминовой гипотезы имеет методические ограничения и не может идти по пути измерения содержания дофамина и родственных ему соединений в периферической крови и моче психически больных.
В немногочисленных работах [See-man R, 1978; Crow Т., 1978, 1979] на посмертно взятой мозговой ткани больных пытались изучить состояние дофаминовой системы. Была установлена гиперчувствительность дофаминовых рецепторов, являющихся аффинными к ЗН-апоморфину, в лимбической области и стриатуме мозга больных шизофренией. Однако нужны серьезные доказательства того, что эта гиперчувствительность (увеличение числа рецепторов) не является следствием лекарственной индукции, т. е. не вызвана хроническим введением психотропных соединений обследованным больным [Meltzer H., 1980].
Некоторые исследователи пытались подтвердить дофаминовую гипотезу шизофрении путем измерения содержания гормона пролактина в плазме крови больных до и в процессе лечения нейролептиками. Выделение пролактина из гипофиза регулируется дофаминовой системой мозга, гиперактивность которой должна была бы приводить к повышению его содержания в крови. Однако заметных изменений уровня пролактина у больных вне лечения психотропными препаратами не отмечено, а обследование леченых больных дало неубедительные и противоречивые результаты [Meltzer H., Stahl S., 1976].
Таким образом, ряд фармакологических и биохимических данных указывает на связь между развитием психических расстройств и изменением функции дофаминовой системы мозга на синаптическом и рецепторном уровнях. Однако непрямые способы проверки дофаминовой гипотезы шизофрении пока не дали положительных результатов. Тем не менее все эти подходы могут быть недостаточно адекватными для изучения механизмов нарушения дофаминовой системы на уровне мозга. Например, если вызывающие психоз изменения дофаминовой активности локализуются лишь в таких изолированных структурах мозга, как лимбическая область, то все современные методы определения этой активности в биологических жидкостях (даже в спинномозговой жидкости) окажутся непригодными для доказательства этого факта. Приемлемость дофаминовой гипотезы для объяснения природы шизофрении будет окончательно установлена с появлением более чувствительных методов и адекватных подходов к изучению химических нарушений на уровне мозга человека.
РОЛЬ ДРУГИХ НЕЙРОТРАНСМИТТЕ-РОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХОЗОВ
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМ К). Кроме приведенных выше механизмов нарушения дофаминовой системы мозга, определяющих сущность дофаминовой гипотезы, существуют иные механизмы изменения функционального состояния этой системы; в частности, к тому же конечному эффекту может привести снижение активности нейротрансмиттеров, участвующих в регуляции дофаминовой системы. Таким нейротрансмиттером может оказаться ГАМК. Считают доказанным, что ГАМК — не только собственно нейротрансмиттер, она выполняет роль синаптического модулятора на уровне дофаминового рецептора [Roberts E., 1972, 1974; Carlsson А., 1977, 1978].
ГАМК широко представлена во многих структурах мозга и выполняет функции «тормозной субстанции». Структуры мозга, в которых обнаруживается наибольшее содержание ГАМК, имеют и высокий уровень дофамина.
Из схемы ГАМК-синапса (см. рис. 8) видно, что на пресинаптическом уровне синтез ГАМК протекает с участием фермента декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК), катализирующего превращения L-глутаминовой кислоты в ГАМК- Структурно ДГК преимущественно локализуется в пресинаптических терминалях. Единственный известный путь деградации молекулы ГАМК — ее превращение с помощью ГАМК-трансаминазы (ГАМК-Т) до семиальдегида сукцината. ГАМК-Т внутри клеток локализуется в митохондриях.
В связи с изложенными особенностями обмена ГАМК могут представлять интерес результаты некоторых исследований на посмертно взятом мозге. E. Bird с соавт. (1977) нашли снижение активности ДГК в некоторых областях лимбической системы больных шизофренией и шизофреноподобными психозами, а Т. Perry с соавт. (1979) обнаружили сниженное содержание ГАМК в п. accumbens, но аналогичные изменения были свойственны и мозгу больных хореей Гентингтона. В последние годы получены новые данные относительно влияния различных психотропных и других соединений на различные звенья обмена ГАМК и появились новые возможности для проверки гипотезы об участии нарушений системы ГАМК в патогенезе шизофрении и аффективных психозов. Главные подходы к роли ГАМК в развитии психозов могут состоять в следующем:
1) фармакологическое воздействие на синаптические механизмы. Поскольку ГАМК может проникать через гематоэнцефалический барьер в организме больных шизофренией, то, ингибируя ГАМК-трансаминазу, можно создать повышенные концентрации ГАМК в головном мозге; 2) торможение метаболизма ГАМК. Этого можно достигнуть с помощью аминооксиуксусной кислоты и гидразинов, которые ингибируют ДГК; 3) стимуляция ГАМК-рецепторов, например, мускимолом. Он является наиболее специфическим агонистом ГАМК-рецепторов и обладает галлюциногенными свойствами. Диазепам также можно использовать в этих целях, поскольку его действие опосредуется через ГАМК. Для выяснения роли ГАМК в патогенезе эндогенных психозов можно использовать и другие подходы.
В настоящее время имеются лишь косвенные доказательства вовлеченности ГАМК в механизмы развития психозов. В частности, известно, что диазепам, облегчающий ГАМК-трансмиттерные механизмы, устраняет торможение дофаминовых рецепторов, вызванное амфетамином. Кроме того, ингибирование ГАМК-рецепторов в вентральной области коры головного мозга in vivo повышает дофаминовую активность в области обонятельного бугра мозга и вызывает аномалии поведения у животных, напоминающие экспериментальные психозы.
Таким образом, дальнейшие поиски ингибиторов ГАМК-трансаминазы и использование стимуляторов ГАМК-рецепторов, очевидно, наиболее реальные способы повышения ГАМКергической активности в целостном организме. Эти подходы нужно использовать в будущем для прямого доказательства роли системы ГАМК в патогенезе психических нарушений.
Серотонин. Многие из перечисленных выше подходов были использованы для доказательства роли серотонина в патогенезе психозов, в частности аффективных нарушений.
Выраженный седативный эффект у животных и тяжелые депрессивные состояния у людей после приема значительных доз резерпина навели исследователей на мысль, что эти явления могут быть связаны с уменьшением содержания в нейрональных терминалях мозга норадреналина и серотонина под влиянием резерпина. Однозначная интерпретация этих фактов, касающихся роли катехоламинов, затруднительна, поскольку понижение уровня норадреналина в мозге, вызываемое а-метилпаратирозином, приводит к менее заметным поведенческим изменениям у животных и у людей, чем при введении резерпина.
Значительную поддержку серотониновой гипотезе механизмов патогенеза депрессивных состояний оказали результаты психофармакологических исследований. Ингибиторы МАО сильнее воздействуют на уровень серотонина в мозге, чем на уровень норадреналина.
Структура и функции синапса серотонинергического нейрона представлены на рис. 8. Трициклические антидепрессанты способны блокировать обратный захват серотонина и норадреналина в пресинаптических окончаниях. Амитриптилин в этом случае активнее влияет на захват серотонина по сравнению с захватом норадреналина. Было также показано, что повторные электросудорожные припадки приводят к значительному повышению уровня серотонина в мозге.
Таким образом, лекарственные вещества и другие воздействия, дающие антидепрессивный эффект, могут повышать уровень серотонина в мозге. Однако однозначная интерпретация роли серотонина сталкивается с трудностями, поскольку параллельно изменяется содержание и норадреналина. Гипотеза об участии серотонина в механизмах развития аффективных нарушений была основана на ряде клинико-биологических наблюдений [Coppen А., 1967, 1972; Himwich H., 1970].
Попытки обнаружить нарушения экскреции 5-оксииндолуксусной кислоты (ОИУК), главного метаболита серотонина (рис. 10), при аффективных расстройствах не дали определенных результатов.
Этого следовало ожидать, поскольку подавляющая часть «периферического серотонина» синтезируется в кишечнике и, следовательно, метаболиты «мозгового» серотонина представлены в экскретируемых субстратах в практически неуловимых концентрациях.
Большинство авторов отмечают понижение содержания ОИУК в спинномозговой жидкости больных при депрессиях, хотя отдельные исследования не подтверждают эти результаты. При этом имеет значение клиническая характеристика депрессивных больных. Так, было показано, что при депрессиях, развивающихся в рамках униполярного психоза, содержание ОИУК в спинномозговой жидкости ниже, чем при его биполярных формах.
Попытки использовать «стратегию предшественников» при лечении аффективных нарушений привели к противоречивым результатам: в одних случаях введение больным депрессией предшественника серотонина 5-гидрокситрипто-фана в сочетании с ингибиторами МАО заметно улучшило состояние больных, а в ряде других исследований подобного улучшения не отмечено.
При исследовании содержания серотонина в тканях мозга больных депрессией после самоубийства некоторым авторам удалось продемонстрировать снижение уровня серотонина и его метаболитов в мозге. В то же время изменений в содержании катехоламинов отмечено не было. Но эти данные нуждаются в проверке.
Дата добавления: 2019-02-12; просмотров: 231; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!