АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ ( АНТИАГРЕГАНТЫ )

Тромбоциты - это небольшие по размеру (в среднем 3,6 мкм в диаметре) фор­менные элементы крови дисковидной формы, которые образуются как фрагмен­ты мегакариоцитов костного мозга. Тромбоциты циркулируют в крови в течение 6-12 дней, а затем захватываются тканевыми макрофагами. Кроме того, 15-25% тромбоцитов ежесуточно поглощается эндотелиальными клетками. Эндотелий сосудов оказывает влияние на функциональную активность тромбоцитов. Эндо-телиальные клетки выделяют в кровоток простациклин (простагландин 1₂) и эн-дотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ), который идентифицируют с окси­дом азота — N0. Эти вещества препятствуют агрегации тромбоцитов. Кроме того, эндотелиальные клетки секретируют вещества, уменьшающие свертывание кро­ви и способствующие лизису тромба. Все это обеспечивает антитромбогенные свойства неповрежденного эндотелия сосудов.

При повреждении эндотелия сосудов, которое может быть вызвано различны­ми факторами (включая механическую травму, инфекции, атеросклеротические изменения сосудистой стенки и др.), антитромбогенные свойства эндотелия сни­жаются и создаются условия для формирования тромба. В частности, нарушается синтез простациклина и ЭРФ и это облегчает контакт тромбоцитов с поврежден­ной поверхностью эндотелия. Тромбоциты скапливаются в месте повреждения и начинают взаимодействовать с субэндотелием сосудов: связываются с белками субэндотелия - фактором Виллебранда и коллагеном при участии специфичес­ких гликопротеинов, локализованных в мембране тромбоцитов. Этот процесс носит название адгезии. Фактор Виллебранда связывается с гликопротеином lb, а коллаген - с гликопротеином 1а тромбоцитарной мембраны (рис. 27.1).

Воздействие коллагена (а также тромбина, который в небольших количествах образуется локально уже на начальном этапе тромбообразования) на тромбоциты вызывает изменение их состояния, которое называют активацией. Тромбоциты меняют свою форму - из дисковидных они становятся распластанными с множе­ством отростков (псевдоподий) и таким образом покрывают поврежденную по­верхность сосуда. При активации из тромбоцитов высвобождаются различные биологически активные вещества. Эти вещества в неактивированных тромбоци­тах находятся в гранулах (альфа-гранулы, плотные гранулы). Плотные гранулы являются хранилищем веществ, стимулирующих агрегацию тромбоцитов - АДФ и серотонина. Высвобождение этих веществ из тромбоцитарных гранул происхо­дит в результате повышения внутриклеточной концентрации Са²⁺ при действии на тромбоциты коллагена, тромбина и других индукторов агрегаций, в том числе и самого АДФ. Высвобождаемый в кровоток АДФ стимулирует специфические -(пуринергические) рецепторы, локализованные в мембране тромбоцитов. Через рецепторы, связанные с Gj-белками, АДФ вызывает угнетение аденилатциклазы и снижение уровня цАМФ, что приводит к повышению уровня Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов.

При активации тромбоцитов повышается активность фосфолипазы А₂ тром­боцитарных мембран - фермента, который участвует в образовании арахидоно-вой кислоты из мембранных фосфолипидов. В тромбоцитах из арахидоновой кис­лоты под влиянием циклооксигеназы сначала синтезируются циклические эндопероксиды (простагландины G₂/H₂), а из них при участии тромбоксансинте-тазы образуется тромбоксан А^ — активный стимулятор агрегации тромбоцитов и вазоконстриктор. После высвобождения в кровоток тромбоксан А₂ стимулирует

тромбоксановые рецепторы в мембране тромбоцитов. В результате через связан­ные с этими рецепторами Q-белки активируется фосфолипаза С и увеличивается образование инозитол-1,4,5-трифосфата (1Р₃), который способствует высвобож­дению Са²⁺ из кальциевого депо тромбоцитов (роль кальциевого депо в тромбо­цитах выполняет система плотных трубочек). Это приводит к увеличению цито-плазматической концентрации Са²⁺ (рис. 27.2). Тромбоксан А₂ также вызывает повышение концентрации Са²⁺ в гладкомышечных клетках сосудов, что является причиной вазоконстрикции.

Таким образом, АДФ и тромбоксан А₂ повышают уровень Са²⁺ в цитоплазме тромбоцитов. Цитоплазматический Са²⁺ вызывает изменение конформации гли-копротеинов ИЬ/Ша в мембране тромбоцитов, в результате чего они приобре­тают способность связывать фибриноген. Одна молекула фибриногена имеет два участка связывания для гликопротеинов ПЬ/Ша и таким образом может объе­динить между собой два тромбоцита (рис. 27.3). Объединение многих тромбо­цитов фибриногеновыми мостиками приводит к образованию тромбоцитар-ных агрегатов.

Противоположным образом на агрегацию тромбоцитов влияет простациклин (простагландин 1₂). Так же, как и тромбоксан, простациклин образуется из цик­лических эндопероксидов. В отличие от тромбоксана для превращения цик­лических эндопероксидов в простациклин необходима простациклинсинтетаза. Простациклин синтезируется эндотелиальными клетками и высвобождается в кровоток, где стимулирует простациклиновые рецепторы в мембране тромбоци-

тов и связанную с ними через выбелок аденилатциклазу. В результате в тромбо­цитах повышается уровень цАМФ и снижается концентрация цитоплазматичес-кого Са²⁺ (см. рис. 27.2). Это препятствует изменению конформации гликопроте­инов ИЬ/Ша и они утрачивают способность связывать фибриноген. Таким образом, простациклин предупреждает агрегацию тромбоцитов. Под действием простациклина также снижается концентрация Са²⁺ в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к расширению сосудов.

Можно упрощенно выделить следующую последовательность основных собы­тий, которые приводят к агрегации тромбоцитов (см. схему 27.1).

Основная направленность действия антиагрегантов, которые в настоящее вре­мя применяют в клинической практике, в основном связана с устранением дей­ствия тромбоксана А^ и АДФ, а также с блокадой гликопротеинов ПЬ/Ша мемб­ран тромбоцитов. Используют также вещества, которые действуют другим образом, в частности, повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах и, следо-

вательно, снижают в них концентрацию Са²⁺. Могут быть выделены следующие группы средств, уменьшающих агрегацию тромбоцитов. Средства, ингибирующие синтез тромбоксана А₂

а) ингибиторы циклооксигеназы
Ацетилсалициловая кислота

б) ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы
Индобуфен

---

Дата добавления: 2018-11-24; просмотров: 121; Мы поможем в написании вашей работы!

Поделиться с друзьями:

---

---

Мы поможем в написании ваших работ!