Селективные ингибиторы захвата серотонина (SI-5HT).
Поиск этой группы препаратов был основан на серотониновой гипотезе депрессий.
SI-5HT — группа препаратов, неоднородная по химической структуре. Это одно-, двух- и многоциклические препараты, общей чертой которых является торможение обратного проникновения серотонина в синаптическую щель внутрь нейрона без заметного влияния на доставку других трансмиттерных субстанций. Селективность и сила действия на обратный захват серотонина различны. Максимальной силой и селективностью обладает пароксетин, минимальными — флувоксамин. Обнаружены различия и в сфере фармакокинетики и взаимодействия SI-5HT с другими лекарствами [23, 28, 34, 35, 57]. Сравнительных исследований психотропного профиля и эффективности отдельных препаратов при терапии депрессий пока недостаточно [31, 37]. Неэффективность или непереносимость одного препарата этой группы не является противопоказанием для применения другого медикамента той же группы, если он эффективен и хорошо переносится пациентом [9, 54].
К SI-5HT относятся такие антидепрессанты, как циталопрам ( ципрамил) [40], флуоксетин [48], флувоксамин [47, 48], пароксетин [10, 27], сертралин [25]. Основные фармакокинетические параметры SI-5HT представлены в табл. 1. [16, 17, 23, 28, 34, 35, 41, 45, 53, 56, 57].
Таблица 1. Селективные ингибиторы захвата серотонина. Основные параметры.
| ПАРАМЕТРЫ | Циталопрам | Флуоксетин | Флувоксамин | Пароксетин | Сертралин |
| Активные метаболиты | дезметилциталопрам | норфлуоксетин | — | — | дезметилсертралин |
| Период, необходимый для достижения стабильного состояния | 7-14 дней | 5-8 нед | Около 10 дней | Около 7 дней | Около 7 дней |
| Период полураспада | Около 33 ч | 26-350 ч (до норфлуоксетина) | 17-22 ч | Около 24 ч | Около 24 ч |
| Интеракция с цитохромом Р450 | 2D6 субстрат ингибитор | 2С, 2D6 субстрат | 1А2 3А4 (?) ингибитор | 2D6 субстрат-ингибитор | 3А4 2D6 ингибитор |
| Седативное влияние | - | - | ++ | + | - |
| Усиление беспокойства, тревоги | ++ | ++ | + | ++ | ++ |
| Усиление бессонницы | + | ++ | + | + | + |
Все анализируемые препараты с высокой активностью связываются с белками плазмы (95-96% флуоксетина, пароксетина и сертралина, циркулирующих в крови, находятся в связанном состоянии), что определяет низкую эффективность гемодиализа в целях элиминации этих препаратов при отравлениях, вызванных передозировкой.
|
|
|
Биотрансформация SI-5HT происходит в печени, а метаболиты элиминируются через почки. Серьезные нарушения функций этих органов являются противопоказаниями для применения SI-5HT. Флувоксамин и пароксетин метаболизируются до неактивных веществ. Флуоксетин на пути N-метилирования метаболизируется до норфлуоксетина, сертралин — до дезметилсертралина, а циталопрам — до дезметилциталопрама. Эти метаболиты также тормозят захват донейронального серотонина [23, 34, 57].
|
|
|
Скорость элиминации из организма отдельных лекарств различна. Наиболее короткий период полураспада у флувоксамина (15 ч.), наиболее продолжительный — у флуоксетина (84 ч.). Период полураспада норфлуоксетина составляет 9 дней. Эта особенность имеет принципиальное значение для определения длительности интервала между началом лечения флуоксетином и назначением других психотропных средств, входящих в интеракцию с флуоксетином. При применении селективных ингибиторов МАО этот интервал должен достигать 5 дней, для других лекарств — не менее 2 нед. Метаболизм и элиминация SI-5HT у престарелых мало изучены.
Число работ, посвященных зависимости между терапевтическим эффектом и содержанием в крови SI-5HT и их метаболитов незначительно. Современные исследования не установили линейной зависимости между этими показателями [23, 34, 57].
Психотропный профиль
селективных ингибиторов захвата серотонина различен: флувоксамин и пароксетин стоят ближе к амитриптилину и доксепину (выраженный компонент седативного и противотревожного действия), остальные, особенно флуоксетин, больше напоминают профиль имипрамина (растормаживающее действие, в некоторых случаях усиление тревоги и беспокойства).
|
|
|
SI-5HT не следует применять при тревоге, беспокойстве, двигательной расторможенности, бессоннице, суицидальных мыслях и тенденциях [52]. Противопоказанием к применению SI-5HT являются также психотические формы депрессии.
На основании данных современных публикаций и опыта клиники, руководимой автором данной статьи, показаниями к применению SI-5HT можно считать умеренно выраженные и средне тяжелые депрессии (типа простой) с нерезкой тревогой и беспокойством [47, 48, 52]. Лечение препаратами этой группы возможно в амбулаторных условиях.
Помимо терапии депрессий, все чаще предпринимаются попытки длительного применения SI-5HT (флуоксетин, сертралин) для профилактики рецидивирующих монополярных депрессий, а также лечения не депрессивных состояний (булимия, ожирение, навязчивости, тревожно-фобические расстройства, агрессия, синдром предменструального напряжения, расстройства типа “пограничной личности”, хронический болевой синдром, злоупотребление алкоголем) [7, 8, 22, 29, 46, 52].
Необходимо подчеркнуть большую по сравнению с ТАД безопасность SI-5HT (меньшее число и выраженность побочных явлений) и большую комфортность лечения (возможность проведения терапии в амбулаторных условиях) [7, 8, 22, 52]. SI-5HT отличаются также сравнительно низкой токсичностью (риск смертельного исхода при отравлении или передозировке практически равен нулю; клиническая картина отравления SI-5HT — тошнота, рвота, беспокойство, мышечный тремор, возможны судороги, нарушения сознания.), а также возможностью использования препаратов этой группы у пациентов с противопоказаниям к применению трицикликов (нарушение сердечного ритма, затруднение мочеиспускания в связи с гипертрофией предстательной железы, закрытоугольная глаукома).
|
|
|
SI-5HT иногда эффективны тогда, когда применение трицикликов не дало результатов при терапии депрессий [47, 48, 52]. При этом антидепрессивный эффект SI-5HT, не превышает уровня классических антидепрессантов (имипрамин, кломипрамин, амитриптилин) и эффективности ЭСТ. Скорость действия SI-5HT не выше, чем у трицикликов; по мнению ряда авторов клинический эффект SI-5HT обнаруживается позднее, чем ТЦА [12, 13, 53].
При использовании препаратов группы SI-5HT рекомендуется начинать терапию с малых доз. У части больных малые дозы оказываются достаточными для получения терапевтического эффекта. В зависимости от толерантности и эффективности суточные дозы можно постепенно увеличить. Медленное повышение доз позволяет редуцировать проявления непереносимости и частоту побочных явлений. SI-5HT назначают утром и днем, желательно во время еды.
К наиболее часто упоминающимся противопоказаниям к приему SI-5HT относятся [22, 52] повышенная чувствительность к препарату, беременность и кормление грудью (влияние SI-5HT на плод и развитие ребенка мало изучены), эпилепсия, нарушение функций почек. Препараты этой группы нельзя применять при отравлениях алкоголем, психотропными средствами и другими лекарствами. SI-5HT нельзя применять ранее чем через 2 нед после окончания терапии неселективными ингибиторами МАО, а также вместе с другими препаратами серотонинергического действия.
Наиболее частые побочные эффектыSI-5HT [17, 25, 52]: нарушения желудочно-кишечного тракта: тошнота, реже рвота, запоры и т.д. У части больных отмечается похудение. Следующие по частоте побочные явления — беспокойство, тревога, бессонница, реже повышенная сонливость. В первые дни применения флуоксетина, а также, возможно, и на дальнейших этапах лечения наблюдаются акатизия, головные боли, нарушение остроты зрения, аллергические реакции, преимущественно кожные.
К наиболее часто встречающимся побочным явлениям относят и так называемый серотониновый синдром [33]. Вероятность появления этого синдрома возрастает при применении SI-5HT вместе с триптофаном, ингибиторами МАО, карбонатом лития и L-тироксином, с некоторыми ТЦА ( в частности с кломипрамином). Возможны ослабление оргазма и нарушения эякуляции.
Другие побочные явления и осложнения выступают спорадически. К ним относят, в частности, приступы судорог, паркинсонизм, оральные дискинезии, лейкопению, тромбоцитопению, периодические регистрируемое повышение активности трансаминазы печени, неспецифические изменения на ЭКГ, брадикардию.
Все зарегистрированные SI-5HT могут провоцировать смену фаз с депрессивной на маниакальную у лиц с биполярным течением заболевания, но такая смена фаз происходит реже, чем при применении трицикликов.
Частота побочных явлений при применении препаратов группы SI-5HT различна [18], (см. Табл. 2).
Таблица 2. Побочные явления при применении неселективных ингибиторов захвата серотонина.
| А. Частота отдельных побочных явлений в зависимости от применяемого препарата [18] | |
| Тошнота | При всех SI-5HT, в зависимости от дозировки |
| Озноб | чаще при сертралине |
| Сухость слизистых рта | Пароксетин и сертралин > флуоксетин и флувоксамин |
| Потеря аппетита | чаще при флуоксетине |
| Головные боли | черта общая для всех SI-5HT, чаще всего при флуоксетине |
| Тревога, нервозность | чаще всего при флуоксетине |
| Экстрапирамидные нарушения | Наступают редко, больше всего описаний касается флуоксетина |
| Сексуальные нарушения | При всех SI-5HT, Сертралин > флувоксамин |
| В. Экстрапирамидные нарушения (по данным cl de vane, 1995 ) | |
| Флуоксетин | Акатизия, острые дистонические реакции, дискинетические нарушения после отмены лекарства, бруксизм, паркинсонизм |
| Флувоксамин | Дискинезии, дистонические реакции, дискинетические рассстройства при отмене |
| Пароксетин | Акатизия, дистония, дискинетические расстройства при отмене, паркинсонизм |
| Сертралин | Дистония, акатизия, бруксизм |
Данные о взаимодействиях SI-5HTс другими психотропными средствами неполны, а если говорить о других лекарствах, то фрагментарны. По мере расширения группы лекарств SI-5HT (все они являются ингибиторами цитохрома P2D6) увеличивается количество информации о побочных явлениях и опасных взаимодействиях [17, 38, 43, 51, 52].
В связи с принципиальным значением цитохрома P2D6 в метаболизме многих препаратов, в том числе нейролептиков и трицикликов, применение SI-5HT с психотропными средствами и с лекарствами, используемыми во внутренней медицине, требует большой осторожности и, что наиболее важно, понимания потенциальных последствий взаимодействий, которые могут быть как полезными ( повышение эффективности трицикликов у резистентных к ним больных), так и небезопасными (большое повышение уровня трицикликов или нейролептиков в крови, сочетающееся с признаками отравления). Эта последняя возможность особенно касается лиц с замедленной дезинтоксицирующей функцией печени из-за низкой активности системы цитохрома Р450 [38].
Ингибиторы МАО (ИМАО).
Антидепрессивные свойства ИМАО были открыты случайно (при применении первого представителя этой группы ипрониазида для лечения туберкулеза (Delay и соавт. [15], Bloch и соавт. [5] обнаружили повышение настроения и эйфорию). Данные о том, что ипрониазид снимает эффект резерпина (обладающего депрессогенными свойствами), а также уже упоминавшиеся клинические наблюдения стимулировали попытки лечения депрессий, которые приносили результаты [3, 10, 29, 30]. N. Klein [29], чьей заслугой стало введение ипрониазида в клиническую практику, назвал этот препарат “психоэнергетическим средством”; другой американский клиницист, F.Ayd [3], обратил внимание на тот факт, что ипрониазид у части больных оказывал транквилизирующее, а также психомиметическое действие, в связи с чем автор рекомендовал осторожность и тщательное наблюдение за пациентами, принимающими это препарат. Позже появились описания случаев с летальным исходом, что послужило основанием для запрещения применения ипрониазида в ряде стран.
В последующие годы (на переломе 50-60-х годов) было тестировано несколько десятков других ИМАО, среди которых лишь несколько зарегистрированы в качестве антидепрессантов. В настоящее время фенелзин, изокарбоксазид, транилципромин доступны в США и некоторых европейских странах. Эти лекарства теперь называются “ИМАО первой генерации” или неселективные ИМАО, поскольку они оказывают неселективное влияние на активность как А, так и В формы фермента. Это действие необратимо, активность обоих изоэнзимов восстанавливается лишь после того, как синтезируется их новая порция, и при условии, что в организме уже нет ИМАО и их активных метаболитов.
Многие авторы, в том числе из Института психического здоровья (NIMH) (Бетезда, США), а также эксперты ВОЗ [21] сходятся во мнении, что эти препараты второстепенны в терапии депрессий и применяются лишь тогда, когда другие, более безопасные методы лечения не помогают.
Получено достаточное количество фактов, указывающих на эффективность неселективных ИМАО (особенно финелзина) при атипичных депрессиях, ранее определявшихся в рамках невротических.
Неселективные ИМАО можно использовать при терапии тревожных расстройств, состояний повышенной двигательной возбудимости и у детей с нарушениями внимания.
Препятствием к более широкому применению и использованию ИМАО остаются побочные явления, иногда небезопасные взаимодействия с некоторыми лекарствами и пищевыми продуктами, содержащими тирамин, а также тяжелые отравления при передозировках. В связи с указанным применение неселективных ИМАО требует большой осторожности и точного соблюдения правил приема препарата.
Комбинация ИМАО с трицикликами при умелом проведении терапии и соблюдении определенной последовательности введения препаратов (сначала трициклики — главным образом амитриптилин, а позже присоединение ИМАО) может привести к хорошим результатам при депрессиях, нечувствительных к трицикликам, и не связана с серьезным риском [42]. То же относится и к карбонату лития [19].
Селективные ИМАО.
Целью поиска этой группы являлось получение более безопасных и одновременно более эффективных ингибиторов для лечения эндогенных депрессий. Усилия психофармакологов были направлены на введение в клиническую практику ингибиторов изофермента А, который инактивирует серотонин и НА, — моноамины, предположительно участвующие в патогенезе аффективных расстройств, а также имеющие антидепрессивную активность. (Следует отметить, что ИМАО типа В оказались эффективными при терапии болезни Паркинсона). В настоящее время мы располагаем несколькими лекарствами, селективно тормозящими (в терапевтических дозах) активность обоих изоферментов МАО. Дальнейшим прогрессом был синтез лекарств, тормозящих активность одной из форм МАО, при этом тормозящее действие обнаруживается лишь на период, когда на фермент влияет большое количество препарата; активность фермента восстанавливается, когда действие лекарств уменьшается (обратимое торможение). Эта важная черта обусловливает большую безопасность лечения и предоставляет большую свободу решений при необходимости замены психотропных средств. Лекарства, селективно, но необратимо тормозящие одну из форм МАО, называются “ ИМАО селективные необратимые”, а те которые тормозят один тип МАО обратимо — соответственно “ ИМАО селективные обратимые”. Представителем этой наиболее новой группы ИМАО является моклобемид, который в терапевтических дозах оказывает тормозящее действие на МАО- А, не влияя на рецепцию нейротрансмиттеров, а также на холинолитическую активность. Терапевтическое действие моклобемида связано с регулирующим влиянием на патогенетические механизмы депрессии, в частности на норадренергические и серотонинергические структуры. Моклобемид также воздействует на метаболизм таких аминов, как октопамин и триптамин.
Психотропный профиль моклобемида приближается к ТЦА, оказывающим растормаживающее влияние (имипрамин, дезипрамин), что обнаруживается уже в первые дни терапии. Показаниями для применения моклобемида являются, таким образом, депрессивные состояния с преобладанием апатии, заторможенности, анергии [24]. Из проведенных к настоящему времени контролируемых клинических исследований вытекает, что моклобемид дает терапевтический эффект при нарушениях, определяемых DSM-III как “большая депрессия” и “дистимия”. В этих состояниях улучшение определяется редукцией симптомов не менее чем на 50 % по шкале Гамильтона.
Анализ данных, представленных J. Angst, M. Stabl [1] и J. Angst, F. Jhonson [2], свидетельствует, что моклобемид можно использовать для терапии тяжелых депрессивных синдромов. Если учесть низкую токсичность и хорошую толерантность, то моклобемид должен стать средством, предпочтительным в клинике депрессий позднего возраста. Предпринимаются попытки применения моклобемида и по иным (кроме депрессии) показаниям: для профилактики монополярной аффективной болезни, при органических синдромах (умеренной выраженности), при гиперкинетических синдромах с нарушением внимания у детей, при синдроме Клейна-Левина.
Авторы, оценивающие терапевтическое действие моклобемида, подчеркивают его хорошую переносимость [4, 24, 50], отсутствие периферического и центрального холинолитического эффекта. К наиболее частым побочным явлениям относятся следующие: сухость слизистых оболочек (особенно полости рта), головокружения, головные боли, сонливость, тошнота, бессонница. Реже встречаются запоры, дискомфорт в области желудка. Совсем редко бывают мышечные подергивания, нарушения зрения. При биполярном течении болезни возможна смена депрессивной фазы на маниакальную.
Результаты исследования, проведенного на здоровых, а также на больных депрессией, не предусматривают каких-либо строгих ограничений в режиме питания. Количество тирамина, которое находится в пище и которое необходимо ограничивать при применении неселективных ИМАО, оказывается неопасным при лечении моклобемидом [24, 25].
Об интеракции моклобемида с некоторыми лекарствами, используемыми при других болезнях, сообщалось неоднократно. К ним относятся циметидин, кломипрамин, метопролол, опиоиды. Отравления моклобемидом (даже в дозе 2000 мг) менее опасны, чем отравления большими дозами трицикликов.
Дата добавления: 2019-02-12; просмотров: 115; Мы поможем в написании вашей работы! |
Мы поможем в написании ваших работ!